Segurança do uso de terapias biológicas para o tratamento de artrite reumatoide e espondiloartrites

Licia Maria Henrique da Mota Bóris Afonso Cruz Claiton Viegas Brenol Daniel Feldman Pollak Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro Ieda Maria Magalhães Laurindo Ivânio Alves Pereira Jozélio Freire de Carvalho Manoel Barros Bertolo Marcelo de Medeiros Pinheiro Max Victor Carioca Freitas Nilzio Antônio da Silva Paulo Louzada-Júnior Percival Degrava Sampaio-Barros Rina Dalva Neubarth Giorgi Rodrigo Aires Corrêa Lima Luis Eduardo Coelho Andrade Sobre os autores

Resumos

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreu uma progressiva melhora ao longo da última metade do século passado, que foi expandida com a contribuição das terapias biológicas ou imunobiológicos. No entanto, há que se atentar para as possibilidades de efeitos indesejáveis advindos da utilização dessa classe de medicações. A Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) elaborou um documento, baseado em ampla revisão da literatura, sobre os aspectos relativos à segurança dessa classe de fármacos, mais especificamente no que diz respeito ao tratamento da artrite reumatoide (AR) e das espondiloartrites. Os temas selecionados pelos especialistas participantes, sobre os quais foram estabelecidas considerações quanto à segurança do uso de drogas biológicas, foram: ocorrência de infecções (bacterianas, virais, tuberculose), reações infusionais, reações hematológicas, neurológicas, gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas (neoplasias sólidas e da linhagem hematológica), imunogenicidade, outras ocorrências e reposta vacinal. Optou-se, por motivos didáticos, por se fazer um resumo da avaliação de segurança, de acordo com os tópicos anteriores, por classe de drogas/mecanismo de ação (antagonistas do fator de necrose tumoral, bloqueador da co-estimulação do linfócito T, depletor de linfócito B e bloqueador do receptor de interleucina-6). Em separado, foram tecidas considerações gerais sobre segurança do uso de biológicos na gravidez e na lactação. Esta revisão procura oferecer uma atualização ampla e equilibrada das experiências clínica e experimental acumuladas nas últimas duas décadas de uso de medicamentos imunobiológicos para o tratamento da AR e espondiloartrites.

Artrite reumatoide; Espondiloartrites; Biológicos; Imunobiológicos; Segurança


The treatment of autoimmune rheumatic diseases has gradually improved over the last half century, which has been expanded with the contribution of biological therapies or immunobiopharmaceuticals. However, we must be alert to the possibilities of undesirable effects from the use of this class of medications. The Brazilian Society of Rheumatology (Sociedade Brasileira de Reumatologia) produced a document based on a comprehensive literature review on the safety aspects of this class of drugs, specifically with regard to the treatment of rheumatoid arthritis and spondyloarthritides. The themes selected by the participating experts, on which considerations have been established as the safe use of biological drugs, were: occurrence of infections (bacterial, viral, tuberculosis), infusion reactions, hematological, neurological, gastrointestinal and cardiovascular reactions, neoplastic events (solid tumors and hematologic neoplasms), immunogenicity, other occurrences and vaccine response. For didactic reasons, we opted by elaborating a summary of safety assessment in accordance with the previous themes, by drug class/mechanism of action (tumor necrosis factor antagonists, T-cell co-stimulation blockers, B-cell depletors and interleukin-6 receptor blockers). Separately, general considerations on safety in the use of biologicals in pregnancy and lactation were proposed. This review seeks to provide a broad and balanced update of that clinical and experimental experience pooled over the last two decades of use of immunobiological drugs for RA and spondyloarthritides treatment.

Rheumatoid arthritis; Spondyloarthritis; Biologicals; Immunobiologicals; Security


Introdução

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreu uma progressiva melhora ao longo da última metade do século passado, que foi expandida com a contribuição das terapias biológicas ou imunobiológicos (também denominados agentes biológicos ou drogas modificadoras do curso da doença – DMCD-biológicas). Todo esse processo tem implicado na melhoria dos resultados terapêuticos e da qualidade de vida, bem como na redução na morbi-mortalidade dos pacientes.1Upchurch KS, Kay J. Evolution of treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;5 Supl 6:vi28–36.,2Tak PP, Kalden JR. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthritis Res Ther. 2011;13 Supl 1:S5.

Concomitantemente, tem havido um fortalecimento proporcional da Reumatologia enquanto especialidade médica. Tal cenário é francamente favorável e sinaliza uma perspectiva alvissareira para os indivíduos que padecem de doenças reumáticas autoimunes. Os anticorpos monoclonais e moléculas recombinantes (ou proteínas de fusão) capazes de interferir na sinalização dos processos celulares se multiplicam em ritmo acentuado e novas possibilidades terapêuticas serão progressivamente acrescentadas.3Rogers JL, Serafin DS, Timoshchenko RG, Tarrant TK. Cellular targeting in autoimmunity. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12:495–510.5Takeuchi T. Revolutionary change in rheumatoid arthritis management with biological therapy. Keio J Med.2011;60:75–81.No entanto, como ocorre com qualquer classe de fármacos, há que se atentar para as possibilidades de efeitos indesejáveis advindos dos medicamentos imunobiológicos; aspecto que ganha dimensão ainda maior, dada a intensa ação dessas moléculas sobre diversos processos imunológicos de importância fundamental. Acrescente-se a isso o fato de que vários dos alvos dessas moléculas participam de múltiplos processos fisiológicos, ampliando o leque de possibilidades de efeitos dos respectivos medicamentos inibidores ou antagonistas.

As questões de segurança são importantes para o melhor bem-estar do paciente e norteiam o tratamento médico desde a Antiguidade. Sobre a utilização dos agentes imunobiológicos empregados na Reumatologia, a aplicação dessa premissa pode auxiliar na escolha da melhor opção para cada paciente. Com o advento de novas terapias, os principais questionamentos de pacientes e médicos são sobre os benefícios e os custos, mas também sobre a segurança dessas medicações. Assim, além de considerar o mecanismo de ação e as peculiaridades farmacológicas de cada um dos agentes, incluindo a posologia, a meia-vida (plasmática e biológica) e a via de administração, bem como a opinião, a adesão e o grau de compreensão do paciente, o reumatologista precisa ponderar os principais eventos adversos para cada cenário em particular.6Soares MR, Reis Neto ET, Luz KR, Ciconelli RM, Pinheiro MM. Switching between anti-TNF-alpha agents does not improve functional capacity in patients with long-term standingand active rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52:9–15.

Com essas considerações em mente, a Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) julgou oportuna a elaboração de um texto sobre os aspectos relativos à segurança dessa classe de fármacos. O presente documento representa a opinião consensual dos componentes da Comissão de Artrite Reumatoide (AR) da SBR e de diversos especialistas convidados, incluindo membros da Comissão de Espondiloartrites da SBR e outros reumatologistas que participaram do IV Fórum sobre agentes Biológicos – Foco na Segurança da SBR.

Objetivo

Prover um documento que represente a opinião de especialistas, baseados em ampla revisão da literatura, sobre os aspectos referentes à segurança no uso de medicamentos imunobiológicos em Reumatologia, mais especificamente no que diz respeito ao tratamento da artrite reumatoide (AR) e das espondiloartrites.

Método

O método de elaboração do documento incluiu a revisão da literatura, realizada pelos especialistas reumatologistas membros da Comissão de AR da SBR e demais especialistas convidados, membros da Comissão de Espondiloartrites da SBR e participantes do IV Fórum sobre agentes Biológicos – Foco na Segurança, realizado nos dias 20 e 21 de julho de 2012, em São Paulo, Brasil. O levantamento bibliográfico abrangeu publicações existentes nas bases MEDLINE, SciELO, PubMed e EMBASE até fevereiro de 2013. As recomendações foram escritas e reavaliadas por todos os participantes durante múltiplas rodadas de questionamentos e correções realizadas via Internet.

Os temas selecionados pelos especialistas participantes, sobre os quais foram estabelecidas considerações quanto à segurança do uso de drogas biológicas na Reumatologia foram: ocorrência de infecções (bacterianas, virais, tuberculose), reações infusionais, reações hematológicas, neurológicas, gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas (neoplasias sólidas e da linhagem hematológica), imunogenicidade, outras ocorrências e reposta vacinal. Optou-se, por motivos didáticos, por se fazer um resumo da avaliação de segurança, de acordo com os tópicos anteriores, por classe de droga/mecanismo de ação, e, em separado, considerações gerais sobre segurança do uso de biológicos na gravidez e na lactação.

Avaliação de segurança por classe de droga/mecanismo de ação

Antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF)

O fator de necrose tumoral alfa (TNFα) é uma citocina pró-inflamatória que exerce múltiplos efeitos sobre diferentes tipos de células e desempenha papel crítico na patogênese das doenças inflamatórias crônicas, como a AR, a espondilite anquilosante (EA), a artrite psoriásica (AP), e a artrite associada às doenças inflamatórias intestinais (artrite enteropática).7Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumornecrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117:244–79. Exerce ação citotóxica sobre diferentes tipos de linfócitos, estimulando sua apoptose e a de células endoteliais. Atualmente, existem cinco diferentes agentes biológicos anti-TNF (também denominados bloqueadores do TNF) no mercado: o adalimumabe (ADA), um anticorpo monoclonal 100% humano; o certolizumabe (CERT) pegol, um fragmento Fab de um anticorpo anti-TNF humanizado, com alta afinidade ao TNF, conjugado com duas moléculas de polietilenoglicol (5%-10% de proteína animal); o etanercepte (ETN), proteína de fusão composta pelo receptor solúvel do TNF mais a região Fc da IgG; o golimumabe (GOL), outro anticorpo monoclonal humano; e o infliximabe (IFX), um anticorpo monoclonal quimérico (25%-30% de proteína animal).8Benucci M, Saviola G, Manfredi M, Sarzi-Puttini P, Atzeni F. Tumor necrosis factors blocking agents: analogies and differences. Acta Biomed. 2012;83:72–80. Com exceção do IFX, de uso endovenoso (EV), os agentes biológicos anti-TNF são medicações de uso subcutâneo (SC).

Os agentes biológicos anti-TNF são utilizados nos casos de ausência de resposta ou resposta incompleta (parcial) às drogas de base convencionais, principalmente o metotrexato (MTX), tanto na AR9Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, Pavelka K, Valesini G, Hensor EM, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010;69:976–86.,1010 Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:625–39. quanto na AP.1111 Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis. 2012;71:4–12.,1212 Sampaio-Barros PD, Keisermann M, Meirelles ES, Pinheiro MM, Ximenes AC, Azevedo VF, et al. Recomendações sobre o Diagnóstico e Tratamento da Espondilite Anquilosante 2012. Rev Bras Reumatol. 2013;53:242–57. Já na EA, podem ser prescritos após falha ao uso contínuo de anti-inflamatórios não hormonais (AINH), nos casos de doença predominantemente axial, e após drogas de base convencionais, em casos de doença periférica.1313 van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Burgos-Vargas R, Landewé R, et al. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:905–8.,1414 Carneiro S, Azevedo VF, Bonfiglioli R, Ranza R, Keisermann M, Gonçalves CR, et al. Recomendações sobre o Diagnóstico e Tratamento da Artrite Psoriásica 2012. Rev Bras Reumatol. 2013;53:227–41.

Utilizados no tratamento da AR há quase duas décadas, os agentes anti-TNF costumam ter seu uso mantido por pelo menos cinco anos em 60% dos pacientes, segundo o Registro Holandês de Monitoração da AR.1515 Kievit W, Fransen J, Adang EM, den Broeder AA, Bernelot Moens HJ, Visser H, et al. Long-term effectiveness and safety of TNF-blocking agents in daily clinical practice: results from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring register. Rheumatology (Oxford). 2011;50:196–203. Seu uso por mais de uma década não tem apresentado riscos graves com respeito à segurança a longo prazo na AR.1616 Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. Ann Rheum Dis. 2013;72:517–24. A possibilidade de sucessivas trocas de agentes biológicos no acompanhamento a longo prazo dos pacientes com AR pode trazer dúvidas sobre a qual agente atribuir os efeitos benéficos ou adversos.1717 Simard JF, Arkema EV, Sundström A, Geborek P, Saxne T, Baecklund E, et al. Ten years with biologics: to whom do data on effectiveness and safety apply? Rheumatology (Oxford). 2011;50:204–13.

Por outro lado, os anti-TNF representam a única classe de agentes biológicos atualmente com uso comprovado na EA. Existem registros de boa resposta mantida ao uso de IFX por oito anos,1818 Baraliakos X, Listing J, Fritz C, Haibel H, Alten R, Burmester GR, et al. Persistent clinical efficacy and safety of infliximab in ankylosing spondylitis after 8 years–early clinical response predicts long-term outcome. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1690–9. ETN por quatro anos,1919 Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008;67:346–52. ADA por cinco anos2020 Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Brown LS, Lavie S, Pangan AL. Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment inpatients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2012;71:700–6. e GOL por dois anos.2121 Braun J, Deodhar A, Inman RD, van der Heijde D, Mack M, Xu S, Hsu B. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis. 2012;71:661–7. Não há distinção de eficácia entre as diferentes drogas anti-TNF no tratamento da EA. A suspensão abrupta do IFX, após boa resposta sustentada por três anos, provocou recidiva em mais de 90% dos pacientes dentro de um período de um ano.2222 Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Zink A, Alten R, Burmester G, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Res Ther. 2005;7:R439–44. Embora a manutenção do uso de anti-TNF seja semelhante na EA e na AR após um ano de seguimento, a persistência do uso de anti-TNF a longo prazo é significativamente maior nos pacientes com EA.2323 Carmona L, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Group. Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER. Arthritis Res Ther. 2006;8:R72. Também na AP, os agentes anti-TNF mantêm boa resposta ao tratamento ao longo do tempo, não havendo prazo para suspensão da droga.2424 Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2005;64:1150–7.2626 Anandarajah AP, Ory P, Salonen D, Feng C, Wong RL, Ritchlin CT. Effect of adalimumab on joint disease: features of patients with psoriatic arthritis detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 2009;69:206–9.As medicações anti-TNF são contraindicadas em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe III e IV, segundo a classificação da New York Heart Association (NYHA), em vigência de infecção ativa ou com elevado risco para o desenvolvimento de infecções (úlcera crônica de membros inferiores, artrite séptica nos últimos 12 meses), infecções pulmonares recorrentes, esclerose múltipla, e com diagnóstico atual ou pregresso de neoplasias (menos de cinco anos). Deve-se acompanhar o paciente de maneira cuidadosa, avaliando o possível surgimento de sinais de infecção, que deve ser tratada de forma pronta e imediata.7Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumornecrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117:244–79.9Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, Pavelka K, Valesini G, Hensor EM, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010;69:976–86.

