Escore de risco para injúria renal aguda após transplante hepático baseado em rede neural artificialRESUMO
Introdução: A injúria renal aguda (IRA) após transplante hepático (TH) apresenta origem multifatorial, tornando a predição de risco um desafio. Dado seu impacto significativo no prognóstico, há necessidade de um modelo preditivo confiável e aplicável na prática clínica. O presente estudo tem o objetivo de desenvolver um escore de risco para predizer IRA após TH utilizando um modelo de rede neural artificial (RNA).
Métodos: Foram analisados 145 pacientes submetidos a TH com doador falecido (THDF). Os dados incluíram características demográficas e comorbidades do receptor, aspectos do doador e do enxerto, variáveis intraoperatórias e exames laboratoriais. O desfecho primário foi IRA pós-operatória definida pelos critérios do International Club of Ascites. Os preditores independentes foram identificados por regressão logística e incorporados ao modelo de RNA. O desempenho do modelo foi avaliado e comparado ao da regressão logística. Um escore de risco foi desenvolvido com base nos coeficientes β e estratificado em grupos de risco conforme a RNA.
Resultados: A incidência de IRA foi de 60,6% (88/145). Os preditores independentes foram: escore MELD ≥25, disfunção renal prévia, enxertos de doadores com critérios expandidos, hipotensão arterial intraoperatória, transfusão maciça intra-operatória, e lactato sérico ≥2 mmol/L ao final do transplante. O modelo de RNA apresentou melhor discriminação (AUROC 0,81 vs. 0,71) e boa calibração (Hosmer-Lemeshow χ² = 5,57; p = 0,612). Os pacientes foram estratificados em baixo (0-6), moderado (7-15) e alto risco (16-22), com diferenças significativas na incidência de IRA.
Conclusões: Este escore baseado em RNA é uma ferramenta prática para identificação precoce de pacientes com risco de IRA pós-THDF, auxiliando na adoção de estratégias preventivas e terapêuticas.
Palavras-chave:
Injúria Renal Aguda; Transplante Hepático; Redes Neurais de Computação
ABSTRACT
Introduction: Acute kidney injury (AKI) after liver transplantation (LT) has a multifactorial origin, making risk prediction challenging. Given its significant impact on prognosis, a reliable and clinically applicable prediction model is needed. The present study aims to develop a risk score for predicting post-LT AKI using an artificial neural network (ANN) model.
Methods: A total of 145 patients who underwent deceased donor LT (DDLT) were analyzed. Data included recipient demographics and comorbidities, donor and graft characteristics, intraoperative variables, and laboratory findings. The primary outcome was postoperative AKI defined by the International Club of Ascites criteria. Independent predictors were identified using logistic regression and incorporated into the ANN model. Model performance was assessed and compared with logistic regression. A risk score was developed based on the β coefficients of the predictors and stratified into risk groups according to ANN outputs.
Results: AKI incidence was 60.6% (88/145). Independent predictors included MELD ≥25, preexisting kidney dysfunction, extended criteria donor grafts, intraoperative arterial hypotension, intraoperative massive transfusion, and serum lactate ≥2 mmol/L at the end of surgery. The ANN model showed better discrimination than logistic regression (AUROC 0.81 vs. 0.71) and good calibration (Hosmer-Lemeshow χ² = 5.57, p = 0.612). Patients were stratified into low (0-6), moderate (7-15), and high (16-22) risk groups, with significantly different AKI incidences.
Conclusions: This ANN-based risk score is a practical tool for early identification of patients at risk of post-LT AKI, supporting timely preventive and therapeutic strategies.
Keywords:
Acute Kidney Injury; Liver Transplantation; Computer Neural Networks
INTRODUÇÃO
A injúria renal aguda (IRA) após transplante hepático com doador falecido (THDF) permanece uma complicação frequente e clinicamente relevante, associada a aumento de morbidade, maior utilização de recursos hospitalares e redução da sobrevida1,2. Apesar dos avanços no manejo perioperatório, a predição individualizada de risco ainda permanece limitada, refletindo a fisiopatologia complexa e multifatorial da disfunção renal pós-transplante3.
Abordagens baseadas em aprendizado de máquina (“machine learning”) têm sido cada vez mais utilizadas para melhorar a predição de desfechos em transplante hepático (TH), frequentemente demonstrando desempenho semelhante ou superior aos modelos estatísticos convencionais4,6. Entretanto, os modelos existentes são heterogêneos, frequentemente carecem de validação externa e permanecem pouco integrados à tomada de decisão clínica³. Em particular, escores de risco clinicamente aplicáveis especificamente direcionados à IRA após transplante hepático com doador falecido são escassos.
As redes neurais artificiais (RNAs) são particularmente adequadas para modelar interações não lineares e de alta complexidade entre variáveis clínicas sem pressupostos pré-estabelecidos7,8. Essa capacidade é especialmente relevante no TH, no qual os desfechos são determinados por interações complexas entre fatores do receptor, características do enxerto, lesão de isquemia-reperfusão e fisiologia intraoperatória9-13.
