Uso dos critérios de causalidade de Bradford Hill em aglomerado de eventos atribuíveis à vacina pentavalente: estudos de coorte e de caso-não-caso, Brasil, 2020-2022Resumo
Objetivo: Analisar um aglomerado de eventos supostamente atribuíveis à vacinação ou imunização (ESAVI) e sua causalidade segundo os critérios de Bradford Hill relacionado à vacina pentavalente (DTP-HepB-Hib) no Brasil, entre 2020 e 2022.
Métodos: Foram realizados dois estudos com dados nacionais de janeiro de 2020 a agosto de 2022 - uma coorte retrospectiva para estimar risco relativo (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) de ESAVI graves segundo lote, apresentação e laboratório produtor; e um estudo caso-não-caso, com razão de chances reportada (reporting odds ratio - ROR) e IC95% para detectar sinais de segurança. A análise coletiva de causalidade seguiu os critérios de Bradford Hill.
Resultados: No período, 19.440.280 doses de pentavalente foram aplicadas, com 9.399 ESAVI notificados, dos quais 2.195 foram graves. O lote de interesse (RR 1,90; IC95% 1,54; 2,34), a apresentação multidose (RR 2,46; IC95% 2,04; 2,95) e o laboratório produtor de interesse (RR 2,44; IC95% 2,02; 2,93) mostraram risco maior de ESAVI grave. A análise caso-não-caso não identificou sinais de segurança: lote de interesse (ROR 0,51; IC95% 0,41; 0,65), apresentação multidose (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62) e laboratório produtor de interesse (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62). Dos nove critérios de Bradford Hill, sete foram plena ou parcialmente atendidos.
Conclusão: Houve um surto de ESAVI associado ao lote e sua apresentação multidose. Esses achados reforçam a necessidade de fortalecer a farmacovigilância e de manter protocolos claros para a identificação oportuna de agregados de ESAVI e de sinais de segurança, preservando a confiança da população nas vacinas.
Palavras-chave:
Epidemiologia de Campo; Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação; Estudos de Coortes; Estudo caso-não-caso; Farmacovigilância
Abstract
Objective: To analyze a cluster of Events Supposedly Attributable To Vaccination Or Immunization (ESAVI) and their causality according to the Bradford Hill causality criteria related to the pentavalent vaccine (DTP-HepB-Hib) in Brazil, between 2020 and 2022.
Methods: Two studies were conducted with national data from January 2020 to August 2022 - a retrospective cohort study to estimate relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95%CI) of serious ESAVI according to batch, presentation and producing laboratory; and a case-non-case study, with reporting odds ratio (ROR) and 95%CI to detect safety signals. The collective analysis of causality followed the Bradford Hill causality criteria.
Results: In the period, 19,440,280 doses of pentavalent vaccine were applied, with 9,399 ESAVI reported, of which 2,195 were serious. The batch of interest (RR 1.90; 95%CI 1.54; 2.34), the multidose presentation (RR 2.46; 95%CI 2.04; 2.95) and the producing laboratory of interest (RR 2.44; 95%CI 2.02; 2.93) showed a higher risk of serious ESAVI. The case-non-case analysis found no safety signals: batch of interest (ROR 0.51; 95%CI 0.41; 0.65), multidose presentation (ROR 0.50; 95%CI 0.41; 0.62) and producer laboratory of interest (ROR 0.50; 95%CI 0.41; 0.62). Of the nine Bradford Hill causality criteria, seven were fully or partially met.
Conclusion: There was an outbreak of ESAVI associated with the batch and its multidose presentation. These findings reinforce the need to strengthen pharmacovigilance and maintain clear protocols for timely identification of ESAVI clusters and safety signals, preserving the population’s trust in vaccines.
Keywords:
Field Epidemiology; Events Supposedly Attributable to Vaccination; Cohort Studies; Case-non-case study; Pharmacovigilance
Resumen
Objetivo: Analizar un aglomerado de eventos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (ESAVI) y su causalidad según los criterios de Bradford Hill relacionados con la vacuna pentavalente (DTP-HepB-Hib) en Brasil en el periodo 2020-2022.
Métodos: Se realizaron dos estudios con datos nacionales de enero de 2020 a agosto de 2022: una cohorte retrospectiva para estimar el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) de ESAVI graves según el lote, la presentación y el laboratorio productor; y un estudio de caso/no caso, con razón de probabilidades notificada (reporting odds ratio, ROR) e IC95% para detectar señales de seguridad. El análisis colectivo de causalidad siguió los criterios de Bradford Hill.