Infecções

Na manutenção das doses de quaisquer agentes anti-TNF, tanto no início quanto ao final de anos de tratamento, o mais frequente e importante dentre os eventos adversos é representado pelas infecções. Geralmente, as infecções costumam ser bacterianas ou virais, afetando principalmente trato respiratório, pele, partes moles e trato urinário.2727 Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allisson JJ, Saag M. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56:1125–33. O risco de hospitalização por infecção bacteriana é duas vezes maior no paciente em uso de anti-TNF do que nos pacientes em uso de MTX isolado; este risco aumenta quatro vezes quando se considera o primeiro semestre de tratamento.2828 Galloway JB, Hyrich KL, Mercer KL, Dixon WG, Fu B, Ustianovski AP, et al. Anti-TNF therapy is associated with anincreased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2011;50:124–33.

A maior parte dos dados disponíveis sobre o risco de infecção em pacientes em uso de terapia biológica diz respeito aos primeiros agentes anti-TNF: IFX, ETN e ADA. Não há estudos comparativos definitivos. Metanálises e avaliação dos estudos observacionais não demonstraram diferença significativa na incidência de complicações infecciosas entre os diferentes agentes biológicos. Ainda que com menor tempo de observação, o entendimento vigente é que agentes anti-TNF mais novos como GOL e CERT pegol estão associados ao mesmo risco de infecção.2929 Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:639–52.

Apesar de os ensaios clínicos não demonstrarem aumento significativo em relação ao placebo, metanálises, estudos de extensão e registros pós-marketing confirmaram maior risco de infecção em pacientes com doenças reumáticas em uso de agentes biológicos. O risco relativo (RR) para diferentes formas de infecção varia de 1,2-2,8 em comparação a DMCD sintéticas ou não biológicas, como MTX.2929 Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:639–52.,3030 Rubbert-Roth A. Assessing the safety of biologic agents inpatients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2012;51Supl. 5:v38–47. Infecções graves – definidas como infecções que necessitam de admissão hospitalar e/ou antibióticos por via intravenosa (IV) – e infecções oportunistas, como tuberculose, infecções fúngicas e por Pneumocystis carinii, também apresentam incidência aumentada em pacientes em uso de terapia biológica.3131 Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007;66:1339–44. A incidência de complicações infecciosas não aumenta com a evolução do tratamento e parece ser maior nos primeiros meses de exposição ao agente biológico.2727 Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allisson JJ, Saag M. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56:1125–33.,3131 Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007;66:1339–44.

Variação no espectro de sinais e sintomas associados à infecção e apresentações clínicas atípicas são comuns, o que exige do médico monitorização criteriosa e suspeição clínica para o correto diagnóstico.3030 Rubbert-Roth A. Assessing the safety of biologic agents inpatients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2012;51Supl. 5:v38–47. Infecções cutâneas estão entre os efeitos adversos mais frequentes com o uso dos anti-TNF.2929 Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:639–52. Elas correspondem a cerca de 20% de todas as complicações infecciosas associadas com os inibidores do TNF, ficando atrás apenas do acometimento do trato respiratório.3030 Rubbert-Roth A. Assessing the safety of biologic agents inpatients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2012;51Supl. 5:v38–47. Celulite de origem bacteriana e infecções pelo vírus do herpes zoster estão entre as complicações infecciosas cutâneas mais comuns. Embora a infecção pelo herpes zoster seja mais comum em pacientes com AR do que na população em geral, estudos recentes mostram um aumento do risco nos usuários de terapia imunobiológica.3232 García-Doval I, Pérez-Zafrilla B, Descalzo MA, Roselló R, Hernández MV, Gómez-Reino JJ, Carmona L, BIOBADASER 2.0 Study Group. Incidence and risk of hospitalisation dueto shingles and chickenpox in patients with rheumatic diseases treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2010;69:1751–5.,3333 Strangfeld A, Listing J, Herzer P, Liebhaber A, Rockwitz K, Richter C, Zink A. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA. 2009;301:737–44.

Como complicação infecciosa, a tuberculose exige especial atenção. Como o TNF tem papel central na formação e na manutenção da integridade do granuloma, a tuberculose é um evento adverso que potencialmente deveria ser muito frequente,3434 Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gómez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumornecrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52:1766–72. não fosse sua prevenção sistemática, que nunca deve ser negligenciada. A maior parte dos casos ocorre nos primeiros meses tratamento com anti-TNF e a frequência de tuberculose extra-pulmonar e apresentações atípicas é maior em pacientes em uso de agentes anti-TNF.3535 Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J, Ustianowski A. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society of Rheumatology Biologic Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010;69:522–8.

Estudos observacionais e metanálises procuraram avaliar diferença no risco de tuberculose entre os diferentes agentes anti-TNF e os resultados são conflitantes. O entendimento vigente é que se houver diferença, esta não seria de significância clínica.3636 Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;16:CD008794. O risco de reativação de tuberculose parece ser menor com outros agentes biológicos, mas não há dados definitivos, motivo pelo qual se indica triagem para tuberculose latente e seu tratamento em todos os pacientes que deverão usar agentes biológicos.

Assim como outras sociedades de especialidade, a SBR recomenda a triagem para tuberculose latente através de epidemiologia, imagem do tórax e teste tuberculínico (PPD).3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74. Quando disponíveis, os testes de liberação de γ-interferon (IGRA- do inglês interferon gamma release assay) in vitro, como Quantiferon® ou Elispot®, podem aumentar a acurácia para o diagnóstico de tuberculose latente.3838 Mariette X, Baron G, Tubach F, Lioté F, Combe B, Miceli-Richard C, et al. Influence of replacing tuberculin skintest with ex vivo interferon γ release assays on decision to administer prophylactic antituberculosis antibiotics before anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis. 2012;71:1783–90. Pacientes com evidência de tuberculose latente devem receber isoniazida por seis meses. Na gestação existe um estado fisiológico de supressão imune, o que é importante para a relação maternal com a imunogenicidade alogênica fetal. Neste momento existe um aumento dos níveis de progesterona e consequente desvio da resposta Th1 para Th2. O teste do quantiferon depende da integridade da resposta imune celular Th1, e assim a performance deste teste pode ser menor na gestação. Ainda que possam ter importância clínica, até o momento não há testes disponíveis para a utilização na prática clínica que permitam monitorar o aparecimento e a intensidade de anticorpos contra drogas anti-TNF e outros biológicos.

Com relação à avaliação da Infecção Tuberculose Latente (ITbL) em pacientes que já estão usando algum dos bloqueadores do TNF, o inquérito epidemiológico sobre contactuantes e/ou a reexposição às micobactérias deve ser feito a cada consulta ambulatorial, de forma ativa, a fim de garantir uma adequada vigilância de novos casos. Na presença de epidemiologia positiva, incluindo dados pessoais, familiares e profissionais, a reavaliação da ITbL está indicada.

Nos casos de PPD maior ou igual a 5 mm, em pacientes sem tratamento da ITbL antes dos agentes anti-TNF, a isoniazida deve ser iniciada e mantida por seis meses. Não há necessidade de suspender os antagonistas do TNF em pacientes assintomáticos. Nos sintomáticos, a adequada avaliação do especialista é fundamental.

Partindo da premissa da ausência de dados científicos consistentes sobre a necessidade da repetição do teste tuberculínico (PPD), teste de reforço (PPD-Booster) e de radiografia de tórax nesse cenário, não é recomendada a investigação rotineira e/ou anual em pacientes assintomáticos e/ou sem dados epidemiológicos convincentes.

No entanto, o reumatologista pode solicitar a reinvestigação da ITbL em casos de dúvida do manuseio clínico, considerando a prevalência local da tuberculose, os dados clínicos (alcoolismo e desnutrição e outras condições associadas de imunossupressão, por exemplo) e as condições socioeconômicas. O assunto será discutido mais detalhadamente em documento específico sobre manejo de doenças endêmicas em pacientes com AR, em fase de produção pela SBR.

Na presença de infecção pelos vírus das hepatites B e C, o uso de anti-TNF deve ser evitado. Em casos excepcionais de infecção pelo vírus C da hepatite, drogas anti-TNF podem ser utilizadas com o tratamento antiviral associado.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.

O manejo de outras doenças infecciosas, incluindo doenças endêmico-epidêmicas no Brasil, como hanseníase, malária, doença de Chagas, esquisotossomose, leishmaniose, filariose, dengue, febre amarela, infecções fúngicas (blastomicose, paracoccidioidomicose, etc), entre outras, será discutido em documento específico pela SBR.

Reações infusionais

A maioria das reações cutâneas relacionadas com a administração de inibidores do TNF tem intensidade leve a moderada, não requerendo a interrupção do medicamento.3939 Hernández MV, Sanmartí MMR. Lesiones cutáneas y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral. Reumatol Clin. 2013;9:53–61. As reações mais frequentes são: eritema, urticária, eczema ou exantema, que podem, por sua vez, serem acompanhadas de dor ou edema.3939 Hernández MV, Sanmartí MMR. Lesiones cutáneas y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral. Reumatol Clin. 2013;9:53–61. Enquanto o aparecimento de exantema foi descrito em cerca de 6,9% dos pacientes que receberam IFX,4040 Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998;41:1552–63. reações no local da injeção foram relatadas em cerca de 40% dos casos com ETN4141 Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999;340:253–9. e 15% com ADA.4242 Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48:35–45. Com os novos anti-TNF, a incidência de reações no local da injeção parece ser menor, sendo de 2,3% com o CERT4343 Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewe R, Vollenhoven RV, Combe B, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008;58:3319–29. e 2,4% com o GOL.4444 Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor alpha given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis. 2009;68:789–96.

Reações hematológicas

Alteraçōes como plaquetopenia, anemia (aplástica) e pancitopenia são raramente descritas durante o uso da terapia anti-TNF, embora algumas recomendações, como as diretrizes britânicas e o Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para Tratamento da Artrite Reumatoide, sugiram a monitorizacao das séries sanguíneas.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.,4545 Kiely PD, Deighton C, Dixey J, Ostör AJ, British Society for Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group. Biologic agents for rheumatoid arthritis–negotiating the NICE technology appraisals. Rheumatology (Oxford). 2012;51:24–31. Há, até o momento, 19 casos de plaquetopenia descritos na literatura em associação aos anti-TNF.4646 Bessissow T, Renard M, Hoffman I, Vermeire S, Rutgeerts P, Van Assche G. Non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:312–23. Nenhum dos casos esteve associado a quadro clínico relevante ou a sangramento importante. Por outro lado, a leucopenia é uma anormalidade das séries hematológicas que pode ser vista um pouco mais comumente em alguns pacientes sob terapia anti-TNF.4747 Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, Symmons DP. Anti-tumor necrosis factor alpha terapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis. 2004;63:1538–43. Nesse sentido, um estudo que incluiu 130 pacientes sob uso de IFX relatou ocorrência de leucopenia em cerca de 12% dos casos.4848 Vidal F, Fontova R, Richart C. Severe neutropenia and thrombocytopenia associated with infliximab. Ann Intern Med. 2003;139. W-W63. A possibilidade de bloqueio da medula ou de destruição periférica já foi avaliada e sugere-se esta última possibilidade como a mais corriqueira.4949 Wenham C, Gadsby K, Deighton C. Three significant cases of neutropenia with etanercept. Rheumatology (Oxford). 2008;47:376–7.

A ocorrência de neutropenia é definida quando a contagem de neutrófilos encontra-se abaixo de 1.500 mm3 e o risco de infecção é maior quando abaixo de 1.000 mm3. Até o momento, neutropenia foi reportada em 111 pacientes utilizando agentes anti-TNF, a maioria com diagnóstico de AR, sendo que 96% não estavam sob uso de outra medicaçao imunossupressora com potencial de gerar neutropenia. A maioria dos casos estava em uso de ETN (72,8%), seguido de IFX (18,5%) e ADA (9%). Um estudo demonstrou que dois fatores de risco importantes são a contagem de neutrófilos antes do uso de anti-TNF menor que 4.000 mm3 e história de neutropenia por DMCD sintéticos. A presenca de eventos sérios acompanhados de netropenia foi descrito em 6% dos caos, sem nenhuma morte associada.4646 Bessissow T, Renard M, Hoffman I, Vermeire S, Rutgeerts P, Van Assche G. Non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:312–23.

A conclusão com os dados atualmente disponíveis é de que o uso de agentes anti-TNF parece estar associado a baixo risco de alteracões hematológicas, sendo a plaquetopenia um evento raríssimo, e a leucopenia por neutropenia a manifestação mais frequente. Como rotina, a avaliação do hemograma poderia ser de utilidade imediatamente antes de dar início e no seguimento dos pacientes utilizando imunobiológicos.

Reações neurológicas

Para diagnosticar o evento neurológico associado ao uso da terapia biológica, devem ser levados em consideração os seguintes fenômenos: o nexo causal entre o uso e o evento, observação da melhora parcial ou completa após a suspensão do medicamento, recidiva dos sintomas após eventual reintrodução do biológico, comprovação do acometimento neurológico e, se possível, comparação com incidência esperada para a população.5050 Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S, Soria N, Galiana D, Bertolaccini L, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore). 2007;86:242–51.

Várias manifestações neurológicas foram descritas em pacientes em uso de terapia biológica. Dentre elas destacam-se: exacerbação ou aparecimento da esclerose múltipla, neurite óptica e várias formas de neuropatia periférica desmielinizante. A prevalência de doença desmielinizante induzida pelo uso de terapia biológica relatada em ensaios randomizados controlados e em estudos pós-comercialização nas doenças autoimunes (AR, artrite idiopática juvenil, espondiloartrites e doença de Crohn) é estimada entre 0,02% e 0,20%. Uma metanálise desses estudos observou uma prevalência entre 0,05% e 0,20%. Os casos descritos são, sobretudo, com o uso dos bloqueadores do TNF-α (IFX, ETN e ADA) com maior número de casos ocorrendo com os anticorpos monoclonais.5151 Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C, Cuadrado MJ, Khamashta MA, BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev. 2010;9:188–93. O tempo decorrido entre o início da DMCD biológica e o aparecimento dos sintomas foi, em média, de 7,5 meses (variando de dois a 18 meses) e com evolução favorável após a suspensão da droga e tratamento em 66% dos casos.5151 Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C, Cuadrado MJ, Khamashta MA, BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev. 2010;9:188–93.

As doenças desmielinizantes do Sistema Nervoso Central (SNC) tiveram desfechos menos favoráveis. A leucoencefalopatia multifocal (LEM) foi mais correlacionada com natalizumabe (retirado no mercado devido a esse evento) e, em menor escala, com alentuzumabe e alfalizumabe, todos sem aprovação para uso na AR.5252 Bosch X, Saiz A, Ramos-Casals M, BIOGEAS study group. Monoclonal antibody therapy-associated neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2011;7:165–72. A LEM foi confirmada, até a data da elaboração deste documento, em um caso de paciente com diagnóstico de AR em uso de IFX.5353 Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immuno suppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum. 2012;64:3043–51.

