Perspectivas para a leucemia mielóide aguda na infância após a observação de um grupo de pacientes tratados convencionalmente

Pediatric acute myeloid leukemia outcomes after conventional treatment

ARTIGO

Perspectivas para a leucemia mielóide aguda na infância após a observação de um grupo de pacientes tratados convencionalmente

Pediatric acute myeloid leukemia outcomes after conventional treatment

Maria Aparecida Zanichelli^I; Lilian Maria Cristófani^II; Maria Tereza A. Almeida^II; Paulo T. Maluf Júnior^III; Vicente Odone Filho^IV

^IDoutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP (FMUSP); Chefe do Serviço de Hematologia do Hospital Brigadeiro, São Paulo, SP

^IIAssistente doutora da Unidade de Oncologia, Departamento de Pediatria da FMUSP

^IIIProfessor livre-docente do Departamento de Pediatria da FMUSP

^IVProfessor associado do Departamento de Pediatria da FMUSP; Chefe da Unidade de Oncologia

^{Correspondência}

RESUMO

O tratamento atual das leucemias mielóides agudas (LMA) obedece principalmente aos seguintes critérios: precisa caracterização clínica e biológica, adequada e agressiva quimioterapia, intensa terapia de suporte e possível indicação precoce de transplante de medula óssea. Neste artigo, envolvendo crianças tratadas entre 1986 e 1996, são apresentados os resultados passíveis de obtenção com tratamento quimioterápico convencional e discutidas as bases de implantação de um programa terapêutico moderno e de maior eficácia. Quarenta e três pacientes com LMA "de novo", idades entre 6 meses e 14,5 anos, foram tratados conforme programa terapêutico que incluiu indução e consolidação com quatro drogas: DAUNO, ARA-C, VCR e DEXA e 60 semanas de manutenção com os seguintes ciclos administrados seqüencialmente: ARA-C & ASP, CICLO & ETO, DAUNO (6-TG) & ARA-C & VCR & DEXA e 6-TG & ARA-C & VCR & DEXA. Profilaxia de envolvimento de SNC com ARA-C por via intratecal. Nenhuma criança foi submetida a transplante de medula óssea em primeira instância. 38/43 (84%) crianças alcançaram remissão completa e a sobrevida livre de eventos estimada para três anos foi de 24 ± 7%. A importância da discriminação das LMA em grupos de risco, que levem em consideração particularmente os achados citogenéticos, além de novas modalidades de abordagem terapêutica, é discutida, destacando-se a importância atual dos transplantes alogênicos de medula óssea. Rev. bras. hematol. hemoter. 2006;28(4):246-252.

Palavras-chave: Leucemia mielóide aguda; idade pediátrica; tratamento convencional; transplantes alogênicos de medula óssea.

ABSTRACT

Modern treatment of acute myeloid leukemias follows well defined guidelines: precise clinical and biological characterization, adequate aggressive chemotherapy, intensive supportive care and eventual early indication of bone marrow transplantation. In this report we present the best results obtained with conventional chemotherapy delivered to a group of pediatric patients between 1986 and 1996 and discuss the strategies for contemporary and more efficient regimens. Forty-three patients with "de novo" acute myeloid leukemias with ages between 6 months and 14.5 years, were treated with a 4-drug induction and consolidation program: AUNO, ARA-C, VCR and DEXA, followed by 60 weeks of maintenance with sequential cycles of ARAC & ASP, CICLO & ETO, DAUNO (6-TG) & ARA-C & VCR & DEXA and 6-TG & ARA-C & VCR & DEXA. CNS prophylaxis with intrathecal ARA-C was undertaken. No child underwent bone marrow transplantation in first remission. A total of 38/43 (84%) children achieved complete remission and event-free survival at 3 years was estimated at 24 ± 7%. The importance of discriminating AML in risk groups with particular attention paid to cytogenetic criteria and new modalities of treatment are discussed. The current relevance of bone marrow transplantations is emphasized. Rev. bras. hematol. hemoter. 2006;28(4):246-252.

Key words: Acute myeloid leukemia; pediatric age; conventional treatment; allogeneic bone marrow transplantation.

