Chronic granulomatous disease: diagnosis on the first infection episode

rpp Revista Paulista de Pediatria Rev. paul. pediatr. 0103-0582 1984-0462 Sociedade de Pediatria de São Paulo São Paulo, SP, Brazil OBJECTIVE: To report a case of chronic granulomatous disease diagnosed during the first infectious episode in order to collaborate with the Brazilian Group for Immunodeficiency, in sensitizing the general pediatrician that the early diagnosis of primary immunodeficiency results in better quality of life and longer life expectancy for the patients. CASE DESCRIPTION: Male patient, 39 days, admitted to the pediatric emergency ward with fever for the last five days and irritability. On the following day, a cervical abscess was noted and a community Staphylococcus aureus was isolated. During hospital stay, other abscesses were observed in the skin and in the deep ganglia chains, with a slow response to antibiotics. Investigation of immunodeficiency was requested and chronic granulomatous disease was confirmed by quantification of superoxide anions and nitrobluetetrazolium tests. The patient was transferred to a specialized clinic for bone marrow transplantation, performed six months after diagnosis. Four months afterwards, the normalization of oxidative burst was noted, indecating the success of the transplantation. COMMENTS: The patient showed a typical presentation of the disease, which allowed its diagnosis by general pediatricians on the first infection, allowing the follow-up by experts in primary immunodeficiencies, the introduction of antimicrobial chemoprophylaxis, and the successful search for an HLA-compatible bone marrow donor. RELATO DE CASO Doença granulomatosa crônica: diagnóstico no primeiro episódio infeccioso Chronic granulomatous disease: diagnosis on the first infection episode Luís Roberto C. M. BonilhaI; Geraldo Roberto CogoII; Antonio Condino NetoIII; Edgar Borges de Oliveira JúniorIV, José Vicente B. de PieriV; César Carvalho TonelloV; Lourdes Josefina R. CogoV; João Luiz D. MartinsV; Luís Alberto VerriV IMestre em Saúde da Criança e do Adolescente pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); Médico do Hospital Vera Cruz, Campinas, SP, Brasil IIChefe do Departamento de Pediatria do Hospital Vera Cruz, Campinas, SP, Brasil IIIProfessor Associado e Livre-docente do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil IVDoutorando em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biológicas da USP, São Paulo, SP, Brasil VMédico do Hospital Vera Cruz, Campinas, SP, Brasil Endereço para correspondência RESUMO OBJETIVO: Relatar caso ilustrativo de doença granulomatosa crônica cujo diagnóstico ocorreu durante o aparecimento do primeiro episódio infeccioso, colaborando com a iniciativa do Brazilian Group for Immunodeficiency para a sensibilização do pediatra geral em relação ao diagnóstico precoce das imunodeficiências primárias, o que está associado a melhor qualidade de vida e maior sobrevida desses indivíduos. DESCRIÇÃO DE CASO: Paciente do sexo masculino, 39 dias de vida, admitido em pronto-socorro pediátrico por febre alta há cinco dias e irritabilidade. No dia seguinte, observou-se abscesso cervical, isolando-se Staphylococcus aureus comunitário. Durante a internação, ocorreram outros abscessos superficiais e em cadeias ganglionares profundas, além de resposta lenta aos antimicrobianos. Solicitou-se investigação para imunodeficiências, que confirmou a hipótese de doença granulomatosa crônica por quantificação dos ânions superóxido e teste de redução do nitrobluetetrazolio. Paciente foi encaminhado a serviço especializado, no qual identificou-se doador de medula óssea compatível, realizando-se o transplante seis meses após o diagnóstico. Quatro meses após o transplante, ocorreu normalização do burst oxidativo, indicando sucesso. COMENTÁRIOS: O paciente mostrou apresentação típica da doença, o que permitiu seu diagnóstico por pediatras gerais já na primeira infecção, tendo como consequência o acompanhamento por especialistas em imunodeficiências primárias, a introdução