A síndrome de Guillain-Barré também é descrita em pacientes com diagnóstico de AR em uso de anti-TNF e, como uma de suas causas, a infecção viral prévia ao evento deve ser lembrada, uma vez que o risco de infecção por vírus é aumentado quando em uso desses agentes.5454 Lozeron P, Denier C, Lacroix C, Adams D. Long term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor alpha blocker therapy. Arch Neurol. 2009;66:490–7.

Dois estudos que avaliaram o uso de anti-TNF para tratamento de esclerose múltipla foram interrompidos por exacerbação da doença, sugerindo o efeito deletério desses agentes para essa condição.5555 The Lenercept Multiple Sclerosis Study group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis group. TNFneutralization in MS: results of placebo-controlledmulticenter study. Neurology. 1999;53:457–65.,5656 van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB, Bertelsmann FW, von Blomberg BM, et al. Increased MRI activity andimmune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology. 1996;47:1531–4. Uma análise feita por Fernández-Espartero et al., na Espanha, comparando uma revisão sistemática da literatura (RSL) dos relatos de casos da literatura médica com o registro espanhol de biológicos BIOBADASER (Spanish Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases) e com o sistema de farmacovigilância da Espanha, FEDRA (Spanish Pharmacovigilance Database of Adverse Drug Reactions) não conseguiu estabelecer uma associação clara entre o uso de anti-TNF (IFX, ETN e ADA) para tratamento de doenças reumáticas e a ocorrência de doença desmielinizante.5757 Fernández-Espartero CM, Pérez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz AM, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Study Group. Demyelinating Disease in Patients Treated with TNF Antagonists in Rheumatology: Data from BIOBADASER, a Pharmacovigilance Database, and a Systematic Review. Semin Arthritis Rheum. 2011;40:330–7.

Os dados do BIOBADASER, com uma exposição de 13.075 pacientes/ano com diagnóstico de AR, confirmaram nove casos de doença desmielinizante (22 casos suspeitos não confirmados), com uma taxa de incidência de 0,69 por 1.000 pacientes-ano (intervalo de confiança de 95% IC: 0,36-1,32). A taxa de incidência de esclerose múltipla na população da Espanha (0,022 a 0,038) foi semelhante à taxa observada nos pacientes que utilizaram anti-TNF (0,01-0,33).5757 Fernández-Espartero CM, Pérez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz AM, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Study Group. Demyelinating Disease in Patients Treated with TNF Antagonists in Rheumatology: Data from BIOBADASER, a Pharmacovigilance Database, and a Systematic Review. Semin Arthritis Rheum. 2011;40:330–7. Os dados do FEDRA descreveram 10 casos de doenças desmielinizantes em pacientes com diagnóstico de AR tratados com anti-TNF e RSL encontrou 31 relatos de casos. Os tipos de desmielinização mais descritos foram: esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica. Dentre as doenças reumáticas pesquisadas, a AR correspondeu a mais de 50% dos casos nas três análises, com distribuição semelhante entre gênero e idade e taxa de incidência menor do que na AP (1,04/1000; 95% IC: 0,34-3,24) e na EA (0,70/1000; 95% IC: 0,17-2,79). No registro do BIOBADASER foi observado um tempo de exposição maior aos anti-TNF (média de 1,44 anos) e menor taxa de recuperação da doença desmielinizante (43%).5757 Fernández-Espartero CM, Pérez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz AM, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Study Group. Demyelinating Disease in Patients Treated with TNF Antagonists in Rheumatology: Data from BIOBADASER, a Pharmacovigilance Database, and a Systematic Review. Semin Arthritis Rheum. 2011;40:330–7.

Essas diferenças entre os dados e a aparente falta de associação entre o uso de DMCD biológicas para o tratamento da AR e a ocorrência de doença desmielinizante podem ser explicadas pelo viés do método para o registro dos casos em cada um desses estudos e pela dificuldade de análise de um grupo controle adequado.

Em contraponto, um estudo do tipo caso-controle utilizando um banco de dados de uma coorte de mais de 10 mil pacientes com AR sugeriu que os agentes anti-TNF estavam associados a um aumento de risco de aproximadamente 30% para eventos desmielinizantes.5858 Bernatsky S, Renoux C, Suissa S. Demyelinating events in rheumatoid arthritis after drug exposures. Ann Rheum Dis .2010;69:1691–3.

Quanto às medidas empregadas para o tratamento das manifestações neurológicas associadas ao uso de anti-TNF, principalmente nos casos de manifestações do SNC e de mononeurite múltipla, foram descritas isoladamente ou em associação as seguintes condutas: doses elevadas de corticosteroides via oral ou em pulsoterapia, imunoglobulina IV, plasmaférese, ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina A. A pulsoterapia com corticosteroide e a imunoglobulina têm sido as modalidades mais empregadas. Apenas suspensão do agente biológico também foi realizada, com reversão ou normalização do quadro em alguns casos.5252 Bosch X, Saiz A, Ramos-Casals M, BIOGEAS study group. Monoclonal antibody therapy-associated neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2011;7:165–72.

Antes de se iniciar um anti-TNF, deve-se avaliar a possibilidade de comprometimento neurológico anterior pela história e exame físico, a fim de detectar e tratar quadros de neuropatia prévia. As manifestações neurológicas na AR são mais frequentes em pacientes idosos, na doença com piores fatores prognósticos, presença de comorbidades e outras condições potencialmente causadoras de ou associadas a neuropatias. O uso de agentes anti-TNF está contraindicado em pacientes com doença desmielinizante, sobretudo, em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de neurite óptica, neuropatia periférica desmielinizante ou esclerose múltipla. Na suspeita de doença desmielinizante, deve-se suspender o anti-TNF imediatamente e procurar estabelecer se há nexo causal entre o uso da medicação e o surgimento dos sintomas. Sugere-se proceder à investigação e documentação adequada, dependendo do tipo de manifestação neurológica, a fim de afastar a possibilidade de quadros neurológicos não relacionados ao agente biológico. O tratamento deve ser individualizado para cada paciente, a depender da gravidade do quadro e das manifestações neurológicas, podendo-se utilizar: coticosteroides em altas doses ou em pulso, imunoglobulina, plasmaférese, ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina A. Caso seja necessária a reintrodução de um agente biológico para controle da atividade da AR, a preferência deve ser para agentes não anti-TNF, como rituximabe (RTX) ou abatacepte (ABAT).

Reações gastrointestinais

Manifestações gastrointestinais e hepáticas associadas ao uso de anti-TNF são incomuns.

Reações cardiovasculares

As doenças reumáticas de natureza inflamatória estão associadas à mortalidade elevada, em grande parte decorrente da mortalidade cardiovascular.5959 Nicola PJ, Crowson CS, Maradit-Kremers H, Ballman KV, Roger VL, Jacobsen SJ, Gabriel SE. Contribution of Congestive Heart Failure and Ischemic Heart Disease to Excess Mortality in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:60–7.,6060 Heeneman S, Daemen JAP. Cardiovascular Risks in Spondyloarthritides. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:358–62. Diversos estudos encontraram um aumento da ocorrência de eventos cardiovasculares na AR e na EA, o que pode ser justificado pelo aumento de citocinas inflamatórias como o TNF, aterosclerose acelerada, disfunção endotelial, uso de outras medicações que acarretam morbimortalidade cardiovascular, presença de fatores de risco cardiovascular tradicionais e a própria genética do indivíduo.6161 Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Miranda-Filloy JA, Garcia-Porrua C, Llorca J, Martin J. Cardiovascular disease in Rheumatoid Arthritis. Biomed Pharmacother. 2006;60:673–7.

Doenças como a AR, a EA e a ICC têm em comum a presença de elevados níveis de citocinas inflamatórias, principalmente o TNF.6262 Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Eng J Med. 1990;323:236–41. Nesse sentido, a tentativa de tratamento da ICC com anti-TNF pareceu ser uma alternativa. Contudo, o uso de anti-TNF para tratamento de pacientes com insuficiencia cardíaca (classes funcionais III e IV NYHA) não demonstrou benefício6363 Mann DL, McMurray JJV, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure. Results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. 2004;109:1594–602. e foi associado a elevado número de efeitos adversos e mortalidade, levando à interrupção prematura desses estudos clínicos.6464 Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Pilot Trial of Infliximab, a Chimeric Monoclonal Antibody to Tumor Necrosis Factor-alpha, in Patients with Moderate-to-Severe Heart Failure. Results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) Trial. Circulation. 2003;107:3133–40. Além disso, alguns indivíduos que não apresentavam história prévia de cardiopatia desenvolveram ICC com o tratamento, que foi completamente revertida com a suspensão do medicamento anti-TNF.6565 Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS, Kramer JM, Braun MM. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med. 2003;138:807–11. Este fato levou à suspensão dos estudos e colocou a ICC grave como contraindicação para a terapia anti-TNF.

Temos então um dilema: os agentes anti-TNF poderiam melhorar ou eventualmente desencadear ou agravar eventos cardiovasculares em pacientes com diagnóstico de AR. Por um lado, seria biologicamente plausível que a redução do processo inflamatório através do uso de agentes anti-TNF pudesse, teoricamente, reduzir o risco de falência cardíaca. Por outro lado, os anti-TNF poderiam aumentar o risco de falência cardíaca em pacientes com AR, tal qual ocorreu na população geral.6666 Mann DL. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ Res. 2002;91:988–98. Para tentar resolver esse dilema, nesse tópico analisaremos os estudos que avaliaram anti-TNF e eventos cardiovasculares em AR, e não em outras doenças reumáticas inflamatórias, pois além da AR ser fortemente associada a eventos cardiovasculares, as evidências publicadas mais robustas são encontradas para esta doença. Será feita a análise do risco cardiovascular global e individualmente, levando-se em conta o infarto do miocárdio (IM), o acidente vascular encefálico (AVE) e a insuficiencia ICC.

A avaliação do risco do uso de anti-TNF e eventos cardiovasculares como um todo foi vista em sete estudos envolvendo pacientes com diagnóstico de AR, incluindo um estudo randomizado controlado, quatro coortes, um estudo do tipo caso-controle e um estudo transversal, cuja conclusão geral é a de que a terapia anti-TNF reduz a ocorrência de eventos cardiovasculares como um todo, declinando o RR para 0,46 (95% IC: 0,25-0,85).6767 Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, Kivitz AJ, Fierer J, DunnM, et al. A placebo-controlled, randomized, double-blinded study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concomitant comorbid diseases. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1122–5.7171 Hochberg MC, Johnston SS, John AK. The incidence and prevalence of extra-articular and systemic manifestations in a cohort of newly-diagnosed patients with rheumatoid arthritis between 1999 and 2006. Curr Med Res Opin. 2008;24:469–80.Sete estudos (uma coorte, cinco caso-controle e um estudo transversal) avaliaram o risco de IM em pacientes com AR e não detectaram diferenças entre os indivíduos recebendo anti-TNF e os em grupo controle (tratados com DMCD sintéticas), embora naqueles pacientes que apresentaram resposta EULAR (European League Against Rheumatism) boa a moderada aos seis meses de tratamento, tenha havido redução do RR de 64% (95% IC: 0,19%-0,69%) em comparação aos não respondedores EULAR.7272 Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Setoguchi S, Levin R, et al. Immuno suppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:3790–8.7878 Wolfe F, Michaud K. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a cohort and nested case-control analysis. Arthritis Rheum.2008;58:2612–21.O risco de AVE com anti-TNF foi avaliado em pacientes com AR em quatro estudos (uma coorte, um caso-controle e dois transversais). A conclusão da maioria desses estudos é de que antagonistas de TNF não foram associados com risco de AVE e, aparentemente, naqueles indivíduos que responderam ao anti-TNF e continuaram seu uso por mais de seis meses, o risco de AVE foi reduzido.7979 Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, BSRBR Control Centre Consortium, Silman AJ, and Symmons DPM, on be half of the BSR Biologics Register. Rates of myocardial infarction (MI) and cerebrovascular accident (CVA) in patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with anti-TNF therapy: results from the British Society of Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Arthritis Rheum. 2006;54 Suppl:S311.

A ocorrência de ICC durante o uso de anti-TNF em pacientes com AR foi avaliada em seis estudos (cinco coortes e um caso-controle).8080 Listing J, Strangfeld A, Kekow J, Schneider M, Kapelle A, Wassenberg S, et al. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2008;58:667–77.8585 Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug useand risk of hospitalization for congestive heart failurein rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2005;44:677–80. Os resultados desses trabalhos foram conflitantes. Embora o uso de anti-TNF em idosos possa estar associado a aumento do risco de ICC,8484 Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Levin R, et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist useand heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2008;156:336–41. naqueles pacientes abaixo dos 50 anos, a conclusão ainda não é definitiva.

A conclusão geral sobre esse tópico é de que o uso de anti-TNF em AR parece estar associado a menor morbidade cardiovascular, quando as manifestações são avaliadas em conjunto. Entretanto, a avaliação individual do risco de AVE, IM e ICC ainda não apresenta conclusões definitivas.

Neoplasias sólidas

Especula-se se o uso a longo prazo de DMCD biológicas poderia contribuir para o aumento do risco de câncer nos pacientes com doenças inflamatórias. Ainda não está claro se a doença maligna é uma consequência da inflamação crônica ou das terapias utilizadas para tratar doenças inflamatórias, como a AR.8686 Cush JJ, Dao KH. Malignancy risks with biologic therapies. Rheum Dis Clin N Am. 2012;38:761–70. Estudos demonstram que, na AR, existe um maior risco de certas doenças malignas, incluindo linfoma, câncer de pulmão, câncer de pele não melanoma e, possivelmente, melanoma e leucemia. Evidências atuais sugerem que isso ocorra devido à inflamação não controlada e possivelmente ao tabagismo.8686 Cush JJ, Dao KH. Malignancy risks with biologic therapies. Rheum Dis Clin N Am. 2012;38:761–70.

Antes do advento das DMCD biológicas, a ocorrência de neoplasias sólidas em pacientes com diagnóstico de AR espelhava-se no que era visto na população em geral, incluindo câncer de pulmão, colorretal, pele, mamas, próstata, bexiga, ovário e pâncreas, o que não mudou de forma significativa após a introdução das novas terapias.8787 Solomon DH, Mercer E, Kavanaugh A. Observational studies on the risk of cancer associated with tumor factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a review of their methodologies and results (review). Arthritis Rheum. 2012;64:21–32. Wolfe e Michaud observaram em 13.001 pacientes do National Databank for Rheumatic Diseases que o uso de biológicos não estava associado com o aumento de risco de tumores sólidos.8888 Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatic arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. 2007;56:2886–95.