Introdução

Poucas áreas da Medicina evoluíram tanto, em tão curto espaço de tempo, quanto a Oncologia Pediátrica.¹ Esse fantástico progresso coincidiu com o início da moderna era da quimioterapia, a qual pode ser marcada com a publicação pioneira de Farber,² em 1948, apresentando as primeiras remissões transitórias em leucemias com o emprego da aminopterina, antagonista do ácido fólico substituído depois na prática clínica pelo methotrexate, até hoje ainda tão amplamente utilizado.³ Em algumas moléstias, como as leucemias linfocíticas agudas⁴ e os tumores de Wilms,⁵ a principal preocupação atual reside em pelo menos manter os bons resultados já alcançados, às custas de uma toxicidade cada vez mais limitada. Para outras, nas quais as leucemias mielocíticas agudas (LMA) podem ser incluídas, o objetivo fundamental é aprimorar os resultados ainda limitados, ainda que às custas de uma toxicidade expressiva.

Os transplantes alogênicos de medula óssea (TMO Alo) representam um elemento primordial desse aprimoramento dirigido às leucemias mielocíticas agudas.⁷, ^{8, 9} É incontestável seu benefício potencial nesse grupo de moléstias, mesmo que as informações disponíveis possam não ser fundamentadas em estudos de comparação cartesiana, dentro do melhor rigor analítico⁷; razões de cunho ético impedem, por exemplo, que se estude aleatoriamente o valor do recurso transplante alogênico, qual seja, avaliando-o em comparação a tratamentos convencionais, em uma população previamente reconhecida como tendo doadores relacionados HLA-compatíveis.

Neste artigo é apresentada uma série de crianças portadoras de LMA, tratadas no Departamento de Pediatria da FMUSP e no Hospital Brigadeiro, São Paulo, SP, entre 1986 e 1996, com recursos protocolados que não incluíram transplante alogênico de medula óssea. Seu resultado representa o que, em essência, o tratamento convencional pode almejar nessas condições, e oferece a necessária base de reflexões para que a implantação agressiva de novas modalidades terapêuticas, como os transplantes alogênicos, seja efetivada.

Casuística e métodos

Quarenta e três crianças, 20 do sexo masculino e 23 do sexo feminino, com idades variando entre 6 meses e 14,5 anos (mediana: 4 anos), portadoras de LMA de novo, foram admitidas de modo consecutivo ao protocolo institucional denominado LNLA-II-86 (Tabela 1) e prospectivamente acompanhadas.

A caracterização de diagnóstico e classificação de subtipos de leucemia conforme o sistema Francês - Americano - Britânico (FAB¹⁰) foi realizada através de análise morfológica processada por, pelo menos, quatro observadores e reações citoquímicas, complementadas com estudos citoquímicos¹¹ (reações utilizadas: PAS, peroxidase, Sudan black, cloroacetato e alfa-naftil esterase) e imunofenotípicos com anticorpos monoclonais,¹² através de imunofluorescência indireta (o seguinte painel foi empregado: CD13, CD14, CD33, CD41, aMPO, como marcadores de linhagem mielóide, CD61 como marcador plaquetário, e CD3, CD7, CD10, CD19, CD22 e HLA-DR como marcadores linfóides). Estudos citogenéticos não foram regularmente obtidos.

Análises sistemáticas ao diagnóstico incluíram: perfil bioquímico e de coagulação, eletroforese e imunoeletroforese de proteínas plasmáticas, sorologia para hepatite A, B e C, citomegalovírus e HIV, análise liquórica, sedimento urinário, protoparasitológico, radiografia torácica, eletro e ecocardiograma.

Os resultados foram analisados, quanto à sobrevida total (ST) e livre de eventos (SLE), empregando-se o método de Kaplan-Meier,¹³ a comparação entre os grupos sendo processada através dos testes de log-rank e exato de Fisher.^{14, 15} Adotou-se o nível de significância de 5% e o programa SAS (Statistical Analysis System) foi utilizado na execução das análises estatísticas.

Resultados

A celularidade inicial das 43 crianças incluídas no estudo variava de 1.900 a 520.000/mm³ (média: 71.409/mm³, desvio padrão: 104.698), sendo superior a 100.000/mm³ em 11/43 (25,5%); 10/43 (23%) crianças apresentavam comprometimento liquórico inicial.

