Doença Renal do Diabetes: Cross-Linking entre Hiperglicemia, Desequilíbrio Redox e Inflamação

Resumo

A hiperglicemia crônica é o ponto-chave das complicações macro e microvasculares associadas ao diabetes mellitus. O excesso de glicose é responsável por induzir desequilíbrio redox e inflamação sistêmica e intra-renal, desempenhando um papel crítico na patogênese da doença renal do diabetes, configurada atualmente como a principal causa de doença renal dialítica em todo o mundo. A patogênese da doença é complexa, multifatorial e, não totalmente elucidada, estando vários fatores e mecanismos associados ao seu desenvolvimento, progressão e desfechos clínicos. Apesar dos mecanismos díspares envolvidos nos danos renais durante o diabetes, os caminhos metabólicos pela via oxidativa/inflamatória são amplamente aceitos e discutidos. As evidências acentuam que o estado hiperglicêmico crônico desencadeia o estresse oxidativo e a inflamação mediada por diversas vias metabólicas alteradas em um ciclo-vicioso de autoperpetuação, promovendo aumento da injúria celular e progressão para a doença renal dialítica. O presente artigo traz, portanto, uma atualização sobre os caminhos metabólicos que envolvem o desequilíbrio redox e a inflamação induzidos pela exposição crônica à hiperglicemia na patogênese da doença renal do diabetes.

Palavras-chave
Diabetes Mellitus/complicações; Nefropatias; Hiperglicemia; Oxirredução; Inflamação; Estresse Oxidativo; Diálise Renal

Abstract

Chronic hyperglycemia is the key point of macro- and microvascular complications associated with diabetes mellitus. Excess glucose is responsible for inducing redox imbalance and both systemic and intrarenal inflammation, playing a critical role in the pathogenesis of diabetic kidney disease, which is currently the leading cause of dialysis in the world. The pathogenesis of the disease is complex, multifactorial and not fully elucidated; many factors and mechanisms are involved in the development, progression and clinical outcomes of the disease. Despite the disparate mechanisms involved in renal damage related to diabetes mellitus, the metabolic mechanisms involving oxidative/inflammatory pathways are widely accepted. The is clear evidence that a chronic hyperglycemic state triggers oxidative stress and inflammation mediated by altered metabolic pathways in a self-perpetuating cycle, promoting progression of cell injury and of end-stage renal disease. The present study presents an update on metabolic pathways that involve redox imbalance and inflammation induced by chronic exposure to hyperglycemia in the pathogenesis of diabetic kidney disease.

Keywords
Diabetes Mellitus/complications; Kidney, Diseases; Oxidation-Reduction; Inflammation; Oxidative Stress; Renal Dialysis

Introdução

A doença renal do diabetes (DRD) é um desfecho devastador do diabetes mellitus (DM) sendo responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade global. Clinicamente, caracteriza-se por anormalidades renais persistentes por período igual ou superior a três meses, evidenciadas por excreção urinária de albumina (EUA) >30 mg/24h ou relação albumina-creatinina (RAC) ≥30 mg/g de creatinina ou taxa de filtração glomerular (TGF) < 60 mL/min/1,73 m, após um período de hiperfiltração ou ainda anormalidades estruturais (glomeruloesclerose diabética) presentes em indivíduos com diagnóstico prévio de DM.^1,2

Estima-se que aproximadamente 425 milhões de pessoas em todo o mundo apresentem DM, sendo projetado para 2045 um aumento de 48%. No Brasil o número de diagnósticos chega a 12,5 milhões, ocupando a quarta posição no ranking mundial no ano de 2017.³ Cerca de 90% dos portadores de DM desenvolvem complicações micro e macrovasculares, sendo a DRD considerada um dos mais graves desfechos clínicos, acometendo 20 a 40% dos seus portadores, a maioria dos portadores de DRD são diabéticos do tipo 2 (DMT2).¹ A DRD constitui, atualmente, a principal causa de doença renal dialítica em países desenvolvidos, segunda maior no Brasil.^4-6

De caráter progressivo e irreversível, a patogênese da DRD está associada às alterações funcionais e estruturais dos diferentes tipos de células renais como resposta ao estresse metabólico induzido pelo influxo excessivo de glicose celular, através da ativação de vias metabólicas específicas interligadas ao desequilíbrio redox e inflamação.⁷

Embora vários caminhos clássicos que conduzam ao desenvolvimento e progressão da DRD tenham sido descritos, novos mecanismos moleculares e epigenéticos estão sendo discutidos e explicam o aceleramento da perda precoce das funções renais e complicações/desfechos associadas à DRD.⁸

Nesta revisão, discute-se numa perspectiva de atualização, os caminhos metabólicos que envolvem o desequilíbrio redox e a inflamação induzidos pela exposição crônica à hiperglicemia na patogênese da DRD, com o objetivo de suscitar novos paradigmas.