Os tumores cutâneos estão entre as possíveis manifestações associadas ao uso dos anti-TNF. Evidências de um risco aumentado de carcinoma não melanoma entre pacientes tratados com anti-TNF incluem metanálise de dados de registros, de estudos observacionais prospectivos e de ensaios randomizados.8888 Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatic arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. 2007;56:2886–95.9191 Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha(TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20:119. Os mais frequentes são as neoplasias cutâneas não-melanoma, principalmente, o carcinoma basocelular e, com menor frequência, o espinocelular.8989 Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, Taylor P, Van Vollenhoven R, Heatley R, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1895–904.9494 Katoulis AC, Kanelleas A, Zambacos G, Panayiotides I, Stavrianeas NG. Development of two primary malignantmelanomas after treatment with adalimumab: a case reportand review of the possible link between biological therapy with TNF-alpha antagonists and melanocytic proliferation. Dermatology. 2010;221:9–12. Casos de melanoma maligno, entretanto, também já foram descritos em pacientes em uso de terapia anti-TNF.9595 Kowalzick L, Eickenscheidt L, Komar M, Schaarschmidt E. Long term treatment of psoriasis with TNF-alpha antagonists Occurrence of malignant melanoma. Hautarzt. 2009;60:655–7.104104 Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233–40. Apesar do papel exato desses fármacos no aparecimento do melanoma não estar bem estabelecido, deve-se prestar muita atenção para o surgimento de lesões pigmentadas ou mudanças das características de nevus preexistentes.3939 Hernández MV, Sanmartí MMR. Lesiones cutáneas y terapia biológica con antagonistas del factor de necrosis tumoral. Reumatol Clin. 2013;9:53–61. Na dúvida, visando ao correto esclarecimento do quadro, recomenda-se o estudo histopatológico da lesão.

Em relação à recorrência de câncer sólido após uso dos biológicos pouco se sabe devido à exclusão desses pacientes na participação em estudos clínicos.1010 Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:625–39. Recomenda-se que, em pacientes tratados de câncer sólido há mais de cinco anos, qualquer agente biológico possa ser utilizado. Nos pacientes com menos de cinco anos de tratamento, o RTX deve ser o biológico de escolha. Dessa forma, embora não tenha sido observado risco aumentado para neoplasias, com exceção da neoplasia de pele não melanoma8888 Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatic arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. 2007;56:2886–95.9191 Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha(TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20:119. nos pacientes em uso de agentes anti-TNF, continua sendo apropriado fazer vigilância para a ocorrência de doenças malignas (incluindo recorrência de tumores sólidos) em pacientes tratados com inibidores do TNF.

Linfomas

Já é do conhecimento médico, desde a era pré-biológicos, que o risco estimado de um paciente com AR desenvolver linfoma (especialmente não-Hodgkin) é cerca de duas vezes mais elevado do que na população geral.105105 Isomaki HA, Hakulinen T, Joutsenlahti U. Excess risk of lymphomas, leukemia and myeloma in patients with rheumatoid arthritis. J Chronic Dis. 1978;31:691–6.107107 Mercer LK, Davies R, Galloway JB, Low A, Lunt M, Dixon WG, et al. Risk of cancer in patients receiving non-biologic disease-modifying therapy for rheumatoid arthritis compared with the UK general population. Rheumatology (Oxford). 2013;52:91–8. Estudo caso-controle sueco mostrou que esse risco está diretamente relacionado com a intensidade e a duração do processo inflamatório.108108 Baecklund E, Ekbom A, Sparén P, Feltelius N, Klareskog L. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ. 1998;18(317):180–1.,109109 Baecklund E, Iliadou A, Askling J, Ekbom A, Backlin C, Granath F, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:692–701.

O TNF sabidamente tem um papel relevante na vigilância contra o aparecimento de neoplasias, portanto, a sua inibição sempre foi vista como um possível fator de risco para o aparecimento de tumores. Por outro lado, coincidindo com o início da utilização da terapia anti-TNF, a forma geral de tratar essa enfermidade mudou muito. Nos últimos 15 anos, muita ênfase passou a ser dada ao seu diagnóstico precoce e ao controle rigoroso da atividade da doença. Essa mudança poderia, potencialmente, reduzir, por exemplo, o risco para o aparecimento de linfomas. Apesar disso, não se deve esquecer que, até recentemente, a terapia anti-TNF estava restrita a pacientes refratários ao tratamento tradicional, ou seja, de longa evolução e com alta carga inflamatória. Não chega a surpreender, portanto, que os dados relacionados com o risco de linfoma associado com o uso de terapia anti-TNF sejam conflitantes.

Em metanálise recente, envolvendo 63 estudos clínicos randomizados (ECR), com 29.423 pacientes com AR analisados, embora o risco de linfoma nos usuários de anti-TNF, quando comparado com o risco dos indivíduos- controle, tenha sido o dobro (odds ratio – OR 2,1; 95% IC: 0,55-8,4), essa diferença não teve significância estatística. Os autores dessa metanálise lembram que o número limitado de pacientes e o tempo reduzido de acompanhamento dos ECR limitam a extrapolação desses dados para o uso prolongado desses medicamentos.110110 Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono EN, Cueto JP, Gonzales-Crespo MR, et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA. 2012;308:898–908. Analisando os primeiros casos de linfoma em usuários de terapia anti-TNF, metade foi diagnosticada nas oito primeiras semanas de tratamento.111111 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum. 2002;46:3151-8. Não existem evidências, até o momento, do surgimento de um risco crescente de linfoma relacionado com o uso mais prolongado dos anti-TNF.8686 Cush JJ, Dao KH. Malignancy risks with biologic therapies. Rheum Dis Clin N Am. 2012;38:761–70.,112112 Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, Raaschou P,Fored CM, Baecklund E, et al. Cancer risk in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor necrosis factor alpha therapies: does the risk change with the time since start of treatment? Arthritis Rheum. 2009;60:3180-9.

Uma RSL e metanálise de registros e estudos observacionais, também recentemente publicada, confirmaram que, em comparação com a população geral, os pacientes tratados com inibidores do TNF têm um risco aumentado de linfoma (taxa de incidência padronizada de 2,55; 95% IC: 1,93-3,17).8989 Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, Taylor P, Van Vollenhoven R, Heatley R, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1895–904.,113113 Pallavicini FB, Caporali R, Sarzi-Puttini PAtzeni FBazzani C, Gorla R, et al. Tumour necrosis factor antagonist therapy and cancer development: analysis of the LORHEN registry. Autoimmun Rev. 2010;9:175-80.115115 Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum. 2004;50:1740-51. Quando comparados com pacientes de AR tratados com medicamentos sintéticos, entretanto, não foi observado um risco aumentado para linfoma (risco estimado de 1,11; 95% IC: 0,70-1,51).8888 Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatic arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. 2007;56:2886–95.,116116 Greenberg J, Strand V,Keystone E, Curtis J, Maury E, Reed G, et al. TNF inhibitors (TNF-I) and risk of malignancy in 8,072 RA patients followed over 15,495 patient years (Abstract 282). American College of Rheumatology Annual Meeting; 2007.,117117 Askling J, Baecklund E, Granath F Geborek PFored M, Backlin C, et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009;68:648-53.

Imunogenicidade

Anticorpos anti-quiméricos humanos (HACA, do inglês human anti-chimeric antibody) e HAHA (do inglês human anti-human antibody) podem ocorrer com todas as drogas da classe, mas seu efeito sobre a eficácia da terapia é incerto. A indução da produção de anticorpos contra os agentes anti-TNF depende principalmente de sua estrutura. Drogas quiméricas têm uma maior capacidade de induzir imunogenicidade em comparação a medicamentos completamente humanos. Entre os agentes anti-TNF, esse fenômeno foi estudado principalmente em pacientes utilizando IFX, especialmente na AR e doença de Crohn. A prevalência de anticorpos anti-IFX na AR varia de 12%-44% e parece ser inversamente proporcional aos níveis séricos e resposta terapêutica à medicação. O uso de ETN foi associado ao desenvolvimento de anticorpos anti-ETN em 0%-18% dos pacientes, sem impacto aparente em sua eficácia ou ocorrência de eventos adversos. Estudos em pacientes com AR e doença de Crohn mostram a ocorrência de anticorpos anti-ADA em 1%-87% dos pacientes. Em 25 crianças com artrite idiopática juvenil, 8% delas apresentaram anticorpos anti-ETN.118118 Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al., Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;342:763-9.,119119 Aikawa NE, de Carvalho JF, Silva CAA, Bonfa E. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:82-9.

Os métodos mais utilizados para a detecção dos HACA e HAHA são o ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) e o radioimunoensaio. A presença de anticorpos contra IFX em pacientes com AR pode sugerir uma pior resposta terapêutica e um risco aumentado de reação infusional. Contudo, essas mesmas conclusões podem não ser observadas em relação a anticorpos anti-ADA e anti-ETN. A tolerância imunológica ao ADA e IFX pode ser aumentada com o uso concomitante de imunomoduladores, tais como o MTX e azatioprina. Não existe evidência na literatura que a reatividade dos HACA e HAHA seja cruzada para os diferentes agentes anti-TNF.119119 Aikawa NE, de Carvalho JF, Silva CAA, Bonfa E. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:82-9.

Outras reações

Entre as manifestações não citadas anteriormente, as dermatológicas são de especial interesse. Os quadros cutâneos descritos nos usuários de inibidores de anti-TNF podem, didaticamente, ser divididos em: reações cutâneas relacionadas com a sua administração, infecções cutâneas, neoplasias cutâneas (já citadas anteriormente) e enfermidades imunomediadas.

Entre as enfermidades imunomediadas, o aparecimento de psoríase já foi descrito após o emprego de diversos fármacos como antimaláricos, anti-inflamatórios e betabloqueadores.9797 Basavaraj KH, Ashok NM, Rashmi R, Praveen TK. The role of drugs in the induction and/or exacerbation of psoriasis. Int J Dermatol. 2010;49:1351–61. No caso da associação de psoríase com o emprego dos anti-TNF, o que parece paradoxal é o surgimento de lesões cutâneas de psoríase com o emprego de um fármaco indicado para o seu tratamento. A prevalência desse fenômeno é variada, mas segundo alguns estudos, encontra-se entre 0,6% e 5,3%.9898 Scheinberg M, Gonçalves DP, Laurindo IM. Anti-TNF agents inducing psoriasis: a recognized adverse effect. J Clin Rheumatol. 2008;14:130.,9999 Lee HH, Song IH, Friedrich M, Gauliard A, Detert J, Rowert J, et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during application of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol. 2007;156:486–91.,120120 Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC, De Jong EM, Van de Kerkhof PC, Van Riel PL. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther. 2005;7:R666-76. O tempo de latência médio entre o início do inibidor do TNF e o aparecimento das lesões cutâneas é de 10 meses podendo, entretanto, variar de alguns dias a vários anos.9797 Basavaraj KH, Ashok NM, Rashmi R, Praveen TK. The role of drugs in the induction and/or exacerbation of psoriasis. Int J Dermatol. 2010;49:1351–61.,101101 Ko JM, Gottlieb AB, Kerbleski JF. Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy: a review and analysis of 127 cases. J Dermatolog Treat. 2009;20:100–8.103103 Michaelsson G, Kajermo U, Michaelsson A, Hagforsen E. Infliximab can precipitate as well as worsen palmo plantar pustulosis: possible linkage to the expression of tumour necrosis factor-alpha in the normal palmar eccrine sweat duct. Br J Dermatol. 2005;153:1243–4. Os três principais tipos de lesões psoriásicas observadas são: pustular, em cerca de 56%, em placa, na metade e gutata em cerca de 12% dos casos.104104 Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233–40. Mais de um tipo de lesão está presente em torno de 15% dos pacientes.104104 Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233–40. A forma clínica mais característica, associada ao uso dos inibidores do TNF, é a pustulose palmo-plantar.104104 Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233–40.

Inicialmente, essas lesões foram consideradas como uma reação de hipersensibilidade ao fármaco, estudos histológicos posteriores, entretanto, mostraram tratar-se de lesões idênticas às dos indivíduos com psoríase idiopática.102102 De Gannes GC, Ghoreishi M, Pope J, Russell A, Bell D, Adams S, et al. Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-{alpha} inhibitors in patients with rheumatologic conditions. Arch Dermatol. 2007;143:223–31.,120120 Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC, De Jong EM, Van de Kerkhof PC, Van Riel PL. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther. 2005;7:R666-76. Em geral, os pacientes que desenvolvem esse tipo de efeito adverso haviam apresentado boa resposta ao anti-TNF, de tal forma que, o aparecimento da lesão cutânea afeta, negativamente, a efetividade do tratamento.

Como a maioria dos casos descritos dessa associação ocorreu em pacientes com AR, não se pode esquecer que: pode tratar-se, desde o início, de um caso de artrite psoriásica, uma vez que, em até 15% dos pacientes com essa enfermidade, o quadro articular inicia-se antes do cutâneo; ou tratar-se, apenas, da associação de duas condições que não são raras.104104 Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233–40. A coexistência da psoríase e da artrite reumatoide, entretanto, é infrequente, cerca de 2%, enquanto o surgimento de psoríase induzida pelos inibidores do TNF ocorre em cerca de 3% dos pacientes com espondiloartrites e entre 2%-5% dos com AR, uma incidência muito acima do esperado.9898 Scheinberg M, Gonçalves DP, Laurindo IM. Anti-TNF agents inducing psoriasis: a recognized adverse effect. J Clin Rheumatol. 2008;14:130.,102102 De Gannes GC, Ghoreishi M, Pope J, Russell A, Bell D, Adams S, et al. Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-{alpha} inhibitors in patients with rheumatologic conditions. Arch Dermatol. 2007;143:223–31.,120120 Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC, De Jong EM, Van de Kerkhof PC, Van Riel PL. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther. 2005;7:R666-76.