Resultados: En el periodo se administraron 19.440.280 dosis de pentavalente, con 9.399 ESAVI notificados; de los cuales 2.195 fueron graves. El lote de interés (RR 1,90; IC95% 1,54; 2,34), la presentación multidosis (RR 2,46; IC95% 2,04; 2,95) y el laboratorio fabricante de interés (RR 2,44; IC95% 2,02; 2,93) mostraron un mayor riesgo de ESAVI grave. El análisis caso/no caso no identificó señales de seguridad: lote de interés (ROR 0,51; IC95% 0,41; 0,65), presentación multidosis (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62) y laboratorio productor de interés (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62). De los nueve criterios de Bradford Hill, siete se cumplieron total o parcialmente.
Conclusión: Hubo un brote de ESAVI asociado al lote y su presentación multidosis. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de fortalecer la farmacovigilancia y de mantener protocolos claros para identificar oportunamente agregados de ESAVI y señales de seguridad, lo cual preserva la confianza de la población en las vacunas.
Palabras clave:
Epidemiología de campo; Eventos Supuestamente Atribuibles a la Vacunación; Estudios de Cohortes; Estudio de casos no casos; Farmacovigilancia
Esta pesquisa respeitou os princípios éticos, obtendo os seguintes dados de aprovação:
Comitê de ética em pesquisa: Conselho Nacional de Ética em Pesquisa
Número do parecer: 7.269.074
Data de aprovação: 11/12/2024
Certificado de apresentação de apreciação ética: 82083424.1.0000.0008
Registro do consentimento livre e esclarecido: Dispensado
Introdução
A imunização é uma das estratégias de saúde pública mais eficazes para a redução de morbimortalidade por doenças imunopreveníveis, trazendo benefícios individuais e coletivos 1. No Brasil, o Programa Nacional de Imunizações (PNI) do Sistema Único de Saúde (SUS) garante acesso gratuito a 47 imunobiológicos, sendo 30 vacinas 2,3 ofertadas em aproximadamente 38 mil salas de vacinação em Unidades Básicas de Saúde (UBS) (4, 5). Entre elas, destaca-se a pentavalente, que protege contra difteria, tétano, coqueluche, hepatite B e Haemophilus influenzae tipo b, sendo aplicada aos 2, 4 e 6 meses 3. Seus eventos adversos mais comuns incluem febre, irritabilidade e convulsões febris, enquanto reações graves, como anafilaxia, são extremamente raras (menos de 0,01%) 2.
Essa segurança vacinal no Brasil é monitorada desde 1992 por meio do Sistema Nacional de Vigilância de Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI), coordenado pelo Ministério da Saúde. Esse sistema é passivo e universal, baseado em notificações de profissionais de saúde, com ênfase em agravos inesperados ou graves 2. Os ESAVI são definidos como qualquer ocorrência médica indesejada após a vacinação, não implicando necessariamente relação causal com o imunobiológico administrado 2,6. São considerados graves aqueles que resultam em hospitalização ou prolongamento desta, risco de morte, incapacidade permanente, anomalia congênita ou óbito 7. Desde 2005, os ESAVI graves, erros de imunização e aglomerados de eventos são de notificação compulsória imediata 6. A investigação seguinte compete às autoridades sanitárias, que podem requisitar registros clínicos e laboratoriais para esclarecer diagnósticos e prevenir riscos à saúde pública. Nos casos de maior complexidade - em especial eventos graves, raros, inesperados ou de grande repercussão social - a análise deve ser realizada pelo Comitê Interinstitucional de Farmacovigilância de Vacinas e Outros Imunobiológicos (CIFAVI), instância nacional de referência responsável por revisar a classificação de causalidade, propor condutas de imunização e apoiar tecnicamente os Comitês Estaduais (CEFAVI), fortalecendo a padronização das investigações e a tomada de decisão baseada em evidências 7,8.