Fisiopatologia da DRD induzida pela hiperglicemia: novos paradigmas

A DRD é uma doença metabólica crônica na qual a hiperglicemia provoca disfunção e lesões em vários tipos de células renais e vasculares. A fisiopatologia que conduz seu desenvolvimento, bem como da doença renal dialítica resultante é decorrente do meio hiperglicêmico crônico que induz a ativação e alteração de vias metabólicas e disfunção hemodinâmica, algumas de forma combinada e integrada ativando diversas outras. A hiperglicemia diabética é um fator necessário, mas não crucial para o desenvolvimento das lesões glomerulares observadas na DRD. Entretanto, descreveremos as alterações metabólicas induzidas pela exposição intermitente e crônica ao excesso de glicose. Para esta discussão abordaremos aqui a auto-oxidação da glicose, as vias do poliol e das hexosaminas, a formação de produtos de glicação avançada (PGAs), a produção de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase (NOX), a ativação da proteína quinase C (PKC) e a ação anormal da angiotensina II (Ang II).^9,10

Influxo de glicose nas células renais diabéticas

A hiperglicemia é a principal manifestação clínica do DM, é a força motriz para o desenvolvimento das complicações crônicas associadas à doença, dentre elas a DRD. Tal condição ocorre por dois mecanismos principais: o primeiro envolve a disfunção e apoptose das células β pancreáticas por processo autoimune (DM tipo I (DMT1)) e o segundo ocorre por hiperestimulação da síntese e secreção de insulina na condição de resistência à ação deste hormônio (resistência à insulina (RI)), decorrente sobretudo do excesso de peso/obesidade, configurando o DMT2.¹¹

No contexto da obesidade, comum em pacientes com risco de desenvolver DMT2, a RI acontece por excesso de ácidos graxos livres (AGLs), citocinas pró-inflamatórias e diacilglicerol (DAG), como subproduto dos AGLs extra-hepáticos, que em via comum, inibem a fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1), em domínios de fosforilação (serina/treonina), impedindo a propagação do sinal para a translocação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT 4) para a membrana celular, o que compromete a interação insulina/receptor e resultando em diminuição da captação celular de glicose por células dependentes de insulina, com consequente hiperglicemia e hiperinsulinemia.^12,13

Ainda no obeso, mecanismos adicionais estão envolvidos na perturbação do metabolismo da glicose. O acúmulo excessivo de tecido adiposo leva ao estresse das células adiposas por hiperplasia e hipertrofia causando hipóxia e consequente inflamação subclínica, aumento da infiltração de macrófagos e liberação de citocinas pró-inflamatórias [(fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e interleucina (IL-1)], responsáveis por exarcebar a RI.^12,14 Dentre estas, o TNF-α ganha destaque por estimular de forma cíclica a secreção de outras citocinas e quimiocinas, além de diretamente ativar o fator de transcrição kappa B (NF-kB), o que compromete ainda mais a captação de glicose, promove a RI e mantem a hiperglicemia crônica.¹⁵

Na tentativa de retomar a homeostase, ocorre o influxo de glicose para as células não dependentes do GLUT 4 e, portanto, não dependentes de insulina, a exemplo das células renais, que possuem como transportador de glicose os tipos 1 (GLUT 1) e 2 (GLUT 2), incapazes de regular a entrada de glicose nas células, que induz a glicotoxicidade intracelular. Nesta situação, a expressão desses transportadores serão aumentadas, exacerbando a entrada de glicose nas células renais, a exemplo do GLUT 2 que apresenta expressão estimulada pela hiperglicemia (feedback) e possui alta afinidade com a glicose, e dos transportadores sodium glucose co-transporter (SGLT) 1 (SGLT1) e 2 (SGLT2), que são responsáveis pela reabsorção tubular de glicose.^16,17 Portanto, em pacientes com DM a capacidade de reabsorção de glicose no túbulo proximal é aumentada, contribuindo para a hiperglicemia e consequente hiperfiltração.¹⁸