Também já foram descritos casos de lúpus cutâneo,121121 Wetter DA, Davis MD. Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc. 2009;84:979-84.124124 Vezzoli P, Violetti SA, Serini SM, Muratori S, Berti E, Crosti C. Cutaneous lupus erythematosus induced by adalimumab. J Dermatol. 2011;38:283-4. alopecia aerata,9999 Lee HH, Song IH, Friedrich M, Gauliard A, Detert J, Rowert J, et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during application of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol. 2007;156:486–91.,125125 Ettefagh L, Nedorost S, Mirmirani P. Alopecia areata in a patient using infliximab: new insights into the role of tumor necrosis factor on human hair follicles. Arch Dermatol. 2004;140:1012.133133 Tosti A, Pazzaglia M, Starace M, Bellavista S, Vincenzi C, Tonelli G. Alopeci areata during treatment with biologic agents. Arch Dermatol. 2006;142:1653-4. vasculite cutânea,134134 Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, Soria N, Galiana D, Bertolaccini L, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of233 cases. Medicine (Baltimore). 2007;86:242-51.138138 Fujikawa K, Kawakami A, Hayashi T, Iwamoto N, Kawashiri SY, Aramaki T, et al. Cutaneous vasculitis induced by TNF inhibitors: a report of three cases. Mod Rheumatol. 2010;20:86-9. vitiligo,135135 Exarchou SA, Voulgari PV, Markatseli TE, Zioga A, Drosos AA. Immune-mediated skin lesions in patients treated with anti-tumour necrosis factor alpha inhibi- tors. Scand J Rheumatol. 2009;38:328-31.,139139 Ramirez-Hernandez M, Marras C, Martinez-Escribano JA. Infliximab-induced vitiligo. Dermatology. 2005;210:79-80.,140140 Lahita RG, Vernace MA. Vasculitis, vitiligo, thyroiditis, and altered hormone levels after anti-tumor necrosis factor therapy. J Rheumatol. 2011;38:579-80. policondrite recidivante,141141 Hernandez MV, Ruiz-Esquide V, Gomez-Caballero ME, Gomez-Puerta JA, Canete JD, Sanmarti R. Relapsing polychondritis: a new adverse event secondary to the use of tumour necrosis factor antagonists. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1523-5. polimiosite/dermatomiosite,142142 Hall HA, Zimmermann B. Evolution of dermatomyositis during therapy with a tumor necrosis factor alpha inhibitor. Arthritis Rheum. 2006;55:982-4.,143143 Ishikawa Y, Yukawa N, Ohmura K, Hosono Y, Imura Y, Kawabata D, et al. Etanercept-induced anti-Jo-1-antibody-positive polymyositis in a patient with rheumatoid arthritis: a case report and review of the literature. Clin Rheumatol. 2010;29:563-6. esclerodermia localizada (morfea),144144 Ramirez J, Hernandez MV, Galve J, Canete JD, Sanmarti R. Morphea associated with the use of adalimumab: a case report and review of the literature. Mod Rheumatol. 2011 [Epub ahead of print].146146 Mattozzi C, Richetta AG, Cantisani C, Giancristoforo S, D'Epiro S, Gonzalez Serva A, et al. Morphea, an unusual side effect of anti-TNF-alpha treatment. Eur J Dermatol. 2010;20:400-1. granuloma anular135135 Exarchou SA, Voulgari PV, Markatseli TE, Zioga A, Drosos AA. Immune-mediated skin lesions in patients treated with anti-tumour necrosis factor alpha inhibi- tors. Scand J Rheumatol. 2009;38:328-31.,147147 Voulgari PV, Markatseli TE, Exarchou SA, Zioga A, Drosos AA. Granuloma annulare induced by anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008;67:567-70. líquen ou reação liquenoide120120 Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC, De Jong EM, Van de Kerkhof PC, Van Riel PL. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther. 2005;7:R666-76.,135135 Exarchou SA, Voulgari PV, Markatseli TE, Zioga A, Drosos AA. Immune-mediated skin lesions in patients treated with anti-tumour necrosis factor alpha inhibi- tors. Scand J Rheumatol. 2009;38:328-31.,148148 Bonnet N, Guis S, Koeppel MC, Roudier J, Grimaud JC, Jean-Pastor MJ, et al. Cutaneous events during anti-TNF alpha therapy: a prospective observational study of 41 cases. Ann Dermatol Venereol. 2010;137:12-20. e pênfigo149149 Boussemart L, Jacobelli S, Batteux F, Goulvestre C, Grange P, Carlotti A, et al. Autoimmune bullous skin diseases occurring under anti-tumor necrosis factor therapy: two case reports. Dermatology. 2010;221:201-5.151151 Bordignon M, Belloni-Fortina A, Pigozzi B, Tarantello M, Alaibac M. Bullous pemphigoid during long-term TNF-alpha blocker therapy. Dermatology. 2009;219:357-8. com o emprego dos inibidores do TNF. A relação causa e efeitos dessas associações, entretanto, não estão bem estabelecidas.

Resposta vacinal

Quanto à vacinação, a resposta à vacina contra influenza parece não estar comprometida em pacientes em uso de agentes anti-TNF mesmo quando associados ao MTX.152152 Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, et al. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNF alpha blockers. Ann Rheum Dis. 2006;65:191-4.154154 Kubota T, Nii T, Nanki T, Kohsaka H, Harigai M, Komano Y, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy does not diminish the immune response to influenza vaccine in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2007;17:531-3. Entretanto, um autor mostrou resposta reduzida à essa vacina quando avaliada em pacientes utilizando IFX ou ETN associado ao MTX.155155 Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P.Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2007;46:608-11. Da mesma forma, estudo realizado no Brasil que avaliou a vacina contra influenza H1N1, constatou, além do bom perfil de segurança, redução da soro proteção em pacientes com AR independentemente da atividade de doença. O MTX foi a única DMCD associada à redução de resposta à vacina.156156 Ribeiro AC, Guedes LK, Moraes JC, Saad CG, Aikawa NE, Calich AL, et al. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum Dis. 2014;70:2144-7. Quanto à vacina anti-pneumocócica, o uso isolado do MTX ou combinado a alguns anti-TNF (ADA, ETN e IFX), pode diminuir a eficácia da vacina, enquanto o uso isolado desses biológicos não influencia a reposta vacinal.153153 Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol. 2007;34:272-9.,155155 Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P.Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2007;46:608-11. Adicionalmente, o uso de anti-TNF pode reduzir significativamente a resposta vacinal157157 Garrido Lopez BC, Navarro Compain MV, Navarro Sarabia F. [Vaccines and chemo-prophylaxis in rhemautoid arthritis: is a vaccine calendar necessary?]. Reumatol Clin. Nov;7:412-6. à vacina contra hepatite B.

As vacinas com componentes vivos atenuados devem, preferencialmente, ser indicadas três a quatro semanas antes início da terapia imunossupressora, para garantir que a replicação viral tenha terminado antes da alteração da competência imune do paciente (em função do uso da droga). Caso contrário, em vigência de tratamento, a vacinação deve ser adiada por pelo menos o tempo correspondente a quatro meias-vidas de cada droga anti-TNF.158158 Brenol CV, da Mota LM, Cruz BA, Pileggi GS, Pereira IA, Rezende LS, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on vaccination of patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2013;53:4-23.

Droga bloqueadora da co-estimulação do linfócito T – abatacepte (ABAT)

ABAT é uma proteína de fusão humana que consiste no domínio extracelular da CTLA-4 humana ligado à porção Fc modificada da imunoglobulina (Ig) G1 humana. Essa droga inibe a ativação da célula T por ligar-se ao CD80 e CD86, assim bloqueando a interação com CD28 (o receptor da co-estimulação).159159 Kremer JM. Selective costimulation modulators: a novel approach for the treatment of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2005;11:S55-62. O ABAT foi aprovado em dezembro de 2005 pelo Food and Drug Administration (FDA) para AR, tanto na falha do DMCD sintético, como biológico. No Brasil, o Consenso 2012 da SBR para Tratamento da AR sugere que o ABAT possa ser utilizado em pacientes com AR ativa que falharam aos DMCD sintéticos, preferencialmente quando estes foram utilizados em combinação, ou após o uso de anti-TNF. ABAT pode ser usado como monoterapia ou preferencialmente combinado com DMCD sintético.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.

Uma RSL sobre o uso de ABAT em pacientes com AR compilou sete estudos e 2.908 pacientes. Nesta RSL, os eventos adversos totais foram discretamente mais comuns com ABAT comparado com placebo (RR 1,05; 95% IC: 1,01-1,08), e as infecções graves em 12 meses foram mais comuns com ABAT versus o grupo controle (Peto OR: 1,91; 95% IC: 1,07-3,42).160160 Maxwell LJ, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2010;37:234–45. Dados acumulados de 4.149 pacientes de diversos estudos pivotais demonstraram que a incidência de eventos adversos graves (95% IC) com ABAT é muito baixa e reduz de forma gradual a cada ano.161161 Pham T, Bachelez H, Berthelot JM, Blacher J, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2012;79 Suppl 1:3–84.,162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97.

Em relação à segurança da interação do ABAT com MTX ou outros DMCD, a extensão do estudo AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) mostrou eficácia e segurança do ABAT combinado com MTX.163163 Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et al. Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate. Arthritis Rheum. 2008;58:953–63. O estudo ASSURE ( Abatacept Study of Safety in Use with Other RA Therapies) mostrou também segurança da combinação do ABAT com MTX, e com hidroxicloroquina, sulfassalazina, leflunomida ou azatioprina.164164 Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54:2807–16.

Infecções

ABAT é contraindicado em pacientes com infecção ativa, incluindo úlceras cutâneas, próteses infectadas e que sejam portadores de cateter.165165 von Kempis J, Dudler J, Hasler P, Kyburz D, Tyndall A, Zufferey P, Villiger PM. Use of abatacept in rheumatoid arthritis. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13581. Risco de infecção grave é relatado em 2,9% com ABAT versus 1,9% com placebo.164164 Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54:2807–16. A combinação com outro biológico aumenta o risco (infecção grave 5,8% versus 1,6%).164164 Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54:2807–16. ABAT não aumenta infecção por Mycobacterium tuberculosis e foram relatados apenas nove casos de tuberculose em 4149 pacientes tratados ao longo do tempo (12.132 pacientes-ano).162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97. Um estudo com camundongos demonstrou a segurança desta droga em relação à infecção tuberculosa.166166 Bigbee CL, Gonchoroff DG, Vratsanos G, Nadler SG, Haggerty HG, Flynn JL. Abatacept treatment does not exacerbate chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Arthritis Rheum. 2007;56:2557–65. Nesse estudo, a infecção crônica por M tuberculosis foi provocada em camundongos C57BL/6. Após quatro meses da infecção induzida, os camundongos foram tratados com diferentes agentes biológicos por até 16 semanas em três diferentes grupos, um com ABAT, e os outros dois com anti-TNF ou placebo. Os camundongos tratados com ABAT e placebo mantiveram controle da tuberculose, com sobrevida de 100% após 16 semanas de tratamento. Os camundongos tratados com anti-TNF tiveram 100% de mortalidade na 9ª semana, com perda de peso, carga bacteriana aumentada nos pulmões, linfonodos e baço. Assim concluiu-se que ABAT não exacerbou infecção por M. tuberculosis nos camundongos.166166 Bigbee CL, Gonchoroff DG, Vratsanos G, Nadler SG, Haggerty HG, Flynn JL. Abatacept treatment does not exacerbate chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Arthritis Rheum. 2007;56:2557–65.

Assim como para pacientes que iniciam outros agentes biológicos, testes de rastreamento para hepatite B e C devem ser feitos antes do início do ABAT.161161 Pham T, Bachelez H, Berthelot JM, Blacher J, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2012;79 Suppl 1:3–84.

Reações infusionais

As reações infusionais com ABAT são raras, com 3,9/100 pacientes-anos em seis estudos analisados, os quais incluíram 3755 pacientes.162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97. Os sintomas mais relatados são tonturas, náuseas, cefaleia e hipertensão arterial sistêmica. As reações de hipersensibilidade grave são raras (0,4% versus 0,2% com placebo).162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97.,167167 Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144:865–76.

Reações hematológicas

Não há estudos até o presente momento que avaliaram alterações hematológicas e ABAT em doenças reumáticas.

Reações neurológicas

Não há relatos de neuropatia periférica ou acometimento de SNC associados ao uso do ABAT até o momento.

Reações gastrointestinais

Alterações de enzimas hepáticas são discretas e raras com ABAT (0,1%-1% dos pacientes), e assim, de pequeno valor clínico. A combinação com MTX, AINE, corticoide, sulfassalazina e leflunomida parece não aumentar a ocorrência de hepatotoxicidade.161161 Pham T, Bachelez H, Berthelot JM, Blacher J, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2012;79 Suppl 1:3–84.

Reações cardiovasculares

Em relação ao risco cardiovascular aumentado dos pacientes com AR, os estudos realizados mostram que o uso do ABAT não determina maior risco.161161 Pham T, Bachelez H, Berthelot JM, Blacher J, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2012;79 Suppl 1:3–84.,162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97. Doença cardiovascular não contraindica o uso de ABAT, e esta droga não interage com drogas cardiovasculares ou com o uso de anticoagulante oral.162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97.

Neoplasias

Neoplasias sólidas e linfomas

O risco de neoplasias malignas como câncer de pele do tipo não melanoma, câncer de pulmão, câncer coloretal e câncer de mama com ABAT é comparável com os pacientes com AR em uso de DMCD sintéticos.162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97. Um estudo analisou sete ensaios clínicos com 4.134 pacientes versus pacientes com AR de cinco coortes (41529 AR, com um acompanhamento médio entre 1,8 e 9,3 anos). Na população tratada com ABAT, foi encontrada uma taxa de linfomas similar àquela observada nas diferentes coortes de AR, com a taxa de incidencia padronizada de 0,89 (95% IC: 0,36 a 2,15).168168 Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, Lacaille D, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis. 2009;68:1819–26.

Em relação ao risco de linfoma e outras doenças hematológicas, os estudos duplo-cego e aberto com 4.149 pacientes tratados com ABAT (11.658 pacientes-ano) mostraram malignidade hematológica em apenas 0,13/100 pacientes-ano (similar à AR), mas da mesma forma que com o uso dos agentes biológicos anti-TNF, o uso de ABAT deve ser evitado em pacientes que tiveram linfoma nos últimos cinco anos.161161 Pham T, Bachelez H, Berthelot JM, Blacher J, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2012;79 Suppl 1:3–84.

Imunogenicidade

Diferente do observado com o uso de DMCD biológicos anti-TNF, o fator antinuclear (FAN) e o anti-DNA não se positivaram ao longo do tempo em pacientes em tratamento com ABAT.162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97. Não parece haver formação de HACA e HAHA com o uso de abatacepte.

Outras ocorrências

O uso de ABAT é contraindicado em pacientes com quadro de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), por exacerbação do quadro de dispneia e maior ocorrência de infecções.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.

Há relatos de ocorrência de quadros de rash psoriasiforme,169169 Sibilia T, Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25 Suppl 46:546–56. bem como síndrome lúpus like e síndrome de Sjögren170170 Smitten AL, Qi K, Simon TA, Becken JC. Autoimmune adverse events in the abatacept RA clinical development program: a safety analysis with > 10000 person – years of exposure [abstract 1673]. Arthritis Rheum. 2008;58 Suppl:5786. possivelmente.associados ao uso de ABAT.

O risco de desenvolvimento de eventos autoimunes com ABAT baseado em dados acumulados de 4.149 pacientes e 12.132 pacientes-ano mostrou raros casos de psoríase cutânea, com OR de 0,60, síndrome de Sjögren – OR de 0,26 e vasculite – OR de 0,34.162162 Weinblatt ME, Moreland LW, Westhovens R, Cohen RB, Kelly SM, Khan N, et al. Safety of Abatacept Administered Intravenously in Treatment of Rheumatoid Arthritis: Integrated Analyses of up to 8 Years of Treatment from the Abatacept Clinical Trial Program. J Rheumatol. 2013;40:787–97.