Assim, este estudo tem como objetivo desenvolver e validar internamente um escore de risco derivado de RNA utilizando variáveis perioperatórias rotineiramente disponíveis na prática clínica.
MÉTODOS
Desenho do Estudo e População
Este estudo de coorte retrospectivo incluiu 145 adultos consecutivos submetidos ao primeiro THDF entre setembro de 2017 e setembro de 2022 no Hospital do Câncer da UOPECCAN - Cascavel - Paraná - Brasil, alocados de acordo com o escore Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Os critérios de inclusão compreenderam idade >18 anos, primeiro transplante hepático, diagnóstico de cirrose hepática com hipertensão portal, com ou sem carcinoma hepatocelular, ausência de doença renal terminal e permanência hospitalar mínima de 7 dias após o THDF14.
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional e conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinque15. Os dados foram obtidos a partir de prontuários médicos, e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Assis Gurgacz - Cascavel - Paraná (aprovação nº 4.190.165). A exigência de consentimento informado foi dispensada devido ao delineamento retrospectivo do estudo.
Variáveis e Definições
A IRA, os parâmetros de função renal e a síndrome hepatorrenal foram definidos de acordo com os critérios do International Club of Ascites (ICA)14. A taxa de filtração glomerular estimada foi calculada utilizando a equação Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)16. A qualidade do doador e do enxerto foi avaliada utilizando definições estabelecidas para doadores com critérios expandidos (DCE), incorporando os tempos de isquemia e características do enxerto17.
O manejo intraoperatório foi guiado por monitorização hemodinâmica invasiva contínua, incluindo pressão arterial média (PAM). Foram aplicados limiares de hipotensão intraoperatória associados à lesão orgânica (PAM < 60 mmHg por ≥ 5 minutos ou qualquer episódio de PAM < 50 mmHg)18,19. As estratégias transfusionais seguiram protocolos balanceados de transfusão20,22. A síndrome pós-reperfusão (SPR) do enxerto foi definida conforme critérios previamente estabelecidos²³.
Análise Estatística
As variáveis contínuas foram comparadas utilizando testes não paramétricos, e as variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado. Variáveis com p < 0,05 na análise univariada foram incluídas em um modelo de regressão logística (RL) multivariada.
O desempenho do modelo foi avaliado por discriminação (AUROC), calibração (teste de Hosmer-Lemeshow e gráficos de calibração) e variância explicada (R² de Nagelkerke). A validação interna e a correção do otimismo do modelo foi realizada utilizando reamostragem bootstrapping.
Modelo de Rede Neural Artificial
Um modelo de RNA foi desenvolvido utilizando arquitetura feedforward do tipo perceptron multicamadas com aprendizado supervisionado e retropropagação. Os dados foram divididos em conjuntos de treinamento (70%), teste (20%) e validação (10%), com validação cruzada de 10 dobras para minimizar o overfitting. O desempenho do modelo foi avaliado por discriminação, acurácia e métricas de erro, sendo comparado diretamente à regressão logística.
Desenvolvimento do Escore de Risco
Um escore de risco foi desenvolvido por atribuição ponderada de pontos para cada preditor selecionado na RL foi obtida por meio da transformação linear de seu coeficiente β, dividindo-se o respectivo coeficiente β pelo menor valor de β entre as variáveis individuais, multiplicando por uma constante (2) e arredondando-se para o número inteiro mais próximo24. Os pontos de corte para estratificação de risco foram determinados utilizando o X-tile® (Yale University, New Haven, CT) por meio da maximização do valor de qui-quadrado do teste log-rank.
Software Estatístico
Todas as análises foram realizadas sob supervisão do Departamento de Bioestatística da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (UNIOESTE), utilizando o SPSS® (versão 25.0; IBM Corp., Armonk, NY), o módulo SPSS Neural Networks® e o software X-tile® (Yale University, New Haven, CT). A significância estatística foi definida como valor de p bicaudal <0,05.
RESULTADOS
Entre setembro de 2017 e setembro de 2022, 145 casos de THDF foram incluídos no presente estudo. A IRA pós-operatória ocorreu em 88 pacientes (60,6%) dentro de 7 dias: 22 (15,1%) desenvolveram IRA estágio 1, 36 (24,8%) estágio 2 e 30 (20,6%) estágio 3. Terapia renal substitutiva foi necessária em 12 pacientes (8,7%). Os dados dos receptores, doadores, enxerto, e parâmetros intraoperatórios conforme a ocorrência de IRA estão resumidos na Tabela 1.
O desempenho do modelo de RL multivariada foi considerado aceitável (R² de Nagelkerke = 0,663), com calibração adequada (Hosmer-Lemeshow p = 0,247). Seis variáveis foram independentemente associadas à IRA pós-operatória (Tabela 2).
O modelo de RNA consistiu em uma única camada oculta com quatro nós utilizando função de ativação tangente hiperbólica (Figura 1). O desempenho preditivo foi robusto, com AUROC de 0,81 (IC95%, 0,75-0,83) e acurácia global de 0,68. A análise de calibração demonstrou boa concordância entre os desfechos previstos e observados (Hosmer-Lemeshow χ² = 5,57; p = 0,612) (Figura 2).