Sistemas de geração de ERONs via hiperglicemia

A glicotoxicidade ocorre pela incapacidade das células de administrar o aumento excessivo do fluxo de glicose em situação de RI/hiperglicemia como observados, por exemplo, no DM. A hiperestimulação das vias de oxidação de glicose em células não insulino dependentes contribuirá adicionalmente para a ativação de vias alternativas, contribuindo para o aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERONs) e indução ao estresse oxidativo (EO) no estado hiperglicêmico.¹⁹

Auto-oxidação da glicose

Quando a homeostase glicêmica é mantida, a produção de energia pelas células, na ausência de oxigênio, ocorre prioritariamente pela glicólise. Os intermediários produzidos por estas reações são coenzimas responsáveis por captar elétrons de alta energia, liberados nas reações de oxirredução, que participam de vias energéticas adicionais.²⁰ A produção de substratos pela glicólise irá ativar duas vias energéticas adicionais à glicólise: o ciclo do ácido tricarboxílico ou ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de elétrons (CTE) ou fosforilação oxidativa, nas mitocôndrias, através de complexos proteicos.^20-22

Durante o DM o meio hiperglicêmico promoverá a superativação das três principais vias celulares de produção de energia, anteriormente descritas. A hiperestimulação da glicólise e do ciclo de Krebs, resultará na produção exacerbada de dinucleotídeo flavina adenina reduzida (FADH₂) e nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH), superalimentando a CTE.²³

Esta cadeia é uma fonte de geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), sobretudo nas células renais, haja vista o seu grande número de mitocôndrias.²⁴ Nas células renais diabéticas a estimulação de mitocôndrias hiperpolarizadas com alto potencial redox, produzem mais adenosina trifosfato (ATP) e liberam níveis superiores de ânion radical superóxido (O₂^-•) através dos complexos I e III. O O₂^-• dará origem aos demais tipos de ERONs, radicalares e não-radicalares, incluindo o peróxido de hidrogênio (H₂O₂), radical hidroxila (OH^•) e o peroxinitrito (ONOO^-), que podem mediar às lesões renais (Figura 1).^25,26

Figura 1
Estresse oxidativo e sistema de defesa antioxidante enzimático em células renais diabéticas. CAT: catalase; EROs: espécies reativas de oxigênio; GPx: glutationa peroxidase; GSH: glutationa; GSSG: glutationa oxidada; GR: glutationa reduzida; H₂O₂: peróxido de hidrogênio; NRF2: fator nuclear fator 2 relacionado ao eritróide 2; O₂: oxigênio molecular; NOX: NADPH oxidase; O2^•-: ânion radical superóxido; ^•OH: radical hidroxila; SOD: superóxido dismutase. Fonte: Autora. Adaptada de Bhargava.²⁸

Tanto no rim diabético quanto no diabético/obeso a energética mitocondrial alterada pela hiperglicemia e hiperlipidemia causa disfunção mitocondrial e produção excessiva de EROS, prejudicial ao DNA mitocondrial (mtDNA), por inibição dos caminhos rapamicina complexo 1 (mTORC1) e proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Devido a estas alterações a ativação do co-ativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC1α) será prejudicada, comprometendo a biogênese mitocondrial, promovendo aumento da fissão mitocondrial e contribuindo para a produção de mitocôndrias defeituosas, o que potencialmente leva à deficiência das funções da CTE com síntese reduzida de ATP e assim à lesão celular e apoptose das células renais.²⁷

Ademais, o aumento da glicólise hiperativa as vias metabólicas do poliol, das hexosaminas, da produção de PGAs e da ativação da PKC, que também resultam em diminuição dos níveis de ATP e contribuem para a disfunção e fragmentação mitocondrial.²⁸

Via do poliol

Diante do fluxo aumentado de glicose intracelular há um incremento na sua conversão a sorbitol pela enzima aldose redutase, dependente de NADPH, reduzindo a disponibilidade desta. O processo segue com o sorbitol convertido à frutose, utilizando o dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD).^29,30 O NADPH é um cofator importante para a regeneração do antioxidante glutationa peroxidase (GSH). Assim, na vigência de aumento da atividade de aldose redutase, a baixa disponibilidade de NADPH irá comprometer a defesa antioxidante, induzindo o desequilíbrio redox.³¹