Resposta vacinal

Em relação à vacinação em pacientes com AR em uso de ABAT, uma subanálise do estudo Abatacept Researched in RA patients with an Inadequate anti-TNF response to Validate Effectiveness (ARRIVE) avaliou a eficácia e segurança da vacinação contra influenza em 20 pacientes.171171 Schiff M, Saewert M, Bahrt K, Genovese MC. Response to influenza vaccine in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF therapy treated with abatacept in the ARRIVE trial. Poster FRI 943/175. American College of Rheumatology Congress; 2007. Um total de 55%, 50% e 35% dos pacientes desenvolveram resposta vacinal ao H1N1, H3N2 e sorotipos de influenza B, respectivamente. Um estudo no Brasil investigou a resposta humoral à vacinação contra o vírus da gripe H1N1 em 11 pacientes com AR tratados com ABAT combinado com MTX.172172 Ribeiro A, Guedes L, Moraes J, Saad C, Calich A, Aikawa N, et al. Abatacept in association with traditional DMARDS severely impairs humoral response to pandemic A H1N1 influenza vaccination in rheumatoid arthritis patients. AnnRheum Dis. 2011;70 Suppl 3:458. Abstract FRI0342. Apenas 9% dos doentes tratados com a combinação ABAT e MTX obtiveram soroproteção, comparado com 58% dos pacientes com MTX isolado e 70% dos indivíduos saudáveis. Schiff e colaboradores investigaram a resposta à vacina contra o pneumococo em 21 pacientes com AR tratados com ABAT em uma subanálise do estudo ARRIVE.173173 Schiff M, Kaell A, Tay L, Vratsanos G, Bahrt K. Response to pneumococcal vaccine in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF therapy treated with abatacept in the ARRIVE trial. Poster SAT0029, EULAR. 2007. Desses 21 pacientes, 81% obtiveram resposta imunológica a pelo menos um sorotipo.173173 Schiff M, Kaell A, Tay L, Vratsanos G, Bahrt K. Response to pneumococcal vaccine in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF therapy treated with abatacept in the ARRIVE trial. Poster SAT0029, EULAR. 2007.

Droga depletora de linfócito B – rituximabe (RTX)

O RTX é um anticorpo monoclonal dirigido contra o linfócito CD20+, indicado em pacientes com AR em atividade moderada à grave que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.,174174 Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase iii trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793–806. É utilizado, preferencialmente, em associação com o MTX, podendo ser prescrito em associação com outras DMCD. O RTX apresenta melhor resposta terapêutica em indivíduos com sorologia positiva para fator reumatoide (FR) e/ou anticorpos anti-peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).175175 Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, Hetland ML, Tarp U, et al. Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous tnf antagonist has failed: pooled data from 10 european registries. Ann Rheum Dis. 2011;70:1575–80. Os indivíduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a novo curso de RTX, caso reativem a doença, em intervalo de tempo não < 6 meses.176176 Keystone EC, Cohen SB, Emery P, Kremer JM, Dougados M, Loveless JE, et al. multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year data from the reflex study. J Rheumatol. 2012.

Em metanálise que incluiu 938 pacientes tratados com RTX, não responsivos ou intolerantes à DMCD sintética ou anti-TNF, acompanhados por 24 a 48 semanas, foi verificada que a incidência de efeitos adversos em todos os sistemas não foi maior do que naqueles tratados com placebo (RR: 1,062; 95% IC: 0,912-1,236; p = 0,438). No que diz respeito ao número de pacientes que sofreram ao menos um evento adverso grave, não foi observada diferença significativa entre os tratados com RTX e placebo (RR: 0,855; 95% IC: 0,622-1,174; p = 0,333).177177 Lee YH, Bae SC, Song GG. The efficacy and safety of rituximab for the treatment of active rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatol Int. 2011;31:1493–9. A segurança em longo prazo após múltiplas infusões de RTX também foi analisada em recente publicação.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012. Os dados avaliados são originados de oito ensaios clínicos randomizados e dois estudos abertos de extensão, incluindo um total de 3194 pacientes que receberam até 17 cursos de RTX ao longo de 9,5 anos (4.418 pacientes-ano). Os percentuais de infecções e eventos adversos sérios permaneceram estáveis ao longo do tempo e após múltiplas infusões.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.

O RTX é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao RTX ou outras proteínas murinas, infecções ativas e insuficiência cardíaca grave.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20.

Infecções

Com relação a infecções, metanálise que incluiu 745 pacientes tratados com RTX em três ensaios clínicos randomizados observou que não houve aumento de risco para infecções graves em comparação ao grupo placebo.180180 Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009;68:25–32.

No estudo anteriormente citado de van Vollenhoven et al.,178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012. o percentual de infecções graves foi de 3,94/100 pacientes-ano (3,26/100 pacientes-ano em pacientes observados por mais de cinco anos) e foi comparável ao do grupo placebo associado ao MTX (3,79/100 pacientes-ano). Diminuição nos níveis de imunoglobulinas foi observada a partir de quatro meses após pelo menos um curso de RTX, porém seu significado clínico é incerto. O subgrupo de pacientes com baixos níveis de IgG apresentou maior risco de infecções graves em comparação aos pacientes que nunca apresentaram esse achado, mas o risco de infecção já era aumentado nesses pacientes mesmo antes de desenvolver diminuição dos níveis de IgG. Os níveis de IgG devem ser dosados antes do tratamento com RTX e monitorados ao longo do tempo.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20. Baixos níveis de IgM não estiveram associados a um risco maior de infeção.

Com relação à tuberculose, o RTX é aprovado para pacientes que não respondem ou que são intolerantes ao uso de anti-TNF. Dessa forma, a maioria dos pacientes, que utilizaram o RTX, foi pré-selecionada para a tuberculose latente nos ensaios clínicos e na prática diária. Tendo esses pontos enfatizados, a reativação de tuberculose não foi observada, apesar do bulário da medicação recomendar a pesquisa de tuberculose latente antes do início da medicação.3636 Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;16:CD008794.,181181 Ruderman EM. Overview of safety of non-biologic and biologic DMARDs. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 6:vi37–43.

Em relação à hepatite B e à hepatite C, especialistas recomendam que a sorologia para hepatite B deve ser realizada antes do início do tratamento com RTX.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20. Reativação tem sido documentada tanto em pacientes negativos quanto positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg – surface antigen of the hepatitis B virus),182182 Pei SN, Chen CH, Lee CM, Wang MC, Ma MC, Hu TH, et al. Reactivation of hepatitis B virus following rituximab-based regimens: a serious complication in both HBsAg-positive and HBsAg-negative patients. Ann Hematol. 2010;89:255–62.,183183 Koo YX, Tan DS, Tan BH, Quek R, Tao M, Lim ST. Risk of hepatitis B virus reactivation in patients who are hepatitis B surface antigen negative/antibody to hepatitis B core antigen positive and the role of routine antiviral prophylaxis. J Clin Oncol. 2009;20(27):2570–1. enfatizando a necessidade de se averiguar não apenas HBsAg, mas também outros anticorpos contra o antígeno central ou antígeno do core (HBcAg- hepatitis B core antigen) para identificar o estado de carreador positivo. A negatividade para HBsAg (com negatividade também para os anticorpos anti-HBs) identifica o grupo de pacientes que necessita de vacinação antes de terapia imunossupressora. A pesquisa de DNA do vírus da hepatite B (HBV-DNA) não é indicada para triagem, mas para averiguação da carga viral e resposta na infecção crônica estabelecida pelo vírus da hepatite B. Embora haja variação entre as recomendações atualmente vigentes, de maneira geral, considera-se que aqueles pacientes que são HBsAg positivos e/ou anti-HBc positivos devem ser tratados profilaticamente. O manejo da infecção oculta pelo vírus da hepatite B, com anti-HBc positivo de forma isolada permanece incerto: em tais pacientes, o HBV-DNA poderia ser determinado e, então, terapia profilática poderia ser considerada, com seguimento próximo do paciente. Avaliação rotineira para hepatite C também deve ser considerada.184184 Liaw YF, Leung N, Kao JH, Piratvisuth T, Gane E, Han KH, et al. chronic hepatitis b guideline working party of the asian-pacific association for the study of the liver. Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008;2:263–83.189189 Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, Giusti AF, Kramer BS, Sabichi AL, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: chronic hepatitis B virus infection screening in patients eeceiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol. 2010;28:3199–202.Reações infusionais

Os eventos adversos mais frequentes são as reações infusionais, que ocorrem em 30%-40% dos pacientes na primeira infusão e cerca de 10% na segunda infusão.190190 Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (study evaluating rituximab's efficacy in mtx inadequate responders (serene). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629–35. Na maioria das vezes, as reações são de intensidade leve à moderada. Casos graves que requerem descontinuação da droga ocorrem em menos de 1% dos pacientes tratados.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20. Cada infusão de RTX deve ser precedida da utilização de 100 mg de metilprednisolona IV 60 minutos antes, um grama de paracetamol e anti-histamínico para diminuir a gravidade e a frequência das reações infusionais.190190 Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (study evaluating rituximab's efficacy in mtx inadequate responders (serene). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629–35.

Reações hematológicas

O efeito sobre linfócitos B com a depleção dos mesmos é esperado e faz parte do mecanismo de ação desta droga. Entretanto, não é esperada redução significativa da contagem total de linfócitos. A segurança da depleção de linfócitos B após múltiplas infusões de RTX, especialmente relacionada ao risco cumulativo de infecções graves e neoplasias, não está totalmente estabelecida em pacientes com artrite reumatoide.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012. Os eventos adversos hematológicos não têm se mostrado relevantes nos estudos de longo prazo.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.,191191 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann R, Furst DE, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37:558–67.

Reações neurológicas

Até o momento, seis casos de LEM foram relatados em pacientes com AR tratados com RTX.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.,179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20. A maioria dos casos apresentava AR de longa duração e uso de múltiplos imunossupressores. O número de casos de LEM relatado em pacientes com diagnóstico de AR em uso de RTX confere um risco de 0,4/100.000 pacientes-ano, discretamente aumentado em relação à população geral (0,2/100.000) e menor do que observado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (4/100.000).5353 Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immuno suppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum. 2012;64:3043–51. Assim, embora a ocorrência seja considerada rara (1:20.000), em função da grande morbimortalidade da condição, recomenda-se vigilância clínica para este diagnóstico nesta população de pacientes.

Não há relatos de neuropatia periférica associada ao uso do RTX até o momento.

Reações gastrointestinais

Não tem sido observado aumento de eventos adversos gastrointestinais após a exposição ao RTX.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.,192192 Dass S, Vital EM, Emery P. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab. Arthritis Rheum. 2007;56:2715–8.

Reações cardiovasculares

Não tem sido observado aumento do risco de infarto agudo do miocárdio ao longo do tempo nos pacientes tratados com RTX.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.

Neoplasias

Neoplasias sólidas e linfomas

Não tem sido observado aumento do risco de neoplasias sólidas ou hematológicas ao longo do tempo nos pacientes tratados com RTX período de observação de aproximadamente 10 anos.178178 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in ra patients. Ann Rheum Dis. 2012.

Imunogenicidade

Dados de segurança de longo prazo dos ensaios clínicos randomizados em AR indicam que 11% (273/2.578) dos pacientes expostos ao RTX desenvolvem HACA.191191 van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann R, Furst DE, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37:558–67. Pacientes HACA-positivos não apresentaram maior número de reações infusionais durante o segundo curso de RTX em relação aos pacientes HACA-negativos.

Outras ocorrências

Foram relatados poucos casos de quadros psoriasiformes após infusão do RTX para tratamento de doenças reumáticas ou outras indicações. Uma série de três casos foi descrita em dois pacientes com AR e um com LES, com necessidade de tratamento específico para psoríase e a descontinuação do RTX.192192 Dass S, Vital EM, Emery P. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab. Arthritis Rheum. 2007;56:2715–8.

Manifestações pulmonares foram identificadas em um estudo de revisão sistemática, com 121 casos de doença intersticial pulmonar. Apenas nove desses pacientes tiveram indicação do RTX para tratamento de doenças reumáticas: incluindo três casos de AR, um deles em associação com doença de Castleman. Nesta revisão, a doença intersticial pulmonar foi considerada rara, porém com potencial de morbidade e mortalidade. Todos os casos apresentaram achados de imagem (radiografia e/ou tomografia computadorizada de tórax). Os testes de função respiratória, quando realizados, demonstraram déficit da capacidade de difusão e padrão respiratório restritivo.193193 Hadjinicolaou AV, Nisar MK, Parfrey H, Chilvers ER, Ostör AJ. Non-infectious pulmonary toxicity of rituximab: asystematic review. Rheumatology (Oxford). 2012;51:653–62.

Em uma série de 43 pacientes com doenças autoimunes, foram observados em dois casos de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e em um caso de síndrome de Sjögren primária, reações do tipo febrícula, artralgias, rash e lesões urticariformes, sendo que em um caso houve a necessidade de descontinuar a medicação.194194 Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic auto immunediseases. Ann Rheum Dis. 2005;64:913–20. Não encontramos relatos semelhantes em pacientes com AR ou espondiloartrites. Há relatos de casos doença do soro, com o aparecimento de quadros leves a moderados após infusão de RTX.195195 Todd DJ, Helfgott SM. Serum sickness following treatment with rituximab. JRheumatol. 2007;34:430–3.

Resposta vacinal

O uso de RTX está relacionado com redução da resposta às vacinas tanto de células T independentes quanto T dependentes.158158 Brenol CV, da Mota LM, Cruz BA, Pileggi GS, Pereira IA, Rezende LS, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on vaccination of patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2013;53:4-23. Existem evidências que sugerem uma resposta comprometida às vacinas anti-pneumocócica e contra influenza quando administradas em pacientes em uso de RTX.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20.,196196 van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M, et al. Eular recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis Mar. 70:414-22.,197197 Bingham CO 3rd, Looney RJ, Deodhar A, Halsey N, Greenwald M, Codding C, et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab: results from a controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 62;1:64-74. A reposta à vacina contra influenza (incluindo também a vacina contra influenza A e H1N1) também fica particularmente comprometida quando a vacina é administrada precocemente, quatro a oito semanas após a administração do RTX. Assim, as vacinas contra influenza e anti-pneumocócica devem ser aplicadas antes de iniciar RTX ou seis meses após a 1ª infusão e quatro semanas antes da próxima dose.158158 Brenol CV, da Mota LM, Cruz BA, Pileggi GS, Pereira IA, Rezende LS, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on vaccination of patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2013;53:4-23.,179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20. Pacientes com grande risco de contrair tétano que receberam RTX dentro das últimas 24 semanas devem utilizar imunização passiva com imunoglobulina antitetânica. Outra vacina que deve ser administrada antes do uso de RTX é contra a hepatite B.179179 Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dorner T, et al. updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis. 2011;70:909–20.