A distribuição conforme os subtipos da classificação FAB revelava predomínio dos subtipos M1 e M4, assim quantificados: 2/43 (4,5%) M1, 14/43 ( 32,5%) M2, 6/43 (14%) M3, 11/43 (25,5%) M4, 9/43 (21%) M5, 12/43 (2,5%) M7. 32/43 (74%) crianças foram estudadas imunofenotipicamente, corroborando a análise morfológica realizada; 3/43 (7%) crianças foram refratárias ao esquema indutório protocolar e a esquemas alternativos oferecidos; 4/43 (9%) faleceram durante o processo indutório em função de intercorrências infecciosas, com medulas aplásicas; 38/43 (84%) crianças alcançaram remissão clínica completa (RCC).

21/38 (55%) crianças que alcançaram RCC apresentaram recidivas, em especial comprometendo isoladamente a medula óssea (14/21, 67%), a medula óssea e o SNC (5/21, 24%) ou isoladamente o SNC (2/21, 9%). Nenhuma das crianças sobreviventes pós-indução de remissão foi acompanhada por período inferior a dois anos. Todavia, 6/36 (17%) das crianças em RCC recidivaram entre o 24º e o 36º mês após havê-la alcançado.

A principal causa de óbito das crianças em remissão foi infecção associada a granulocitopenia, verificada em 4/38 (13%) crianças; um desses episódios ocorreu após a fase de consolidação (Tabela 1); todos os demais foram subseqüentes à administração do ciclo número 1 do esquema mantenedor, constando de ARA-C em doses elevadas, com ASP (Tabela 1).

A SLE e ST constatadas para toda a série foram respectivamente de 24 ± 7% (Figura 1) e total de 34 ± 7% (Figura 2) aos três anos de observação. Em três crianças pós-recidiva foram empregados transplantes de medula óssea pós-reindução, 1/3 autólogo e 2/3 alogênicos, a partir de irmãos relacionados.

Os seguintes potenciais fatores de prognóstico foram analisados: idade, sexo, presença de doença extramedular, contagem leucocitária à apresentação, subtipos da classificação FAB, número de ciclos indutórios para que a RCC fosse alcançada e intensidade da quimioterapia mantenedora (caracterizada através da relação entre o tempo de fato constatado para administração dos ciclos correspondentes, tentativamente realizada à máxima tolerância da criança, e o tempo teoricamente previsto para tal, em protocolo); desses, apenas foram univariadamente relevantes a contagem leucocitária (Figura 3), a classificação FAB (Figura 4) e o número de ciclos necessários à obtenção da RCC (Figura 5).

Discussão

A intensificação do tratamento oferecido às crianças portadoras de LMA, junto com o aprimoramento do tratamento de suporte, tem permitido uma crescente melhoria no prognóstico dessa modalidade de leucemia aguda,⁶ ainda extremamente distante do que é alcançado para as leucemias de tipo linfocítico agudo⁴; dessa forma, das crianças com LMA tratadas exclusivamente com quimioterapia, 70%-85% alcançam RCC, e 30%-45% sobrevivem livres de eventos,⁶ índices esses não necessariamente diferentes dos apresentados nesta série de crianças tratadas conforme o protocolo LNLA-II-86. É essa, portanto, a possibilidade concreta de sobrevida e eventual cura que os recursos convencionais de tratamento podem oferecer, os quais devem obedecer a algumas premissas solidamente reconhecidas, todas também integrantes do protocolo LNLA-II-86.

Assim sendo, os ensaios clínicos demonstram, de maneira incontestável, a superioridade do emprego de mais de um agente antineoplásico à indução, em comparação com a monoquimioterapia, e da agressividade indutória conduzindo à rápida hipoplasia medular, para que melhores resultados sejam alcançados.^7,8,16,17 Da mesma forma, reconhece-se na ARA-C e nas antraciclinas os mais eficientes agentes quimioterápicos nessa fase,^6,17 via de regra empregados em esquemas seqüenciais respectivos de sete (continuamente ou em duas doses divididas ao dia) e três dias. A antraciclina de escolha para uso indutório associado à ARA-C, conforme demonstrado em estudo comparativo à adriamicina, é a DAUNO.¹⁷