O aumento do O₂^•- inibe a atividade da enzima da via glicolítica gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase (GAPDH) que inibe a glicólise e estimula as vias alternativas. O aumento da relação NADH:NAD induz a produção de DAG que, por sua vez, ativa a PKC. Como produto final da via, a frutose foi recentemente relacionada aos marcadores de lesão renal.²⁰

Proteína quinase C (PKC)

Hiperglicemia e hiperestimulação dos intermediários glicolíticos induzem o aumento da produção de gliceraldeído-3-fosfato e sua conversão em di-hideroxiacetona promovendo a síntese de DAG, fator ativador da PKC (Figura 2).³¹

Figura 2
Representação esquemática das vias intermediárias à glicólise e indução ao estresse oxidativo. CTE: cadeia de transporte de elétrons; 1,3-B: 1,3-bifosfoglicerato; G-6-P: glicose6-fosfato; G-3-P: gliceraldeído-3-fosfato; GAPDH: gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase; F-6-P: frutose-6-fosfato; F-1,6-P: frutose-1,6-fosfato; PKC: proteína quinase C; PGA: produtos finais de glicação avançada. Fonte: Autora.

Nas células renais, o aumento de PKC estimula diversas vias de lesão. A indução e ativação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) pela PKC, num primeiro momento, irá aumentar a disponibilidade de óxido nítrico (NO) no rim diabético nos estágios iniciais da DRD.³² O aumento de NO contribui para níveis aumentados de prostaglandinas E_2, aumento da ação da Ang II e ativação do fator vascular de crescimento (VEGF), aumentando a permeabilidade, disfunção endotelial, hiperfiltração glomerular e albuminúria.^33,34

No diabetes prolongado, a hiperglicemia constante reduz os níveis de tetrahidrobiopterina (BH₄), cofator da eNOS, favorecendo a redução da sua atividade com diminuição proporcional da síntese de NO pelo endotélio vascular, promovendo vasoconstrição e aumento da pressão arterial sistêmica e glomerular.³⁴

As lesões hiperglicêmicas endoteliais são induzidas pelo desequilíbrio redox-nitroso, pelo aumento das ERONs através da interação do O₂^•- com o NO formando o ONOO- e reduzindo ainda mais a biodisponibilidade de NO vascular, levando a disfunção endotelial e facilitando a progressão da DRD.³⁵

A expressão aumentada da PKC induz a ativação do transforming growth factor-beta (TGF-β) e do inibidor fibrinolítico ativador de plasminogênio-1 (PAI-1), contribuindo para o aumento da deposição de fibronectina, colágeno tipo I e IV, com acúmulo de matriz extracelular (MEC) e consequente hipertrofia renal, glomeruloesclerose e fibrose renal.³⁰

Hexosaminas

A hiperfunção desta via, estimulada pela hiperglicemia, promove a conversão da frutose-6-fosfato em glucosamina-6-fosfato e, como produto final, a uridina difosfato-N-acetil glucosamina (UDP-GIcNAc), que sofre O-glicolisação para o N-acetil-glucosamina (O-GlcNAc) através da enzima O-GlcNAc transferase.^29,30

O excesso da O-GlcNAc é responsável pelo estímulo e modificação de proteínas celulares e a alteração na expressão gênica na DRD aumenta a transcrição de TNF-α e TGF-β, induzindo assim danos renais via EO e superprodução de proteínas de MEC.^20,29,36

Produtos finais de glicação avançada (PGAs)

Os PGAs são considerados uma classe de toxina urêmica e seu envolvimento com o dano renal pode ser parcialmente explicado por aumento da síntese endógena via hiperglicemia, ingestão dietética e através do clearence insuficiente destes produtos, por redução da TGF.³⁷

Os PGAs são formados através de reações aminocarbonilo não-enzimáticas ou reações de Maillard, que ocorrem entre o grupo carbonilo da glicose, frutose, galactose e ribose ou por intermediários da via glicolítica, como a glicose-6-fosfato, frutose-6-fosfato, ribose-5-fosfato, desoxirribose-5-fosfato e gliceraldeído ou ainda através do grupamento amina de proteínas e outras moléculas para formar uma base reversível de Schiff e posteriormente os produtos Amadori que são os produtos iniciais da reação de Maillard.¹³