Droga bloqueadora do receptor de interleucina-6 (IL-6) – tocilizumabe (TOCI)

O TOCI é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o receptor da interleucina 6 (IL-6), incluindo a fração solúvel e a ligada à membrana plasmática, capaz de bloquear suas ações celulares. É usado no tratamento da AR em atividade, combinada ao MTX ou a outra DMCD, mas também em monoterapia e em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou a outras DMCD ou aos bloqueadores do TNF.3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74. De modo geral, a vigilância deve ser contínua para todos os eventos adversos relacionados ao TOCI. No entanto, alguns deles estão mais relacionados ao início do tratamento e tendem a apresentar posterior redução na frequência de ocorrência, como as reações infusionais, alterações das concentrações plasmáticas dos lipídios e das transaminases hepáticas.

Os dados do perfil de segurança do TOCI foram retirados dos ensaios clínicos randomizados placebo controlados (ECRPC), com 24 semanas de duração, considerados pivotais para registro e aprovação, mas também de estudos de mais longo prazo, incluindo os resultados dos registros, vigilância pós-marketing, sobretudo do FDA e EMEA (European Medicines Evaluation Agency).

Infecções

Assim como outros agentes imunobiológicos, o TOCI não deve ser usado em pacientes com infecção ativa por qualquer patógeno, incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas. 198198 Keyser FD. Choice of biological therapy for patients with rheumatoid arthritis: The Infection Perspective. Curr Rheumatol Rev. 2011;7:77–87.,199199 Lang VR, Englbrecht M, Rech J, Nüsslein H, Manger K, Schuch F, et al. Risk of infections in rheumatoid arthritis patientst reated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford).2012;51:852–7. Tradicionalmente, a proteína C reativa (PCR) é utilizada como um dos biomarcadores para rastreamento de infecções. No entanto, ela perde o valor em usuários de TOCI, uma vez que ocorre redução expressiva das concentrações plasmáticas da PCR após o uso desse agente. Até o momento, não existem evidências que mostrem a capacidade do TOCI em suprimir a resposta febril. Recente metanálise da Cochrane, incluindo 8 ECRPC, mostrou risco de infecção 1,2 vezes maior para pacientes tratados com TOCI do que aqueles em uso de DMCD sintéticas,3636 Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;16:CD008794.,200200 Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2011;38:10–20. confirmando dados previamente publicados pelo grupo do Nishimoto.201201 Nishimoto N, Ito K, Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with RA: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol. 2010;20:222–32. No entanto, esse risco não aumenta com o tempo de exposição, com taxa para eventos graves que varia de quatro a seis para cada 100.000 pacientes-ano,202202 Ogata A, Hirano T, Hishitani Y, Tanaka T. Safety and efficacy of tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2012;5:27–42. mesmo se combinado a outras DMCD sintéticas.203203 Schiff MH, van Vollenhoven RF, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab randomized clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:R141.

Diferentemente dos bloqueadores do TNF, o TOCI não aumento o risco de reativação de TbL.204204 Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50:552–62. No entanto, ainda é recomendado o rastreamento da ITbL antes e durante o uso de agentes imunobiológicos, especialmente em áreas endêmicas. No Japão, não houve aumento do número de casos de doença por micobactérias não tuberculosas.205205 Mori S, Tokuda H, Sakai F, Johkoh T, Mimori A, Nishimoto N, Tasaka S, et al. Radiological features and therapeutic responses of pulmonary nontuberculosis mycobacterial disease in rheumatoid arthritis patients receiving biological agents: a restrospective multicenter study in Japan. Mod Rheumatol. 2012;22:727–37.

Evidências recentes não demonstraram aumento da taxa de infecção da ferida operatória em pacientes com AR e em uso de TOCI após realização de artroplastia total de joelho ou quadril.206206 Hirao M, Hashimoto J, Tsuboi H, Nampei A, Nakahara H, Yoshio N, et al. Laboratory and febrile features after joint surgery in patients with RA treated with tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2009;68:654–7. Recomenda-se suspensão do TOCI, pelo menos, quatro semanas antes do procedimento. Compilando informações de quadros infecciosos que ocorreram após cirurgias ortopédicas (artroplastias), de 1999 a 2010, de modo retrospectivo, Momohara et al. observaram mais atraso de cicatrização da ferida operatória (20/122; 16,4%) do que infecções (3/122; 2,45%) no grupo que usou TOCI, especialmente quando o procedimento cirúrgico envolvia o pé e a coluna.207207 Momohara S, Hashimoto J, Tsuboi H, Miyahara H, Nakagawa N, Kaneko A, et al. Analysis of perioperative clinical features and complications after orthopaedic surgery in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab in a real-world setting: results from the multicentre TOcilizumab in Perioperative Period (TOPP) study. Mod Rheumatol. 2012 [Epub ahead of print].

Em relação às hepatites virais pelos vírus B e C, os dados dos estudos ainda são preliminares, uma vez que esses pacientes foram excluídos dos ECRPC. No momento, o TOCI não deve ser usado nesse cenário clínico.204204 Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50:552–62.,208208 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan: ínterim analysis of 3881 patients. Ann Rheum Dis. 2011;70:2148–51.

Quanto às infecções oportunistas, a taxa é baixa e varia de 0,2 a 0,3 para cada 100 mil pacientes-ano. As infecções fúngicas são as mais citadas.203203 Schiff MH, van Vollenhoven RF, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab randomized clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:R141.

Reações infusionais

São eventos raros com o TOCI e podem ser minimizados com a lentificação da velocidade de infusão endovenosa e/ou administração de pré-medicação com corticosteroides. Reação anafilática grave e necessidade de descontinuação definitiva do TOCI são bastante raras.

Reações hematológicas

Estudos com pequeno número de participantes têm demonstrado que um dos principais eventos adversos hematológicos relacionados ao TOCI é a neutropenia.209209 Nagamine R, Chen W, Hara T, Kondo K, Sugioka Y. Immediate reduction of white blood cell count aftertocilizumab administration was observed in some cases. Mod Rheumatol. 2009;19:348–50. O mecanismo responsável ainda não é bem conhecido, mas parece estar relacionado ao papel imunológico direto ou o bloqueio do receptor da IL-6 nessas células.

Em geral, a neutropenia é leve e transitória e não aumenta o risco de infecções per se. Casos mais graves ou persistentes exigem redução da dose da medicação para 4 mg/kg infusão e descontinuação definitiva se não resolvida.210210 Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Blockade of interleukin 6 signaling induces marked neutropenia in patientswith rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009;36:459–60.

Reações neurológicas

Existe apenas um relato de caso de neuropatia periférica relacionada ao uso do TOCI.210210 Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Blockade of interleukin 6 signaling induces marked neutropenia in patientswith rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009;36:459–60.

Reações gastrointestinais

Elevações das enzimas hepáticas podem ocorrer em 8%-10% dos pacientes, independentemente das DMCD sintéticas, assim como ocorre com outros bloqueadores de citocinas. Em geral, são leves e transitórias e não aumentam o risco de dano hepatocelular irreversível.211211 Sugiura F, Kojima T, Oguchi T, Urata S, Yuzawa Y, Sakakibara A, Hayashi H, Nishimoto N, Ishiguro N. A case of peripheral neuropathy and skin ulcer in a patient with rheumatoid arthritis after a single infusion of tocilizumab Mod Rheumatol. 2009;19:199–203. Recomenda-se monitoração a cada quatro a oito semanas no início do tratamento e, depois, a cada três a seis meses. Elevações persistentes indicam investigação mais ampla de outras causas, assim como redução da dose e descontinuação da medicação.203203 Schiff MH, van Vollenhoven RF, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab randomized clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:R141.

Alguns casos de perfuração intestinal, especialmente colônica, têm sido descritos em pacientes usando TOCI. Uma das hipóteses para explicar esse achado é a possibilidade de diverticulite subclínica. Sendo assim, recomenda-se uma anamnese dirigida para antecedentes pessoais de doença diverticular dos cólons e diverticulite. Esse risco aumenta com o uso concomitante de corticosteroides e AINE que, portanto, devem ser usados com parcimônia nesse cenário.203203 Schiff MH, van Vollenhoven RF, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab randomized clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:R141.

Reações cardiovasculares

Ainda não há estudos clínicos consistentes que avaliaram os eventos cardiovasculares, como desfechos primários, com o uso de TOCI em pacientes com doenças reumatológicas. No entanto, Schiff e colaboradores, ao avaliarem mais de oito mil pacientes com AR em uso de TOCI, provenientes de ECRPC, verificaram baixa incidência de IAM (0,25/100 pacientes-ano) e AVE (0,19/100 pacientes-ano) e sem aumento com o maior tempo de exposição à medicação (2006-2010).203203 Schiff MH, van Vollenhoven RF, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab randomized clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:R141.

Neoplasias

Neoplasias sólidas e linfomas

Após revisar os dados de 63 ECRPC com mais de 29 mil pacientes com AR, não se observou maior risco de neoplasias sólidas ou hematológicas, nas primeiras 24 semanas, quando comparados com grupo controle em tratamento com DMCD sintéticas.110110 Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono EN, Cueto JP, Gonzales-Crespo MR, et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA. 2012;308:898–908.

Em mais longo prazo, os dados de registro não têm sido tão publicados quanto aqueles para os bloqueadores do TNF. No entanto, à luz do conhecimento atual, parece não haver risco mais elevado de ocorrência de neoplasias entre os pacientes em uso de TOCI do que o observado no grupo controle.212212 Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010;69:88–96.

Imunogenicidade

Partindo da premissa de ser um agente imunobiológico, o TOCI tem potencial antigênico, embora poucos relatos imunogênicos tenham sido descritos. A capacidade de formação de anticorpos neutralizantes HAHA, incluindo intensidade, isotipo, especificidade e cinética, tem sido estudada, mas a frequência é bastante inferior à relatada para os bloqueadores do TNF.213213 Mariette X, Gottenberg JE, Ravaud P, Combe B. Registries inrheumatoid arthritis and autoimune diseases: data from theFrench registries. Rheumatology (Oxford). 2011;50:222–9.

Outras ocorrências

Existem alguns casos anedóticos ou relatos de caso de pacientes que desenvolveram outras reações adversas inesperadas após TCZ, incluindo afecções da pele (ulcerações, fasciíte necrotizante)214214 Stubenrauch K, Wessels U, Vogel R, Schleypen J. Evaluation of a biosensor immunoassay for simultaneous characterization of isotype and binding region of humananti-tocilizumab antibodies with control by surrogate standards. Anal Biochem. 2009;390:189–96. e mucosas (ulcerações aftóides persistentes na mucosa oral),215215 van de Sande MG, van Slobbe-Bijlsma ER. Necrotizing fasciitis in a rheumatoid arthritis patient treated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford). 2012;51:577–8. bem como eventos oculares (retinopatia bilateral com hemorragia e infiltrados algodonosos),216216 Samimi M, Lauferon F, Hüttenberger B, Vaillant L, Goupille P, Machet L. Ann Dermatol Venereol. 2013;140:120–4. pulmonares (pneumonia em organização e exacerbação de quadros intersticiais).217217 Tada A, Hashida N, Tanaka T, Nishida K. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy-induced retinopathy in a patient with rheumatoid arthritis. Case Rep Rheumatol. 2012;2012:270315.,218218 Ikegawa K, Hanaoka M, Ushiki A, Yamamoto H, Kubo K. A case of organizing pneumonia induced by tocilizumab. Intern Med. 2011;50:2191–3.

Da mesma forma que o observado com os antagonistas do TNF, têm sido relatados alguns casos de início da psoríase e uveíte (“de novo”) após o bloqueio da IL-6, enfatizando eventos paradoxais que podem ocorrer com o uso também dessa medicação.219219 Kawashiri SY, Kawakami A, Sakamoto N, Ishimatsu Y, Eguchi K. A fatal case of acute exacerbation of intersticial lung disease in a patient with rheumatoid arthritis during treatment with tocilizumab. Rheumatol Int. 2012;32:4023–6.221221 Wendling D, Dernis E, Prati C, Frisch E, Delbosc B. Onset of inflammatory eye disease under tocilizumab treatment for rheumatologic conditions: a paradoxical effect? J Rheumatol. 2011;38:2284.

Resposta vacinal

Ainda existem poucos estudos sobre a resposta vacinal em pacientes expostos ao TOCI. Dois estudos demonstraram adequado perfil de segurança e eficácia (soroproteção e soroconversão) da vacina contra o vírus da influenza em pacientes com AR, independentemente do MTX222222 Laurent S, Le Parc JM, Clérici T, Bréban M, Mahé E. Onset of psoriasis following treatment with tocilizumab. Br J Dermatol. 2010;163:1364–5. e artrite idiopática juvenil de início sistêmico.223223 Mori S, Ueki Y, Hirakata N, Oribe M, Hidaka T, Oishi K. Impact of tocilizumab therapy on antibody response to influenza vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:2006–10. Além disso, não houve exacerbação do quadro articular desses pacientes. Com relação às outras vacinas e imunizações, ainda não existem dados sobre o perfil de segurança e eficácia.

A tabela 1 apresenta um quadro demonstrativo das principais ocorrências adversas decorrentes do tratamento com DMCD biológicas para o tratamento de AR e espondiloartrites.

Tabela 1
Quadro demonstrativo das principais ocorrências adversas decorrentes do tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMC) biológicas para o tratamento de doenças reumáticas

Biológicos, gravidez e lactação

Algumas doenças reumáticas para as quais as DMCD biológicas são indicadas, como a AR, acometem desproporcionalmente mais o sexo feminino,224224 Shinoki T, Hara R, Kaneko U, Miyamae T, Imagawa T, Mori M, Yokota S. Safety and response to influenza vaccine in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis receiving tocilizumab. Mod Rheumatol. 2012;22:871–6. incluindo pacientes em idade fértil, quando a gestação pode ocorrer de forma planejada ou não.

O uso de medicações durante o período concepcional, gestacional e da lactação ocasiona grande ansiedade para a paciente gestante e para o médico que necessita prescrevê-las. Escolher o tratamento apropriado para pacientes gestantes e lactantes é extremamente desafiador.

O manejo da gestação e da lactação em pacientes com doenças reumáticas em uso de DMCD biológicas deve ser multidisciplinar e envolver a paciente, seu parceiro, o reumatologista e o obstetra, considerando os riscos e benefícios dessas medicações, outras opções terapêuticas, a intensidade do processo inflamatório da doença subjacente e aspectos de segurança, para mãe, o concepto e o neonato.225225 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199–219.