Em agosto de 2022, a Coordenação-Geral do PNI recebeu do estado do Tocantins a notificação de um aglomerado de ESAVI em crianças menores de um ano após a aplicação da vacina pentavalente. Os três primeiros casos descritos foram associados a abscessos e supuração linfonodal, dos quais dois foram vinculados ao mesmo lote 9. A investigação inicial não identificou falhas logísticas ou erros de imunização. A partir disso, o GT-Farmacovigilância do PNI - atualmente Coordenação de Farmacovigilância do Departamento do PNI 5 - analisou os bancos de dados do e-SUS Notifica e do Sistema de Informação do Programa Nacional de Imunizações, no módulo de Eventos Adversos Pós-Vacinação (SIPNI-EAPV), identificando também cinco óbitos temporalmente associados ao mesmo lote. Essas evidências motivaram a suspensão temporária da distribuição e uso do lote em questão 9-11 e o envio de amostras para análise laboratorial pelo Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), caracterizando-o como “lote de interesse” a ser investigado. Achados iniciais levantaram a hipótese de uma relação com características do lote ou da formulação multidose introduzida em outubro de 2021.
Diante dessa situação, duas hipóteses foram consideradas: aumento da sensibilidade da vigilância ou risco real vinculado ao lote. Para orientar a avaliação, aplicaram-se os critérios de causalidade de Bradford Hill (força da associação, consistência, especificidade, temporalidade, gradiente biológico, plausibilidade biológica, coerência, evidência experimental e analogia) 12,13, amplamente utilizados em epidemiologia para análise de relações causais em desfechos raros. Esses critérios são fundamentais para decisões de saúde pública baseadas em evidências coletivas, mesmo sem avaliação e confirmação caso a caso.
Assim, objetivou-se analisar um aglomerado de ESAVI e sua causalidade segundo os critérios de Bradford Hill relacionado à vacina pentavalente no Brasil, entre 2020 e 2022.
Métodos
Delineamento
Para investigar o aglomerado de ESAVI, conduziu-se dois estudos complementares: uma coorte retrospectiva de pessoas que receberam vacina pentavalente e um estudo de caso-não-caso 14-16 para detecção de eventos notificados desproporcionalmente relacionados à vacina.
Optou-se por combinar essas abordagens, uma vez que a coorte nos permite calcular incidência e risco na população geral, assegurando validade externa, e o caso-não-caso, por meio da análise de desproporcionalidade, ajuda a identificar sinais de segurança ao comparar eventos de interesse (“casos”) com outros relatados (“não-casos”) 14.
Foram incluídas todas as crianças brasileiras vacinadas, de 1º de janeiro de 2020 e 14 de agosto de 2022, com vacina pentavalente (difteria, tétano, coqueluche, hepatite B e Haemophilus influenzae tipo b). A atualização da extração da Rede Nacional de Dados em Saúde (RNDS) ocorreu em 20 de maio de 2023.
Para a análise de causalidade, utilizou-se os nove critérios de Bradford Hill 12,13:
Força da associação: Medida da magnitude da associação entre exposição e efeito que considera menos provável que associações de alta magnitude sejam explicadas apenas por viés ou confundimento.
Consistência: Possibilidade de replicação de achados em diferentes populações, circunstâncias, contextos e estudos.
Especificidade: A causalidade é mais plausível quando uma exposição está ligada a um único efeito ou quando um efeito decorre de uma única causa - embora Hill reconheça que isso raramente ocorre na área da saúde.
Temporalidade: A exposição deve necessariamente preceder o desfecho; sem essa ordem, não há causalidade.
Gradiente biológico: Aumentos ou reduções no nível de exposição devem acompanhar aumentos ou reduções no risco do desfecho.
Plausibilidade biológica: A relação deve ter fundamento em conhecimentos biológicos ou científicos disponíveis à época, ainda que mecanismos completos nem sempre sejam conhecidos.
Coerência: A associação não deve conflitar com o conhecimento científico global sobre a história natural e a biologia da doença.
Evidência experimental: Ensaios ou intervenções (mesmo naturais) que modifiquem a exposição e alterem a ocorrência do desfecho reforçam a inferência causal.
Analogia: Quando exposições semelhantes são conhecidas por causar efeitos semelhantes, torna-se mais plausível que a associação observada também seja causal.
Cada critério foi aplicado aos achados epidemiológicos e operacionais, avaliando em que medida as evidências sustentavam uma plausibilidade causal entre a vacina pentavalente e os ESAVI, permitindo uma análise coletiva em um desfecho raro, com evidências causais complexas 12,13.
Contexto
Estudo realizado em todo território nacional, no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância de ESAVI.
Participantes
-
1) Coorte retrospectiva de vacinados: Incluídas todas as doses aplicadas de vacinas com vacina pentavalente no período do estudo, tendo como desfecho de interesse a notificação de ESAVI grave.