da profilaxia antimicrobiana e a procura bem sucedida de doador de medula HLA-compatível. Palavras-chave: doença granulomatosa crônica; síndromes de imunodeficiência; abscesso. ABSTRACT OBJECTIVE: To report a case of chronic granulomatous disease diagnosed during the first infectious episode in order to collaborate with the Brazilian Group for Immunodeficiency, in sensitizing the general pediatrician that the early diagnosis of primary immunodeficiency results in better quality of life and longer life expectancy for the patients. CASE DESCRIPTION: Male patient, 39 days, admitted to the pediatric emergency ward with fever for the last five days and irritability. On the following day, a cervical abscess was noted and a community Staphylococcus aureus was isolated. During hospital stay, other abscesses were observed in the skin and in the deep ganglia chains, with a slow response to antibiotics. Investigation of immunodeficiency was requested and chronic granulomatous disease was confirmed by quantification of superoxide anions and nitrobluetetrazolium tests. The patient was transferred to a specialized clinic for bone marrow transplantation, performed six months after diagnosis. Four months afterwards, the normalization of oxidative burst was noted, indecating the success of the transplantation. COMMENTS: The patient showed a typical presentation of the disease, which allowed its diagnosis by general pediatricians on the first infection, allowing the follow-up by experts in primary immunodeficiencies, the introduction of antimicrobial chemoprophylaxis, and the successful search for an HLA-compatible bone marrow donor. Key-words: granulomatous disease, chronic; immunologic deficiency syndromes; abscess. Introdução A doença granulomatosa crônica (DGC) é uma imunodeficiência primária incomum (afeta cerca de 1/250.000 nascidos vivos), causada por um defeito na produção de intermediários no metabolismo do oxigênio nos fagócitos, que interferem na sua capacidade de destruir micro-organismos catalase positivos e intracelulares(1). A forma mais comum da doença é ligada ao cromossomo X e deve-se a uma alteração na gp91-phox(2). Manifesta-se usualmente nos primeiros meses de vida, com infecções de repetição, sendo as mais comuns: abscessos, linfadenites, pneumonias e otites(1,3-6). Também existem as formas autossômicas recessivas, em que as manifestações são geralmente mais tardias, menos graves e com menor morbimortalidade(2,4,7). O diagnóstico da DGC se dá pelo histórico de infecções graves e recorrentes, de início precoce, geralmente afetando as barreiras do organismo e a demonstração bioquímica de defeito na explosão oxidativa dos fagócitos, por meio do teste de redução do nitrobluetetrazolio (NBT), dosagem da produção do ânion superóxido ou pela citometria de fluxo, usando-se o método da dihidrorhodamina (DHR)(8). Até o presente, a cura para a DGC é obtida apenas pelo transplante de medula com doador HLA-compatível, que deve ser feito preferencialmente antes da adolescência, quando a mortalidade aumenta(9). Para os que não têm doador compatível, o transplante com células-tronco do cordão umbilical está em fase experimental, com relatos de sucessos(10-12). Nas últimas décadas, a profilaxia antimicrobiana, usualmente com trimetoprima-sulfametoxazol e itraconazol, reduziu significativamente a incidência de infecções e suas complicações, melhorando a sobrevida(8,13,14). Além da profilaxia, o seguimento preventivo periódico desses pacientes, desde o diagnóstico, também parece aumentar a sua sobrevida(15). A utilização do interferon gama (IFN-g) não ocorre em todos os casos(16) e ainda há controvérsias na literatura sobre as evidências de benefícios para seu uso profilático(1,14,17,18). No seguimento preventivo desses pacientes, é necessário rastrear a presença de coriorretinite, anormalidade frequentemente associada à DGC(19,20). No Brasil, relatos de casos publicados(2,8,21,22) mostram crianças com diagnóstico realizado entre cinco e dez anos de vida. Casuísticas maiores mostram que a forma mais comum, ligada ao cromossomo X, tem seu diagnóstico realizado ao redor dos três anos, em média dois anos após o aparecimento da primeira infecção(4,9,13,23). Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi relatar caso ilustrativo de DGC, cujo diagnóstico ocorreu durante o aparecimento do primeiro episódio infeccioso, colaborando com a iniciativa do Brazilian Group for Immunodeficiency para a sensibilização do pediatra geral em relação ao diagnóstico precoce das imunodeficiências primárias, o que está associado a melhor qualidade de vida e maior sobrevida desses indivíduos. Descrição do caso Paciente do sexo masculino, nascido a termo com peso de 3550g e Boletim de Apgar com 1º e 5º minutos de 9 e 9. A criança não apresentava antecedentes familiares de imunodeficiências ou óbitos em crianças. O paciente recebeu alta com 48 horas de vida em aleitamento materno exclusivo. Com 39 dias de vida, foi admitido no serviço de pronto-socorro infantil com história de febre alta (até 40°C) e irritabilidade há cinco dias, chegando a três picos por dia, porém aceitando bem o seio materno, sem diarreia ou vômitos. Além da irritabilidade, não apresentava outras alterações no exame físico. Foi, então, feito hemograma, líquor e exame do sedimento urinário. O líquor estava límpido e incolor, com 4,0 células/uL, 2,0 hemácias/uL, 59mg/dL de glicose, 38mg/dL de proteínas e reação de Pandy negativa. O hemograma mostrava hemoglobina de 9,6g/dL, hematócrito de 29,6%, 16.600 leucócitos/mm3, com 5% bastonetes, 47% segmentados, 33% linfócitos, 1% monócitos e 370.000 plaquetas/mm3. No exame de urina, havia 2.400 leucócitos/mL e 30.000 hemácias/mL. A urocultura não mostrou crescimento bacteriano. Na hemocultura, detectou-se Staphylococcus epidermidis, interpretado como contaminação pela equipe de Microbiologia. O paciente foi, então, internado com diagnóstico de febre de etiologia indeterminada em lactente jovem e iniciada ceftriaxona empírica, baseada na idade, na febre confirmada e na irritabilidade. Com um dia de internação, observou-se tumoração ganglionar em região cervical, mais evidente à direita, acompanhada de secreção ocular de aspecto amarelado. Nesse dia, novo hemograma apresentou piora da leucocitose (19.800/mm3) e do desvio à esquerda, com 28% bastonetes. Foram colhidas sorologias (HIV, citomegalovírus, toxoplasmose, rubéola, sífilis, herpes simples e Epstein Barr) para investigação de adenomegalia. Todas as sorologias mostraram-se negativas no decorrer da internação. No segundo dia de internação, como surgiu flutuação da massa cervical, realizou-se biópsia de cadeia ganglionar cervical guiada por ultrassom. Aspirou-se material purulento do interior do tecido linfático, no qual isolou-se Staphylococcus aureus comunitário, sensível a todos os antimicrobianos testados. Associou-se oxacilina à ceftriaxona. Por meio da ressonância nuclear magnética de regiões cervical, torácica e abdominal foi possível detectar múltiplas linfonodomegalias de aspecto coalescente e com centro necrótico, acometendo as cadeias ganglionares cervical, mediastinal, retroperitoneal e inguinal direita. Com três dias de evolução, já em uso de ceftriaxona e oxacilina, ocorreu a formação de um abscesso perianal, em uma região que já apresentava lesões sugestivas de candidíase cutânea. Apenas após 28 dias de oxacilina e 21 dias de ceftrixona, ocorreu a completa resolução do quadro. Com 21 dias de internação, realizou-se investigação para imunodeficiências, e os resultados podem ser visualizados nos Quadros 1 e 2. Os resultados foram compatíveis com DGC. Após o diagnóstico, o paciente foi prontamente encaminhado para acompanhamento especializado, com introdução imediata de quimioprofilaxia com trimetoprima-sulfametoxazol e itraconazol. Iniciou-se, então, a pesquisa de doador de medula óssea, que foi bem sucedida (irmã). A realização do transplante ocorreu seis meses após o diagnóstico e a normalização do burst oxidativo ocorreu quatro meses após o procedimento. Comentários O paciente aqui descrito mostrou quadro clínico esperado para a forma mais comum