As vantagens potenciais do tratamento pós-indutório não foram sempre aceitas de maneira universal. Reconhece-se atualmente, todavia, que mais de 90% dos pacientes induzidos com sucesso recidivam em 7 - 8 meses na ausência de tratamento pós-indutório.⁶ As estratégias de tratamento pós-indutório incluem o uso puro e simples de esquemas mantenedores, determinantes de mielossupressão de menor relevância quando comparada à indução, que não demonstraram efetividade,¹⁸ o uso de esquemas de consolidação, nos quais as drogas e doses empregadas para a indução são repetidas e o uso de esquemas de intensificação, composto por agentes diferentes dos indutórios, em doses mielossupressivas. Esses dois últimos esquemas, oferecidos em bases agressivas, demonstram claras vantagens. Torna-se evidente, por exemplo, que pacientes que os recebem essencialmente não apresentam recidivas até que todo o tratamento quimioterápico seja suspenso. Em contraste, com o uso exclusivo de esquemas de manutenção, como acima referido, as recidivas tendem a ocorrer precocemente, logo após a indução inicial.¹⁸ Destaca-se nesse contexto o emprego de doses elevadas de ARA-C, com ou sem o uso associado de ASP^8,19 que isoladamente se revelara capaz de induzir remissões em uma parcela considerável de crianças que não respondera ao emprego de doses convencionais de ARA-C.²⁰

A estratégia de emprego de drogas de resistência não-cruzada, em grupos seqüenciais, após ser alcançada a RCC, como intuito de expor células leucêmicas resistentes ao maior número possível de agentes efetivos, é igualmente explorada em inúmeros estudos.^21,22 A comparação de dois desses estudos pediátricos, o protocolo AML-83²¹ do St. Jude Children`s Research Hospital e o protocolo BFM-83²² do grupo alemão BFM, semelhantes enquanto intensivos e incluindo drogas análogas como epipodofilotoxinas e não empregando ARA-C em doses elevadas, oferece interessantes e contrastantes resultados: enquanto o primeiro não foi capaz de determinar um aumento relevante na taxa de sobrevida livre de eventos em comparação a programas anteriores, o estudo alemão apontava o elevado índice de 46% em seis anos. Independentemente de eventuais análises indevidas intervenientes (no estudo alemão um grupo potencialmente relevante de crianças que faleciam precocemente era censurado na avaliação), esse estudo incorporava duas drogas classicamente utilizadas para leucemias de tipo linfóide, a VCR e a prednisona. Se considerarmos que um subgrupo específico de pacientes com LMA expressem características linfóides e responda pobremente a tratamentos mielóide-dirigidos,²³ pode aí residir a razão fundamental da diferença encontrada. Saliente-se estar essa estratégia incorporada ao protocolo LNLA-II-86 (Tabela 1).

Outras estratégias visando a modulação das doses de agentes quimioterápicos oferecidas às crianças, em comparação a doses fixas,⁶ e o próprio uso de esquemas mantenedores prolongados pós-tratamentos de intensificação,¹⁹ não oferecem resultados de validade clínica consistente. Apesar disso, o protocolo LNLA-II-86 (tabela 1) incluía um esquema mantenedor com essas características não sendo, do modo como aplicado, passível de oferecer contribuições à resolução da questão.

O emprego de esquemas profiláticos visando prevenir o envolvimento do sistema nervoso central, que isoladamente pode ocorrer em aproximadamente 20% das crianças que não recebem nenhum tratamento prévio dirigido a esse território,²⁴ com drogas intratecais apenas ou em associação à radioterapia, embora previna recidivas neurológicas,²⁴ não determina conspicuamente sobrevidas mais prolongadas, com raras exceções.²⁵ Além disso, independentemente do tratamento oferecido, a presença de envolvimento inicial de sistema nervoso central não parece afetar de modo adverso quer a indução, quer a própria sobrevida.²⁶

A inclusão dos TMO Alo entre os recursos terapêuticos disponíveis contra as LMA acarretou, de fato, um incremento na sobrevida de seus portadores, representando também a única chance real de cura para aqueles que recidivam. Cerca de 50% dos portadores de LMA, transplantados alogenicamente em 1ª remissão, a partir de um irmão doador HLA-compatível, sobrevivem prolongadamente.²⁷ Saliente-se que a transposição dessa expectativa para transplantes alogênicos com doadores relacionados de parcial compatibilidade ou não-relacionados não tem o devido suporte de resultados de estudos disponibilizados na literatura médica.²⁸