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2) Estudo de caso-não-caso 14-16: Os casos foram as notificações com ESAVI grave atribuídas à vacina pentavalente, enquanto os não-casos correspondem às notificações de ESAVI não grave para vacina pentavalente. Salienta-se que tanto casos quanto não casos foram extraídos das notificações registradas dentro do período do estudo.
Definições adotadas
ESAVI: Qualquer ocorrência médica indesejada após a vacinação, não possuindo necessariamente uma relação causal com o uso de uma vacina ou outro imunobiológico (imunoglobulinas e soros heterólogos). Um ESAVI pode ser qualquer evento indesejável ou não intencional, isto é, sintoma, doença ou achado laboratorial anormal 1,2.
ESAVI grave: Qualquer evento clinicamente relevante que 1) requeira hospitalização; 2) possa comprometer o paciente, ou seja, que ocasione risco de morte ou que exija intervenção clínica imediata para evitar o óbito; 3) cause disfunção significativa e/ou incapacidade permanente; 4) resulte em anomalia congênita; 5) ocasione óbito 1,2.
ESAVI não grave: Qualquer evento que não preencha os critérios dos ESAVI grave 1,2.
Sinal de segurança: Associação estatisticamente desproporcional, entre uma exposição e um evento adverso notificado, quando comparado a outros eventos registrados no mesmo sistema. Essa identificação geralmente se dá por meio de medidas de desproporcionalidade sugerem a possibilidade de associação. Entretanto, um sinal não equivale à comprovação de causalidade; trata-se de uma hipótese inicial que requer investigações adicionais com diferentes delineamentos e abordagens metodológicas para ser confirmada ou refutada, uma vez que pode refletir tanto um risco real quanto vieses inerentes ao sistema de notificações 14-16.
Aglomerado de ESAVI: Agregação rara de dois ou mais casos do mesmo evento ou eventos semelhantes que estão agrupados no tempo e/ou no espaço, ou ainda, quando dois ou mais casos compartilham uma exposição comum (vacina, lote, profissional, fornecedor, unidade de saúde etc.), podendo ser a expressão inicial de um surto 1,2.
Lote de interesse: Conjunto específico de unidades da vacina pentavalente que se tornou o foco central da análise devido à sua associação temporal com a notificação inicial de eventos adversos graves, incluindo óbitos, que apresentavam uma concentração temporal.
Laboratório produtor de interesse: Laboratório farmacêutico específico cuja vacina pentavalente, e particularmente o lote de interesse associado aos óbitos iniciais, estava sob investigação.
Variáveis
As variáveis usadas foram lotes da vacina pentavalente (lote de interesse e outros lotes), apresentação (multidose e unidose), laboratórios produtores da vacina pentavalente disponíveis no Brasil (produtor de interesse e outros produtores) e classificação de gravidade de ESAVI (grave e não grave).
Fonte e coleta de dados
A fonte de dados foi o SIPNI-EAPV, o e-SUS Notifica e a RNDS.
Controle de viés
Para controle do viés de classificação, relacionado aos lotes das doses aplicadas, foram utilizadas fontes padronizadas para eliminação sistemática de duplicidades, validação cruzada com a RNDS e desenvolvida uma planilha padronizada para ajuste dos lotes das vacinas distribuídos em relação aos lotes informados nas fichas de notificação, assegurando maior consistência e minimizando lacunas dessa fonte de dados.
Para controle do viés de informação, relacionado ao atraso na entrada dos dados de doses aplicadas, foram realizadas atualizações periódicas nos denominadores utilizados na análise. Ao final da investigação, os resultados foram submetidos para revisão do CIFAVI, para avaliação dos achados e interpretação criteriosa por meio de escrutínio técnico e redução do viés interpretativo.
Tamanho do estudo
Foram analisadas todas as doses aplicadas da vacina pentavalente (coorte retrospectiva), bem como todas as notificações de ESAVI registradas no período (coorte e caso-não-caso), sem amostragem. A inclusão integral dos dados disponíveis aumentou a sensibilidade da investigação, essencial diante da raridade dos desfechos graves, e assegurou robustez estatística e validade externa para a análise.