da DGC, ligada ao cromossomo X, com aparecimento de abscessos e linfadenites por micro-organismos catalase positivos, no caso, o Staphylococcus aureus(1,3-6). Apesar disso, por se tratar de paciente com primeiro quadro infeccioso, em que não havia antecedente familiar de imunodeficiências ou óbitos em crianças, a hipótese inicial (após o aparecimento da linfonodomegalia e a aspiração do seu conteúdo) foi apenas de adenite bacteriana por Staphylococcus aureus comunitário (multissensível). Entretanto, a literatura mostra que esses casos de adenite bacteriana ocorrem usualmente diante de prematuridade com hospitalização prolongada ou em surtos epidêmicos em berçários ou UTI neonatal por Staphylococcus aureus multirresistente. Os fatores que modificaram a forma como a equipe entendia o caso e motivaram a solicitação do NBT foram a idade incomum para adenite bacteriana, a infecção por Staphylococcus aureus comunitário sem porta de entrada e a presença de tumoração em cadeia cervical e em cadeias profundas. Ressalta-se aqui o diagnóstico precoce, que evitou sequelas e sofrimento, motivando a busca imediata de serviço especializado e o encontro de um doador compatível, levando o paciente à cura da sua doença(2,4,8,9,13,21,22). O diagnóstico precoce permitiu o seguimento com especialistas, a introdução de quimioprofilaxia com trimetoprima-sulfametoxazol e itraconazol, a pesquisa de doador de medula óssea bem sucedida (irmã) e a realização do transplante seis meses após o diagnóstico, com normalização do burst oxidativo, quatro meses após o procedimento. Mesmo quando não ocorre o transplante por falta de doador, esse acompanhamento e a quimioprofilaxia fazem com que o diagnóstico precoce aumente a sobrevida e a qualidade de vida, com menos infecções e complicações, como a coriorretinite(8,13-15,19,20). No Brasil e no mundo, apesar de vários casos diagnosticados em idade até menor que a desse paciente(1,4,6,7,13,14,17), esse diagnóstico precoce é induzido pela investigação, em irmãos ou parentes de primeiro grau, de casos diagnosticados anteriormente por infecções de repetição. No Brasil, país em que existem iniciativas para que os pediatras recebam informação sobre o tema(23), o diagnóstico ocorre em média dois anos após a primeira infecção(4,9,13,22). Esse hiato pode permitir o aparecimento de infecções graves que resultam em morte ou sequelas. O transplante de medula óssea teve início já na década de 1950, sendo os primeiros pacientes transplantados para o tratamento de doenças hematológicas. Quase 20 anos depois, o transplante passou a ser feito também para o tratamento de imunodefociências primárias, incluindo a DGC. A análise de 27 transplantes de medula óssea em pacientes com DGC, entre 1985 e 2000, evidenciou sobrevida de 23 casos e cura de 22(10). A ausência de infecção no momento do transplante parece ser o principal indicador de bom prognóstico. No Brasil, a experiência com o transplante de medula óssea para imunodeficiências primárias ainda é incipiente e não há publicação formal sobre o tema. Concluindo, a DGC é uma imunodeficiência primária incomum (afeta cerca de 1/250.000 nascidos vivos). Suspeitar que ela possa ser a doença de base em uma infecção por um micro-organismo catalase positivo sem uma razão aparente e/ou com uma evolução fora do esperado pode conduzir o pediatra ao diagnóstico precoce e à tomada de medidas que, se não levarem à cura por meio do transplante de medula óssea, poderão reduzir a chance de novas infecções graves, com menor morbimortalidade. Endereço para correspondência: Luís Roberto de Castro Martins Bonilha Avenida Dr. Nelson Noronha Gustavo Filho, 150, apto. 24-B - Vila Brandina CEP 13092-526 - Campinas/SP E-mail: [e-mail] Recebido em: 6/5/2009 Aprovado em: 30/11/2009 Conflito de interesse: nada a declarar Instituição: Hospital Vera Cruz, Campinas, SP, Brasil 1. Soler-Palacín P, Margareto C, Llobet P, Asensio O, Hernández M, Caragol I et al. Chronic granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience. 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