A produção de produtos Amadori ocorre aceleradamente sob condições hiperglicêmicas e são altamente reativos com os grupos amino e íons metálicos por reações de glicoxidação de moléculas biológicas, formando compostos como o glyoxal (GO), metilglioxal (MGO) e malonaldeído (MDA).^38,39

Após o metabolismo e a remoção dos PGAs dos tecidos, os peptídeos solúveis de baixo peso molecular ou PGAs de segunda geração, exigem excreção urinária. Estes últimos podem ser intermediários altamente reativos, mas seus efeitos são limitados pela excreção renal. No entanto, na insuficiência renal ocorre remoção defeituosa de PGAs, contribuindo para concentrações elevadas em soro e tecidos.³⁸

A elevação do pool endógeno dos PAGs induzem danos celulares diretos por interação as proteínas extracelulares e aos componentes celulares (proteínas, carboidratos, lipídios e nucleotídeos), modificando suas estruturas e funcionalidades. Os PGAs extracelulares, formados a partir de proteínas de MEC, possuem hidrólise enzimática diminuída por alteração nas estruturas proteicas, responsável por acúmulo no espaço extracelular, aumento de MEC, glomeruoesclerose e, consequentemente, fibrose renal.³⁴

Além dos danos extra/intracelulares diretos, os PAGs interagem com o seu receptor transmembranar (RPAGs), os quais são expressos em vários tipos de células renais e inflamatórias.⁴⁰ Após a interação substrato/receptor é iniciada uma cascata de reações intracelulares que regulam a transcrição de proteínas, moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, mediada pela ativação de macrófagos via NF-κB, propagando e amplificando a inflamação subclínica e tecidual associada ao DM na DRD.^41,42

A interação PAGs/RPAGs está associada ao aumento da produção de ERONs e sua contribuição para o EO implica na ativação direta da enzima NOX através do estímulo mitocôndrial pelo RPAGs em células renais e células imunológicas infiltradas. Ainda, os PGAs reduzem a expressão da enzima eNOS e aumentam a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), desencadeando EO por aumento da produção de ONOO^- e contribuindo para a redução da biodisponibilidade de NO, promovendo disfunção endotelial direta e através da síntese de moléculas de adesão vascular (VCAM-1), moléculas de adesão intercelular (ICAM-1), proteína quimiotática de monócitos (MCP-1) e TGF-β.^38,39

NADPH-oxidases

A família de NADPH oxidases (enzimas NOXs) é uma importante fonte de ROS no DM. As NOXs possuem sete isoformas: NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, (esta última anteriormente denominada renox por ser altamente expressa no tecido renal), NOX5 e dupla oxidases (DUOX) do tipo 1 e 2.⁹ São proteínas transmembranares que transferem elétrons do NADPH citosólico para o O₂, reduzindo-o O₂^•-, contribuindo para a perpetuação do EO nas células renais.^9,25

As EROS derivada das NOXs são responsáveis por regular alguns processos fisiológicos nos rins; entretanto, ocorre regulação positiva nas células renais hiperglicêmicas. Sua ativação anormal é induzida por AGEs, PKC, TGFβ e Ang II, resultando em superprodução e acúmulo de O₂^•-, mediador importante do desequilíbrio redox de danos aos diversos tipos de componentes das células renais.^9,43

Angiotensina II

A hiperglicemia crônica do DM induz a síntese aumentada de Ang II e seus receptores por células glomerulares, mesangiais e podocitárias e aumenta a expressão de renina e angiotensinogênio nas células mesangiais, elevando a Ang II intra-renal, mecanismo exacerbado pelo acúmulo de EROS e de tecido adiposo, órgão sintetizador de Ang II.^34,44

A elevação de Ang II contribui para a ativação anormal do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), acentuando os danos mecânicos induzidos pelo aumento da pressão arterial sistêmica e intraglomerular, exarcebando as lesões renais mecânicas. Efeitos adicionais da Ang II ocorrem na mediação direta da produção de ERONs, hiperplasia precoce e hipertrofia tardia das células renais, que ocorrem através do estímulo de TGF-β, IL-6 e proteína MCP-1, ativação e upregulation do NF-κB.⁴⁵