Métodos estatísticos
Inicialmente foram compiladas todas as notificações dos ESAVI presentes nos bancos de dados do e-SUS notifica e do SIPNI-EAPV. Foram eliminadas as duplicidades e removidas as notificações com status cancelado. Foi utilizada estatística descritiva com medidas de frequências absolutas e relativas e medidas de tendência central e dispersão. Foram calculados os coeficientes de incidência dos ESAVI graves por 100 mil doses aplicadas.
Para o estudo de coorte, os expostos foram as crianças vacinadas com vacina pentavalente com ESAVI graves pertencentes ao lote, à apresentação ou ao laboratório produtor de interesse; e os não expostos, aquelas vacinadas com outros lotes, apresentações ou laboratórios, o que permitiu estimar o risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC95%). Valores de RR superiores a 1 indicaram risco aumentado de ocorrência de ESAVI graves entre os grupos expostos (lote de interesse, apresentação multidose e laboratório produtor) em comparação aos não expostos, enquanto valores inferiores a 1 indicariam efeito protetor.
Já para o estudo caso-não-caso 14-16 foi estimada a razão de chances reportada (reporting odds ratio - ROR), também com IC95%, por meio da análise de desproporcionalidade. Considerou-se sinal de segurança quando a ROR apresentava IC95% maior que 1, uma vez que valores iguais ou abaixo de 1 têm ausência de sinal. Valores de ROR inferiores a 1 não representam efeito protetor (como em estudos epidemiológicos caso controle), mas sim ausência de sinal de segurança, uma vez que essa medida não tem como finalidade avaliar proteção 14.
Foram utilizados os softwares Microsoft Excel 2019 e R Studio versão 4.3.
Resultados
No período do estudo, foram aplicadas 19.440.280 doses da vacina pentavalente, com o registro de 9.399 ESAVI nos sistemas de informação, resultando em uma incidência de 48,3 casos por 100 mil doses aplicadas. Desses ESAVI, 2.195 foram classificados como graves (20,6%) e 7.204 como não graves. Considerando os critérios de inclusão do estudo, identificaram-se 496 ESAVI relacionados ao lote de interesse, dos quais 94 (18,9%) foram graves, e 633 associados à apresentação em frasco multidose, sendo 120 (19,0%) classificados como graves (Figura 1).
Doses aplicadas e distribuição dos Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI) por gravidade, lote de interesse e apresentação do imunobiológico, Brasil, 2020-2022 (n=19.440.280)
A incidência geral de ESAVI grave foi de 11,3 por 100 mil doses aplicadas. Observou-se uma incidência de 26,7 por 100 mil doses para o lote de interesse, 26,9 para a apresentação em frasco multidose e 24,4 para o laboratório produtor de interesse (Tabela 1).
Incidência dos Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI) graves por 100 mil doses aplicadas segundo apresentação, lote e laboratório produtor de interesse. Brasil, 2020-2022 (n=2.195)
Entre janeiro de 2020 e novembro de 2021, a incidência geral de ESAVI grave se manteve abaixo de 15,0 casos por 100 mil doses. As curvas de incidência geral e de incidência dos lotes unidose permaneceram sobrepostas até a incidência geral incorporar o aumento dos ESAVI graves referentes à apresentação multidose. Em dezembro de 2021, aumentaram as notificações de ESAVI referentes aos lotes multidose, o que culminou em uma incidência de ESAVI grave relacionada aos lotes multidose de aproximadamente 47,0 casos por 100 mil doses, em janeiro de 2022. Ao mesmo tempo, a incidência relacionada ao lote de interesse também apresentou crescimento, atingindo cerca de 28,0, em dezembro de 2021, e mantendo-se acima de 15,0 casos por 100 mil doses ao longo do primeiro semestre de 2022. Já a apresentação unidose manteve incidência baixa, inferior a 10,0 casos por 100 mil doses (Figura 2).
Incidências geral, por lote de interesse e por apresentação unidose e multidose dos Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI) graves, Brasil, 2020-2022 (n=9.399)
Nota: as curvas de incidência geral e incidência dos lotes unidose permanecem sobrepostas de janeiro de 2020 a novembro de 2021. Após a introdução dos frascos multidoses, quando a incidência geral passa a refletir o aumento decorrente dessa apresentação, as curvas deixam de se sobrepor.