Todavia, a realização de estudos de fato adequados, que visem a comparação entre modalidades de transplante de medula óssea, alogênico e autólogo, e o tratamento quimioterápico convencional nas LMA, qual seja, envolvendo a distribuição aleatória entre esses três grupos de uma população com doadores HLA-compatíveis relacionados reconhecidos, após ser alcançada a remissão completa inicial, esbarra em dificuldades éticas virtualmente intransponíveis.⁷

Essa dificuldade analítica pode ser parcialmente transposta com a inclusão de números expressivos de pacientes alocados a cada um dos grupos estudados, "randomizando-se-os biologicamente", conforme o encontro de irmãos doadores HLA-compatíveis, e obedecendo aos critérios regulares de distribuição em grupos de análise para os demais. A aplicação desse recurso continua determinando resultados que favorecem a superioridade do grupo alogênico.^7,8,9

No entanto, a realidade brasileira obriga a procura de programas alternativos aos TMO Alo: estimando-se em cerca de 2.300 crianças (até 18 anos de idade) o número de casos novos anuais de leucemia aguda pediátrica em nosso país, dos quais 20% (cerca de 450) correspondem à variedade mielóide,²⁹ e considerando-se que pelo menos metade deles tivesse uma indicação formal daquela modalidade terapêutica, parte considerável — próxima a 50% — da capacidade atual do país em oferecer TMO Alo estaria comprometida apenas com esta moléstia e nesta faixa etária, na qual ocorre a sua mais reduzida representação.

Assim sendo, as seguintes outras modalidades terapêuticas devem ser consideradas na elaboração de programas de tratamento destinados às LMA pediátricas:

1) Transplantes autólogos de medula óssea: enquanto a grande dificuldade para a realização dos TMO Alo reside no encontro de doadores HLA compatíveis, a limitação de fontes de células-tronco sem contaminação neoplásica é o empecilho maior para a realização de transplantes autólogos, embora técnicas de purging (retirada ex-vivo ou in-vivo de células neoplásicas, via de regra empregando anticorpos monoclonais ou agentes antineoplásicos) não incrementem necessariamente os resultados obtidos com essa metodologia.³⁰ Além disso, a comparação quer com TMO Alo, quer com quimioterapia convencional, não os torna recomendáveis, pelo menos em termos genéricos, para situações de 1ª RCC.^{7, 8}

2) Transplantes não-ablativos: o reconhecido preceito de que os efeitos imunológicos associados a TMO Alo, fundamentalmente constatados em LMA e leucemia mielocítica crônica (reações enxerto versus leucemia acompanhando reações enxerto versus hospedeiro), podem ter relevância maior que a própria mielossupressão ablativa induzida pela quimioterapia mieloablativa,³¹ constitui o fundamento básico dos transplantes alogênicos de medula óssea com regimes de condicionamento de intensidade reduzida.³² Além do efeito em si, é considerável a menor toxicidade associada ao procedimento, permitindo sua aplicação em situações clínicas nas quais a indicação de programas de fato mieloablativos seria inviabilizada pela toxicidade potencial associada. Embora a maior experiência acumulada com o método seja ainda em adultos, apontando para uma possível similaridade de resultados entre as duas modalidades,³³ o emprego em idade pediátrica é promissor.³⁴

3) Imunomodulação: um elenco crescente de recursos imunomodulatórios tem sido empregado cada vez com maior freqüência no tratamento das LMA. Dois exemplos práticos desse emprego são encontrados na utilização de anti-CD33 e IL-2. O anti-CD33, anticorpo dirigido a antígeno habitual das LMA, é empregado de modo seguro e bem tolerado em crianças com LMA,^34,35 mesmo naquelas submetidas a transplantes alogênicos de intensidade reduzida,³⁴ induzindo respostas em cerca de 30% das crianças com doença recidivada e/ou refratária.³⁵ Em criança portadora de leucemia linfocítica aguda, com expressão anômala de CD33, recidivada após transplante alogênico de medula óssea, demonstrou-se sua capacidade em reinduzir quimerismo completo,³⁶ reforçando o elenco de suas potenciais indicações. Já a IL-2 é um dos efetores do efeito enxerto versus leucemia, aumentando a atividade citotóxica endógena através da geração de killer-cells ativadas,³⁷ assim reduzindo a probabilidade de recidivas em crianças leucêmicas após TMO Alo quando não há a ocorrência de reações enxerto versus hospedeiro agudas.³⁸ Seu emprego pós-quimioterapia convencional, com a mesma finalidade, também tem sido preconizado³⁹ e foi, em protocolos de tratamento de LMA utilizados no Departamento de Pediatria da FMUSP após o encerramento do protocolo LNLA-II-86, incorporado.