Alterações hemodinâmicas na lesão renal diabética

A DRD precoce é evidenciada por alterações na hemodinâmica renal secundária a hiperglicemia.⁴⁶ Os eventos hemodinâmicos iniciais são caracterizados por hiperperfusão, hipertensão e hiperfiltração glomerular, responsáveis pelas alterações funcionais e estruturais dos glomérulos que resultam em EUA, aumento da TGF com subsequente redução, hipertrofia glomerular, expansão mesangial, lesão podocitária, glomeruloesclerose e fibrose renal, história natural da DRD.^47,48

Comumente a hipertensão existe antes da DRD, sobretudo no DMT2, entretanto os distúrbios metabólicos persistentes resultam em elevação sustentada da pressão, descontrole dos níveis pressóricos, induzindo e/ou agravando as lesões renais diabéticas.⁴⁵ O mecanismo da hipertensão na DRD é complexo, multifatorial e envolve alterações no controle do sódio como a reabsorção tubular renal de sódio, ativação anormal do SRAA e do sistema nervoso simpático (SNS), disfunção das células endoteliais e aumento do EO, mediando a vasoconstrição e aumento do volume extracelular com consequente elevação da pressão arterial.^49,50

Dentre os fatores hemodinâmicos que contribuem para a hipertensão e hiperfiltração renal, o SRAA tem sido o mais amplamente aceito como um importante contribuinte para o desenvolvimento da DRD e o seu bloqueio têm demostrado efeitos positivos em aumentar o tempo de progressão da doença.⁵¹ A tensão mecânica via hipertensão, o excesso de glicose, a inflamação e as EROS aumentam substancialmente a produção de Ang II em células renais e contribuem para a hiperativação do SRAA.^45,51 A ativação anormal do SRAA contribui para vasoconstrição vascular sistêmica e renal, e reabsorção renal de sódio através da interação com o receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), via liberação de aldosterona, com consequente aumento da pressão arterial, pressão intraglomeular e lesão renal.⁵²

As ações da Ang II sobre o desequilíbrio redox (efeitos adicionais da Ang II sobre a inflamação e desequilíbrio redox, fatores importantes na fisiopatogenia da DRD, foram detalhados no tópico acima), via indução da produção do O₂^•- pela ativação das enzimas NOXs local, induzem a disfunção endotelial (decorrente do desbalanço entre fatores vasconstritores e vasodilatadores).⁵³ Redução da síntese do NO, potente vasodilatador, ocorre pelo aumento das EROS, que interage com o substrato BH₄ que diminui a atividade da enzima eNOS. Além disso, ocorre ação direta do O₂^•- reduzindo o NO em ONOO^-, e diminuindo a disponibilidade do NO, o que resulta em vasoconstrição.⁵⁰ Ainda, a síntese da endotelina 1 e o aumento da atividade do SNS, através da neuropatia periférica, complicação microvascular relacionada à hiperglicemia, contribui para a vasoconstrição sustentada.⁵⁰

As ações da Ang II, disfunção endotelial, vasoconstrição e resistência vascular, induzidas pelo EO, resultam em um aumento da pressão nas arteríolas aferentes que, por sua vez, causam aumento da pressão arterial sistêmica, hiperperfusão e hiperfiltração glomerular com consequente proteinúria, levando a DRD progressiva.⁵⁰

Efeitos adicionais sobre a hemodinâmica renal e sistêmica durante a DRD são exercidos pelos trocadores iônicos sodium-hydrogen exchangers (NHE). Esses são expressos em diversos tipos de células renais e agem na regulação da translocação de sódio (Na⁺) e hidrogênio (H⁺), fundamentais para diversas funções celulares. Entre as quais, a manutenção do pH intracelular, volume de líquido e sobrevivência celular.⁵⁴ Nos rins, especificamente nas células tubulares e nas células da mácula densa, as isoformas 1 (NHE1), 2 (NHE2) e 3 (NHE3) desempenham um papel importante na patogênese da DRD por induzir hipertensão intraglomerular, indução a proliferação mesangial e induzir a promoção ou inibição da morte celular programada (fatores apoptóticos), contribuindo para a fibrose renal.⁵⁵

Nas células da mácula densa os receptores NHE2 estão envolvidos no controle da renina e do sensor de sal, o mecanismo sugerido é que o encolhimento celular (desencadeado pela hipertonicidade) é o provável sinal que ativa a sinalização de liberação de renina (juntamente com a ação da Ang II), induzindo a superativação SRAA e aumento da pressão intraglomerular, ativando a sinalização para o aumento da expressão dos receptores NHE nas células renais (ciclo vicioso).⁵⁶ Ademais, o excesso de sal, induzido pelos NHE na mácula densa, resulta em aumento do pH intracelular e despolarização celular e, consequentemente, ativação da produção de EROS pelas enzimas Nox.⁵⁷