No estudo de coorte, crianças expostas ao lote de interesse apresentaram risco 1,90 vezes maior de desenvolver ESAVI grave (RR 1,90; IC95% 1,54; 2,34) em comparação com aquelas vacinadas com outros lotes. Da mesma forma, o risco de ESAVI grave foi significativamente maior entre as crianças que receberam vacinas em frascos multidoses (RR 2,46; IC95% 2,04; 2,95) e entre aquelas imunizadas com produtos do laboratório de interesse (RR 2,44; IC95% 2,02; 2,93) (Tabela 2).
Risco Relativo (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) de Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI) graves segundo apresentação, lote e laboratório produtor de interesse. Brasil, 2020-2022 (n=19.440.280)
No estudo de caso-não-caso, a análise de desproporcionalidade incluiu 9.399 notificações (2.195 casos e 7.204 não casos), não indicou sinais de segurança para o lote de interesse (ROR 0,51; IC95% 0,41; 0,65), apresentação multidose (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62) ou o laboratório produtor de interesse (ROR 0,50; IC95% 0,41; 0,62), tendo em vista que os IC95% apresentam valores abaixo de 1 (Tabela 3).
Razão de chances reportada (reporting odds ratio - ROR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) dos Eventos Supostamente Atribuíveis à Vacinação ou Imunização (ESAVI) segundo apresentação, lote e laboratório produtor de interesse. Brasil, 2020-2022 (n=9.399)
A análise conduzida de critérios de Bradford Hill permitiu uma avaliação sistemática da plausibilidade causal. Sete dos nove foram plena ou parcialmente atendidos. Entre os mais consistentes destacaram-se: força da associação (risco relativo entre 1,90 e 2,46 identificado nas análises realizadas com lote, apresentação e laboratório), temporalidade (eventos ocorreram após a vacinação e cessaram com a suspensão), plausibilidade biológica (mecanismo imunológico compatível com anafilaxia induzida por vacina) e coerência (compatibilidade com o conhecimento prévio sobre ESAVI e sem contradições), os quais sustentam a relação temporal e mecanística entre a exposição e desfechos. O critério de analogia também foi atendido, com registro de eventos semelhantes descritos em outras vacinas.
Três foram considerados parcialmente atendidos: consistência, uma vez que os achados não foram replicados fora do Brasil, sugerindo a possibilidade de fatores contextuais; gradiente biológico, pela hipótese de variação na dose administrada devido a falhas na homogeneização de frascos multidoses; e evidência experimental, com a ausência de falhas laboratoriais, mas interrupção dos casos após a suspensão do lote.
O critério de especificidade não foi atendido, dado que os ESAVI foram registrados em diferentes lotes e apresentações da vacina, dificultando a atribuição exclusiva ao lote em questão.
Discussão
Neste estudo, foi identificado um aumento estatisticamente significativo no risco de ESAVI grave em determinados contextos (lote, apresentação e fabricante), com plausibilidade causal robusta entre a vacina pentavalente e os eventos notificados, sustentada pela aplicação dos critérios de causalidade de Bradford Hill 12,13. A força da associação demonstra significância estatística e magnitude para sugerir associação forte 1,12.
A temporalidade é cumprida pois todos os casos de ESAVI aconteceram depois da administração da vacina, o que indica uma sequência temporal entre a exposição (vacinação) e o efeito (ESAVI). A suspensão da aplicação do lote da vacina resultou na redução de novos casos, reforçando essa relação temporal, considerada uma condição essencial para a causalidade.
A plausibilidade biológica se fortalece pela ocorrência de dois óbitos por choque anafilático em um total de cinco, com relação causal avaliada pelo CIFAVI e estabelecimento de reação relacionada ao produto da vacina 9. É importante lembrar que reações de hipersensibilidade imediata, mediadas por “Imunoglobulina E”, têm papel fundamental e são eventos conhecidos quando há exposição a elementos presentes nas vacinas, como adjuvantes, antígenos ou conservantes. A incidência de anafilaxia associada a um lote específico, especialmente na apresentação multidose, sugere que características do produto possam ter potencializado a resposta do sistema imunológico em pessoas mais sensíveis. Isso pode ter acontecido por diferentes razões, como níveis anormais de substâncias alergênicas, problemas com a estabilidade do antígeno ou até mesmo a formação de agregados de proteínas, algo que pode ocorrer em frascos com múltiplas doses 17-20.