De uma forma geral, as DMCD biológicas devem ser evitadas durante a gravidez e lactação, já que, segundo as evidências atualmente disponíveis, nenhuma terapia biológica é descrita como comprovadamente segura durante a gestação humana pelo FDA. As drogas anti-TNF são classificadas como B (estudos animais sem risco fetal, sem estudos controlados em humanos ou estudos animais com risco que não foi comprovado em humanos no primeiro trimestre, sem evidência de risco mais tardio), enquanto RTX, ABAT e TOCI são categorizados como C (estudos em animais revelaram efeitos teratogênicos e não existem estudos controlados em humanos ou não estão disponíveis estudos em humanos e animais, sendo consideradas substâncias que só devem ser utilizadas se os benefícios potenciais justificarem os potenciais riscos para o feto).226226 Clowse MEB. The use of anti-TNF medications for rheumatologic disease in pregnancy. Int J Womens Health. 2010;2:199–209.

Passagem transplacentária

As crianças são protegidas de doenças infecciosas em seus primeiros meses de vida pelos anticorpos maternos que cruzam a placenta na segunda metade da gestação. A transferência de anticorpos através da placenta começa no segundo trimestre, mas aumenta de forma linear até o parto. Ao termo da gestação, a quantidade de anticorpos maternos do isotipo IgG é maior no feto do que na própria mãe. Esse mesmo padrão permanece quando o anticorpo IgG é uma droga anti-TNF.225225 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199–219.,227227 US Food and Drug Administration. United States FDA pharmaceutical pregnancy categories. Fed Regist 1980;44:37434-67. Ref: US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Labeling/ucm093307.htm. Accessed in October 20th 2012.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentAppr...

Há evidências de que quantidades significativas das drogas anti-TNF cruzam a placenta, especialmente durante o terceiro trimestre. Pequenas quantidades de anti-TNF são detectadas no leite materno.228228 Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol. 2009;104:228–33.

Não há dados conclusivos sobre a passagem de ABAT, TOCI e RTX pela placenta humana e de sua possível excreção no leite materno.

Quanto ao RTX, por ser um anticorpo IgG, a droga poderia atravessar a barreira placentária e interferir com o desenvolvimento de células B fetais e neonatais. Ademais, suas propriedades farmacocinéticas e efeitos a longo prazo possibilitariam a hipotética ocorrência de efeitos adversos, mesmo nos casos de exposição meses antes da concepção.225225 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199–219. No entanto, como veremos adiante, nos poucos casos descritos da ocorrência de gestação em mulheres em tratamento com RTX, não se observou intercorrências fetais ou neonatais, o que, devido ao reduzido número de casos, não permite conclusões. Dessa forma, o RTX também está contraindicado durante a gestação.

Desfecho das gestações com exposição a DMCD biológicas

Em RSL recente, Bogas e Leandro identificaram todas as publicações em humanos com resultados sobre o feto ou recém-nascido após exposição a terapêuticas biológicas durante a gravidez, tendo sido avaliadas 65 publicações de 745 referências identificadas sobre o tema.229229 Østensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P,Gordon C, et al. Update on safety during pregnancyof biological agents and some immuno suppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl3:iii28–31.

A tabela 2 resume o desfecho das gestações com exposição à DMCD biológicas, considerando-se cada droga isoladamente, com base nas informações atualmente disponíveis.

Tabela 2
Desfecho das gestações com exposição a drogas modificadoras do curso da doença (DMC) biológicas, considerando-se cada droga isoladamente

É importante destacar as seguintes considerações sobre os desfechos das gestações:229229 Østensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P,Gordon C, et al. Update on safety during pregnancyof biological agents and some immuno suppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl3:iii28–31.

  1. Muitas mulheres apresentavam doença ativa e foram expostas de forma concomitante a drogas potencialmente teratogênicas, como MTX e leflunomida.

  2. A exposição à DMCD biológica pode ser dividida em dois grupos: a) gestação não planejada – a exposição ocorreu no momento da concepção e no primeiro trimestre, e, na maioria dos casos, a droga foi suspensa tão logo a gravidez foi confirmada; b) gestantes que foram tratadas intencionalmente, devido à doença ativa refratária.

  3. Há grande variação da dose da DMCD biológica utilizada, dependendo da doença de base.

  4. O desfecho de cada gestação pode ser dependente de vários outros fatores, incluindo a gestante, a doença subjacente, a atividade da doença e a presença de outras comorbidades,230230 Bogas M, Leandro MJ. Biologic therapy and pregnancy. A systematic literature review. Acta Reumatol Port. 2011;36:219–32. informações essas que não constam da maioria dos relatos disponíveis

  5. De forma geral, anormalidades congênitas são descritas em 3%-5% dos nascidos vivos, sendo que algumas parecem ser relativamente mais comuns, incluindo o envolvimento de sistema nervoso central, coração, membros e sistema urinário (com prevalência de mais de 20 casos por 10.000 nascimentos)231231 Nørgaard M, Larsson H, Pedersen L, Granath F, Askling J, Kieler H, et al. Rheumatoid arthritis and birth outcomes: a Danish and Swedish nation wide prevalence study. J Intern Med. 2010;268:329–37. VACTREL é uma associação não randômica de defeitos ao nascimento que ocorre em 1,6 para cada 10.000 nascidos vivos232232 European Surveillance of Congenital Anomalies Home Page. http://www.eurocat-network.eu. Accessed in October 20th 2012.
    http://www.eurocat-network.eu...
    (V, defeitos vertebrais; A, atresia anal; C, anormalidades cardíacas; T, fístula traqueoesofágica ou atresia/estenose traqueal; E, atresia esofágica; R, anormalidades renais ou radiais; L, anormalidades em membros pré-axiais). A possível associação entre VACTREL e o uso de biológicos (especialmente as drogas anti-TNF) já foi aventada, mas atualmente é questionada.225225 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199–219.

  6. A frequência de nascimentos prematuros varia de 5%-13% nos países desenvolvidos.233233 Barnes JC, Smith WL, The VATER association. Radiology. 1978;126:445–9. O risco de anomalias congênitas ou prematuridade parece ser maior em pacientes com AR, comparadas a gestantes sem diagnóstico de AR.230230 Bogas M, Leandro MJ. Biologic therapy and pregnancy. A systematic literature review. Acta Reumatol Port. 2011;36:219–32.

  7. A ausência de grupos controles não tratados com biológicos na maioria das séries e relatos incluída na RSL de Bogas e Leandro229229 Østensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P,Gordon C, et al. Update on safety during pregnancyof biological agents and some immuno suppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl3:iii28–31. pode ter ocasionado um viés mas, de forma geral, nenhum padrão de defeito congênito específico foi observado em crianças expostas a biológicos intrauterinos.

Em 2011, foi publicada uma revisão com 231 casos de gestantes expostas ao RTX (todas as indicações do uso da droga, incluindo as não-associadas a doenças reumáticas).234234 Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008;371:75–84. Das 153 gestações com desfechos conhecidos, 90 resultaram em nascidos vivos. Vinte e duas crianças nasceram prematuramente, com um óbito neonatal em seis semanas. Onze recém-nascidos apresentaram alterações hematológicas, mas nenhum teve infecções correspondentes. Apesar de poucas malformações congênitas ou infecções neonatais observadas entre recém-nascidos expostos, as mulheres devem ser aconselhadas a evitar a gravidez até 12 meses após a exposição ao RTX.

Uso de biológicos durante a lactação

A absorção de anticorpos maternos através do leite materno é limitada em humanos, e o isotipo predominante de imunoglobulina no leite materno é o IgA, que provê a imunidade da mucosa intestinal nos lactentes.227227 US Food and Drug Administration. United States FDA pharmaceutical pregnancy categories. Fed Regist 1980;44:37434-67. Ref: US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Labeling/ucm093307.htm. Accessed in October 20th 2012.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentAppr...

Pequenas quantidades de IgG ou outras imunoglobulinas maiores cruzam os ácinos mamários e, dessa forma, não podem ser encontradas na circulação sanguínea dos lactentes em quantidades significativas. Por essa razão, espera-se que a passagem das medicações anti-TNF pelo leite materno seja mínima. Há poucos dados de estudos experimentais (animais) ou clínicos que tragam essa informação. Há alguns casos descritos de lactantes em tratamento com anti-TNF, e não parece haver transferência dessa classe de drogas entre lactante-lactente pelo leite materno.225225 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LS, Bertolo MB, et al. Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2011;51:199–219.

Não há dados consistentes sobre a passagem das demais drogas biológicas, não anti-TNF, pelo leite materno.

Recomendações quanto ao uso de biológicos durante gestação e a lactação

A informação da literatura sobre o uso de biológicos durante a gestação e lactação de pacientes com diagnóstico de doenças reumáticas é ainda escassa, sobretudo no que diz respeito às drogas não anti-TNF, e ressaltamos que, de forma geral, o uso de tais drogas deve ser evitado durante o período pré-concepcional, gestacional e da lactação.

Com relação às DMCD anti-TNF, baseados nas informações atualmente disponíveis e na extrapolação das orientações atualmente vigentes sobre o uso de anti-TNF em pacientes com doença inflamatória intestinal,235235 Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117:1499–506. fazemos as recomendações listadas a seguir.

Exposição pré-concepcional

Como as drogas anti-TNF hipoteticamente não cruzam a barreira placentária no primeiro trimestre, seria possível permitir o uso de anti-TNF até o momento da concepção.

Exposição durante a gestação

As drogas anti-TNF devem ser suspensas durante a gravidez. Em caso de atividade muito intensa da doença de base, pode-se cogitar a eventual prescrição ou reintrodução da droga durante a gravidez, preferencialmente, se for possível, com redução da dose e espaçamento do período entre aplicações, e suspensão oito a 10 semanas antes da data provável do parto.

Exposição durante a lactação

As drogas anti-TNF devem ser evitadas durante o período da lactação. No entanto, em caso de intensa atividade da doença, como o limitado número de casos registrados até o momento parece indicar que pequenas quantidades das drogas anti-TNF passam para o leite materno, a prescrição de tais drogas no período de lactação seria possível naqueles casos em que se considere que o benefício para a mãe supera o risco para o lactente.

Em resumo, o uso de DMCD biológicas deve ser evitado durante o período pré-concepcional, gestacional e da lactação. Excepcionalmente, em caso de intensa atividade da doença, quando o benefício materno superar o risco para o concepto, e em comum acordo com o obstetra, a paciente e sua família, pode-se cogitar a eventual prescrição ou reintrodução de anti-TNF durante a gravidez, preferencialmente, se for possível, com redução da dose e espaçamento do período entre aplicações, e suspensão oito a 10 semanas antes da data provável do parto. A prescrição de anti-TNF no período de lactação é possível naqueles casos em que se considere que o benefício para a mãe supera o risco para o lactente.

Considerações finais e conclusões

O tratamento das enfermidades reumatológicas de natureza imunoinflamatória, em especial da AR e das espondiloartrites, sofreu uma significativa mudança nos últimos anos. A ênfase no diagnóstico precoce, no início imediato das DMCD e no monitoramento rigoroso da resposta terapêutica, bem como o desenvolvimento dos agentes imunobiológicos revolucionaram a forma como essas doenças passaram a ser tratadas. A SBR tem se dedicado a produzir documentos que orientem o reumatologista sobre o manejo diagnóstico e terapêutico da AR3737 da Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52(2):152–74.,158158 Brenol CV, da Mota LM, Cruz BA, Pileggi GS, Pereira IA, Rezende LS, et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on vaccination of patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2013;53:4-23.,224224 Shinoki T, Hara R, Kaneko U, Miyamae T, Imagawa T, Mori M, Yokota S. Safety and response to influenza vaccine in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis receiving tocilizumab. Mod Rheumatol. 2012;22:871–6.,236236 Habal FM, Huang VW. Review article: a decision-making algorithm for the management of pregnancy in the inflammatory bowel disease patient. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:501–15.238238 Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Rezende-Fronza LS, Bertolo MB, et al. Diretriz de artrite reumatoide – Tratamento medicamentoso. Rev Bras Reumatol. 2013;53(2):158–83. e espondiloartrites,1212 Sampaio-Barros PD, Keisermann M, Meirelles ES, Pinheiro MM, Ximenes AC, Azevedo VF, et al. Recomendações sobre o Diagnóstico e Tratamento da Espondilite Anquilosante 2012. Rev Bras Reumatol. 2013;53:242–57.,239239 Pereira IA, Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Fronza LS, Bertolo MB, et al. 22012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on the management of comorbidities in patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012;52:474–95. incluindo informações sobre a utilização das DMCD biológicas nessas condições.

Devido ao receio sobre o perfil de segurança, inicialmente os agentes imunobiológicos estavam reservados para as formas avançadas da doença e refratárias aos medicamentos tradicionais. Hoje, cerca de 15 anos após o início de sua comercialização e com a experiência obtida no acompanhamento dos pacientes, seu emprego já é indicado em quadros menos graves e, até mesmo, em casos selecionados, em fases mais iniciais dessas enfermidades.

A segurança dos agentes biológicos no curto prazo foi bem estabelecida nos estudos pivotais de cada um desses produtos. Embora envolvessem pacientes de difícil controle, refratários a várias DMCD, os critérios de inclusão desses estudos excluíam os pacientes com manifestações sistêmicas das doenças e com comorbidades relevantes. Os estudos de registros, por outro lado, avaliam a segurança também no médio e longo prazo e incluem pacientes mais semelhantes aos da nossa prática diária. Até o momento, esses medicamentos têm se mostrado relativamente seguros. Um novo desafio surge com o uso, em sequência, por um mesmo paciente, de diferentes agentes biológicos. Estudos de farmacovigilância tornam-se ainda mais relevantes na avaliação a longo prazo desses pacientes.

A experiência ensina que as mais poderosas ferramentas podem ter as consequências adversas mais impactantes. Esse princípio, válido também para a farmacologia clínica, se aplica de forma enfática aos medicamentos imunobiológicos, em função do vasto espectro de ações que exercem na intimidade de diversos mecanismos imunológicos. De fato, esta revisão bem mostrou a diversidade de eventos adversos associados à terapia imunobiológica. Este alerta pretende salientar a importância da dedicação e vigilância aos aspectos de segurança dessa classe de medicamentos.

Esta revisão procurou oferecer uma atualização ampla e equilibrada dos dados clínicos e experimentais acumulados nas últimas duas décadas de uso de medicamentos imunobiológicos em doenças reumáticas autoimunes, com ênfase na AR e espondiloartrites. Por motivos cronológicos, a maior experiência adquirida até o momento refere-se aos imunobiológicos que antagonizam o TNF. Apesar da segurança relativa dos agentes biológicos, devemos manter toda a atenção na seleção e acompanhamento dos pacientes com indicação desses medicamentos.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    May-Jun 2015

Histórico

  • Recebido
    25 Jun 2013
  • Aceito
    30 Jun 2014
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