Os NHEs são alvos de diversas terapias medicamentosas, dentre elas os inibidores do SRAA e do SGLT que estão envolvidos no bloqueio da atividade dos NHEs nos rins, contribuindo para a redução da pressão intraglomerular e atenuando os processos proliferativos e fibróticos.⁵⁶

O bloqueio terapêutico do SRAA e da Ang II, obtidos através dos medicamentos inibidores da enzima conversora da angiotensina e dos bloqueadores dos receptores da Ang II, isolados ou em diversas combinações, se mostraram eficazes na redução da proteinúria e retardo da progressão da DRD pelas ações hemodinâmicas/anti-hipertensivas, bem como por sua ação anti-inflamatória/antifibrótica, terapêutica preditiva para melhora do prognóstico dos pacientes com DRD.⁵⁸

Instalação do desequilíbrio redox na DRD

O EO é a parte inicial da DRD e ativa diversas vias patológicas em praticamente todos os tipos de células renais, como: células endoteliais, mesangiais, epiteliais, células tubulares e podocitárias.¹⁹ O EO é originado pelo desbalanço entre o aumento de ERONs em detrimento da menor eficiência do sistema de defesa antioxidante, enzimático e não enzimático, levando ao desequilíbrio redox entre os pró/antioxidantes.^59,60

A geração de ERONs ocorre em diversos tipos celulares dos rins e células infiltrantes, como as células do sistema imunológico, neutrófilos e macrófagos. Ao passo em que ocorre um aumento substancial da auto-oxidação da glicose pela glicólise, associado a uma maior ativação da CTE e estresse mitocondrial, a síntese de ERONs é exacerbada, contribuindo com aproximadamente 80% da produção total de espécies reativas.^25,61 Adicionalmente a essas vias, outros sistemas enzimáticos, como eNOS desacoplada e as NOXs, e não enzimáticos, como a Ang II, estão implicados na geração de EROS no rim diabético e diabético-obeso.⁶²

A superprodução de ERONs induzida por hiperglicemia reduz a expressão das enzimas antioxidantes, dentre elas, a superóxido dismutase (SOD), especificamente o subtipo SOD manganês que tem ação mitocondrial, tireodoxina redutase, catalase (CAT) e menor regeneração da glutationa reduzida (GSH) pela indução da via do poliol. Ademais, a redução espontânea dos antioxidantes não enzimáticos é secundária ao aumento das EROs por aumento expressivo da demanda.⁶³ A SOD é considerada a principal defesa fisiológica contra as EROs, pois inicia o processo de defesa antioxidante enzimático reagindo com o O₂^-• para formar o H₂O₂, que posteriormente será degradado por ação da CAT e GPx (Figura 1).^21,59

Em baixos níveis, as ERONs modulam os fatores de transcrição de enzimas antioxidantes, fundamentais para a atenuação do EO. Dentre eles, o fator nuclear 2 relacionado ao eritroide (NRF2), que transloca-se ao núcleo para ativar a transcrição de genes que codificam enzimas antioxidantes como SOD, CAT e GPx, suprimindo a atividade de NF-kB. Entretanto, em condição de superprodução de EROs, como durante o DM, essas defesas não são suficientes para bloquear e impedir a instalação do desequilíbio redox.⁶⁴

A atuação das ERONs no rim diabético promove a diminuição da expressão de sirtuínas (SIRT), enzimas responsáveis por modular a regeneração de antioxidantes via acetilação da CTE, fundamental para estimular a SOD mitocondrial, além de induzir fatores de transcrição, tais como o PGC1-α, atenuando o estresse mitocondrial e ativação do NRF2.⁶² Ainda, o O-GlcNAc, produto das hexosaminas, atenua a atividade de SIRT contribuindo para exarcebação deste processo durante o DM.⁶³Em rins de ratos diabéticos, a expressão reduzida do PGC-1α, regulador do metabolismo oxidativo e biogênese mitocondrial, foram associados a maior produção de ERONs por intensificar a disfunção e fragmentação mitocondrial.⁶⁵