A coerência reflete os achados compatíveis com o conhecimento prévio, sem contradições com dados clínicos e epidemiológicos já estabelecidos. Não se observou concentrações geográficas de casos, por Unidade Federativa ou Unidade de Saúde, afastando a hipótese de falhas pontuais na rede de frio ou na técnica de aplicação, e apontando para fatores sistêmicos como a apresentação multidose e as exigências de agitação. Embora os lotes tenham sido considerados conformes nas análises laboratoriais realizadas pelo INCQS/Fiocruz, a subnotificação de casos não pode ser descartada 21,22.
A consistência foi parcialmente atendida, já que a associação ocorreu em diferentes regiões do Brasil, mas não foi reproduzida internacionalmente por se tratar de um lote distribuído somente no Brasil, o que ressalta vigilância contínua, especialmente para outros lotes multidose, uma vez que não foram identificados sinais de segurança na análise caso-não-caso 23,24.
O critério de gradiente biológico foi parcialmente atendido. A apresentação multidose da vacina exige agitação vigorosa para garantir a homogeneização, e falhas nesse processo podem resultar em doses com concentrações irregulares, potencialmente associadas ao aumento da frequência e gravidade dos ESAVI. A ausência dos casos nos lotes unidose do mesmo fabricante durante o período estudado e a redução dos eventos quando o lote é removido reforça a relação entre a dose e a reação. Importante mencionar que a taxa de ESAVI grave para vacina pentavalente, independentemente de produtor ou lote, (11,3 casos para cada 100 mil doses) está bem alinhada com o que outros países observaram, como o Chile (12,2 por 100 mil) 20 e os Estados Unidos (26,2 por 100 mil) 17, sugerindo que a magnitude do evento não foi atípica globalmente.
A evidência experimental foi parcialmente atendida. Embora os testes laboratoriais realizados pelo INCQS/Fiocruz em amostras dos estados do Tocantins, de Santa Catarina e de São Paulo não tenham identificado falhas nos lotes, a interrupção abrupta dos eventos após a suspensão do lote funciona como um “experimento natural”, reforçando a relação causal. Já o critério da analogia foi atendido, com base na existência de associações causais similares para outras vacinas. Esses mecanismos imunológicos entre diferentes imunizantes sustenta a hipótese de que reações graves também podem ocorrer com a pentavalente em contextos específicos 18,25-27, como em estudos nos Estados Unidos, na Europa e na América Latina 28,25-26.
A análise da especificidade revela que, embora os ESAVI graves tenham se concentrado principalmente no lote, na apresentação e no fabricante investigado, também foram registrados casos em outras situações como questões operacionais e suscetibilidades individuais dos vacinados. Mesmo com casos dispersos, a concentração significativa de eventos no lote específico não pode ser ignorada, ainda que a falta de exclusividade enfraqueça relativamente o estabelecimento de uma relação causal direta 29.
Algumas limitações podem ter influenciado os achados, como possíveis subnotificações decorrentes da transição do SIPNI-EAPV para o e-SUS Notifica, entre 2021 e 2022, com foco na vacina para covid-19. O uso de dados secundários restringiram a análise de aspectos operacionais, como a rede de frio e o tempo de uso dos frascos. O viés de classificação foi parcialmente corrigido por ajustes manuais, diante da impossibilidade de uso de ferramentas automatizadas. Isso nos permite refletir sobre a subnotificação ou limitações dos dados, o que é esperado em sistemas causais complexos, em que múltiplos contrafactuais e vieses coexistem.
Como resposta, o PNI recomendou a suspensão definitiva do lote de interesse 9, o reforço na orientação sobre a homogeneização dos frascos multidoses e a comunicação direta com estados e municípios. Além disso, foi recomendada a melhoria do preenchimento de lotes, fortalecimento da notificação oportuna e padronização da investigação de sinais de segurança.
Conclui-se que houve um surto de ESAVI grave, associado ao lote e sua apresentação multidose, sustentado por critérios de causalidade. Os achados reforçam a necessidade de protocolos padronizados e de fortalecimento da farmacovigilância, essenciais para preservar a segurança vacinal e a confiança da população.
Disponibilidade de dados
Os dados agregados e anonimizados podem ser acessados em: https://doi.org/10.48331/SCIELODATA.YMPAZI.
Referências
-
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Editor-chefe:
Jorge Otávio Maia Barreto https://orcid.org/0000-0002-7648-0472
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Editor científico:
Maria Auxiliadora Parreiras Martins https://orcid.org/0000-0002-5211-411X
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Editora associada:
Mariana Del Grossi Mour https://orcid.org/0000-0003-4268-4298