Diagrama estrutural do modelo de RNA para IRA pós-THDF. HAIO, hipotensão arterial intraoperatória; MELD, Model for End-stage Liver Disease; DR, disfunção renal; TMIO, transfusão maciça intra-operatória; DCE, doador com critérios expandidos; IRA, injúria renal aguda; RNA, rede neural artificial; REQM, raíz do erro quadrático médio; EAM, erro absoluto médio.
Gráfico de calibração demonstrando a relação entre as probabilidades previstas de IRA com base no modelo de RNA e os valores observados. RNA, rede neural artificial.
Um escore de risco baseado em pontos foi derivado do modelo de RL por transformação linear dos coeficientes β. Cada coeficiente foi normalizado pelo menor β (0,091), dividindo-se o respectivo coeficiente β por 0,091 [o menor valor de β entre as variáveis individuais (DCE)], multiplicado por 2 e arredondado para o inteiro mais próximo (Tabela 3). Com base na estratificação de risco derivada pela RNA, os pacientes foram categorizados em grupos de baixo (0-6), moderado (7-15) e alto risco (16-22) ( Figura 3). Tanto a incidência quanto a gravidade da IRA aumentaram significativamente entre os grupos de risco (todos p <0,05) (Figura 4).
Incidência de IRA de acordo com os valores do escore de risco no modelo de RNA (n = 145). IRA, injúria renal aguda; RNA, rede neural artificial.
Relação entre incidência e grau de IRA conforme a estratificação dos grupos de risco pelos pontos do escore no modelo de RNA (n = 145). *p <0,05 em todas as comparações entre os grupos. IRA, injúria renal aguda; RNA, rede neural artificial.
DISCUSSÃO
Neste estudo, um modelo baseado em RNA demonstrou bom desempenho discriminativo e adequada calibração para predição de IRA após THDF, superando a regressão logística convencional e permitindo estratificação de risco clinicamente relevante.
A literatura atual sobre predição de IRA em transplante hepático permanece heterogênea. Embora múltiplos modelos baseados em aprendizado de máquina tenham sido propostos, a maioria carece de validação externa e apresenta considerável variabilidade metodológica³. Os valores de AUROC relatados geralmente variam entre 0,61 e 0,92, com muitos estudos apresentando elevado risco de viés³. Estudos comparativos mais recentes sugerem que técnicas de AM, incluindo gradient boosting, random forests e RNAs, oferecem melhorias modestas, porém consistentes, em relação aos modelos tradicionais de regressão, com valores de AUROC geralmente entre 0,75 e 0,805,7. Entretanto, a tradução desses modelos em ferramentas clinicamente aplicáveis ainda permanece limitada.
O presente modelo está alinhado a essa evolução do conhecimento, ao mesmo tempo em que avança na área ao fornecer um sistema baseado em escore clinicamente interpretável derivado de preditores informados por RNA. Importante destacar que os preditores identificados: escore MELD, disfunção renal basal, qualidade do enxerto, instabilidade hemodinâmica intraoperatória, necessidade transfusional e estresse metabólico são consistentes com estudos mecanísticos e clínicos prévios5,25-27.
Do ponto de vista fisiopatológico, a IRA após THDF reflete a convergência entre lesão de isquemia-reperfusão, inflamação sistêmica, instabilidade hemodinâmica e exposição a agentes nefrotóxicos. Modelos baseados em RNA são particularmente adequados para capturar essas interações não lineares, que não são adequadamente representadas em modelos lineares convencionais9,10.
A estrutura proposta de estratificação de risco pode apresentar implicações clínicas diretas. A identificação de pacientes de risco intermediário e alto pode permitir estratégias perioperatórias direcionadas, incluindo otimização do suporte hemodinâmico, minimização de agentes nefrotóxicos, controle metabólico mais rigoroso e consideração precoce de terapia renal substitutiva28. Essa abordagem está alinhada às tendências atuais de predição de risco personalizada e acionável.
Apesar desses pontos fortes, algumas limitações devem ser reconhecidas. O tamanho relativamente pequeno da amostra aumenta a suscetibilidade ao overfitting, apesar da validação interna realizada. A ausência de validação externa limita a generalização dos resultados, uma limitação comum nesta área³. Além disso, desfechos renais de longo prazo não foram avaliados. Finalmente, a interpretabilidade permanece um desafio crítico para modelos de aprendizado de máquina. Estudos futuros devem incorporar técnicas de explicabilidade (por exemplo, análise SHAP) para aumentar a transparência e favorecer a adoção clínica.
Em conclusão, a IRA permanece uma complicação frequente e clinicamente significativa após THDF1,2. Este escore derivado de RNA demonstrou desempenho preditivo robusto e permitiu estratificação de risco clinicamente relevante utilizando variáveis rotineiramente disponíveis. Com validação externa e refinamento adicional, essa abordagem possui potencial para apoiar o manejo perioperatório individualizado e melhorar os desfechos renais após transplante hepático. Estudos prospectivos multicêntricos são necessários.
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