4) Novas drogas: embora o recente desenvolvimento de novos agentes tenha sido bastante reduzido, há que ser destacada a introdução da droga 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), passível de induzir respostas completas e parciais em 59% de crianças com LMA recidivada ou refratária⁴⁰ e em 60% de crianças virgens de tratamento, quando oferecida como "janela terapêutica", pré-tratamento convencional.⁴¹ Seu impacto tem sido estudado em programa cooperativo brasileiro, associado ao St. Jude Children's Research Hospital (na qual inclusive foi desenvolvida), revelando-se extremamente promissora, sendo previsível sua futura importância no tratamento atualizado das LMA.⁴² Destaque-se também o emprego de citocinas como o G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos), não apenas no sentido de abreviar os períodos de neutropenia pós-quimioterapia, assim reduzindo a morbidade do tratamento quimioterápico oferecido, mas também sincronizando as células neoplásicas e tornando-as mais suscetíveis à ação de agentes fase-específicos, como o ARA-C.⁴³

5) Discriminação efetiva de grupos de risco, levando em conta particularmente a citogenética.⁴⁴ Neste estudo, no qual a avaliação citogenética não foi sistematicamente realizada, apenas foram univariadamente relevantes a contagem leucocitária, a classificação FAB e o número de ciclos necessários à obtenção da RCC. A ausência de planejamento terapêutico que leve em consideração aquele fator impede, por exemplo, que se considere a reconhecida interferência positiva da associação LMA/síndrome de Down⁸ e as particulares características das LMA M3 (variedade promielocítica aguda) com a presença da t(15;17), que não apenas se beneficiam tremendamente de tratamentos indutores de diferenciação⁴⁵ inclusive porque minimizam a coagulopatia induzida pela quimioterapia convencional, responsável por considerável mortalidade indutória.⁴⁴ Aliás, apesar de inferências estatísticas adequadas não poderem ser feitas, deve-se destacar o encontro, nesta série, de 6/43 (14%) crianças com LMA M3, 5/6 com idade superior a 2 anos, faixa etária na qual o encontro habitual dessa variedade situa-se em 5%.⁴⁶ A definição cada vez mais precisa de fatores de risco associados ao diagnóstico das LMA (principais fatores preditivos de prognóstico nas LMA = favoráveis: presença de síndrome de Down, da t(15;17), inv(16) e resposta precoce; não favoráveis: secundarismo, associação com doenças genéticas como a anemia de Fanconi, a síndrome de Kostmann e a síndrome de Shwachmann-Diamond, celularidade superior a 200.000/mm³, presença de del (7), 7q-, presença de cariótipos complexos, de FLT3 ITD e falha indutória)47 certamente conduzirá, gradativamente, à desejável individualização terapêutica.

Em resumo, o tratamento moderno das LMA assenta-se em um tripé constituído por sólida estrutura clínica, capaz de suportar a agressividade requerida para o êxito dos esquemas oferecidos, por uma base laboratorial capaz de discriminar os reconhecidos grupos de risco e identificar, ou contribuir à identificação, de novos fatores de prognóstico de relevância, sempre intimamente associados à eficácia dos programas empregados e pela disponibilização de recursos terapêuticos não-convencionais, cartesianamente comparados a esquemas clássicos.

Agradecimentos

Nossos sinceros agradecimentos aos Laboratórios do Instituto da Criança e Central do Hospital das Clínicas da FMUSP, Laboratório de Citologia do Serviço de Hematologia do Hospital Brigadeiro, Laboratório da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, em especial à Professora Mihoko Yamamoto e Sra. Mariza K. Umetsu, responsável pela Biblioteca do Instituto da Criança, pela inestimável colaboração prestada à realização deste estudo.

Recebido: 31/10/2005

Aceito após modificações: 03/05/2006

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jul 2007
• Data do Fascículo
  Dez 2006

Histórico

• Aceito
  03 Maio 2006
• Recebido
  31 Out 2005