Um decréscimo gradual das defesas antioxidantes na DRC foi encontrado, in vivo, surgindo um novo campo de possível tratamento.⁶⁶ Estudos recentes demostram a eficácia da terapia nutricional rica em antioxidante como um adjuvante ao tratamento da DRD, esta terapia auxilia os sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos na defesa de espécies nocivas ao organismo.⁶⁷

Em uma recente metanálise Bolignano, et al.,⁶⁸ avaliou em 14 estudos (4.345 participantes) a efetividade da suplementação de antioxidantes (incluindo vitamina C, vitamina E e zinco, isolados ou associados) utilizando como desfecho a progressão da DRD e as alterações nos marcadores de função renal, concluiu que o tratamento com antioxidantes diminuiu significativamente a albuminúria, mas aparentemente não teve efeitos tangíveis na função renal, a evidência mais forte foi para a vitamina E em doses variando de 480 mg a 1200 mg/dia.

Em estudos experimentais a suplementação de vitaminas e minerais antioxidantes isolados, como a vitamina D, vitamina E e o zinco, apresentaram resultados favoráveis na redução dos marcadores de lesão renal, inflamação e EO.^67-70 Além disso, a ação antioxidante dos compostos fenólicos, flavonoides, demostraram possuir efeitos benéficos como agentes terapêuticos para o tratamento da DRD em estudos com células e animais.⁷¹

Desordens imunológicas na DRD: o papel da inflamação

A DRD está associada à inflamação renal sistêmica e intra-renal. Os estímulos metabólicos e hemodinâmicos persistentes dos rins diabéticos resultam em lesões celulares que liberam moléculas conhecidas como padrão molecular associado ao perigo (DAMPs [do inglês: danger-associated molecular pattern]), dentre eles os PGAs, EROs, AGLs. Esses produtos interagem com receptores celulares de reconhecimento renal, dentre os quais: receptores Toll-likes (TLRs), especificamente dos tipos 2 e 4 e o receptor de produtos de glicação avançada (RPGA), regulados positivamente pela hiperglicemia. Quando há interação DAMPs/receptores ocorre ativação da resposta imune inata intra-renal.⁵

A linhagem mieloide das células imunes inatas induz a inflamação renal em condições diabéticas, na qual diversas células imunológicas estão envolvidas tanto na patogênese quanto na gravidade dos danos renais. Contudo, os fatores pró-inflamatórios sintetizados no tecido renal diabético não se limitam às células inflamatórias infiltradas, sendo a secreção de citocinas e quimiocinas encontradas em diversas células não imunes como os diversos tipos de células do parênquimia renal (podócitos, células endoteliais, células epiteliais, células mesangiais e tubulares), exacerbando o processo inflamatório que induz aos danos progressivos da DRD (Quadro 1).¹⁹

Quadro 1
Citocinas inflamatrias e implicaes renais relacionadas ao diabetes mellitus

Citocinas	Estmulos para sntese	Clulas produtoras especializadas	Estmulos para aproduo	Efeitos na DRD	Clulas-alvo renais	Ref.
IL-1α, IL-1β	Inflamassoma, IL-18 e NF-κB	Macrfagos, Granulcitos* Epiteliais tubulares, Endoteliais, Mesangiais† Fibroblastos‡	↑ ICAM-1, ↑ VCAM-1, ↑ Prostaglandina E2.	↑ Anormalidade hemodinmica intraglomerular, ↑ Sntese de hialurnios, ↑ Proliferao de clulas mesangiais e fibroblastos, ↑Acmulo de MEC	Epiteliais, mesangiais, Tubulares	[77,83]]
IL-6	Hiperglicemia, PGAs, TNF-α, LPS, IL-1, IL-4	Linfcitos T, Macrfagos, Neutrfilos* Endoteliais, Podcitos, Mesangiais, Epiteliais tubulares† Fibroblastos ‡	↑ MCP-1, ↑ Expresso do receptor de Ang II, ↑ EROs	↑ Recrutamento de moncitos, ↑ Diferenciao de macrfagos, ↑ Sntese de fibronectina, ↑ Sntese e acmulo de MEC, ↑ Proliferao de clulasmesangiais, ↑ Disfuno endotelial, ↑ Fibrose tubulointersticial	Mesangiais, Podcitos, Endoteliais, Epitelias tubulares	[84, 85]
IL-18	NF-κB, Inflamassoma, Caspase-1	Linfcitos T e Macrfagos* Epiteliais, Tubulares†	↑ IFN-γ, ↑ Sntese de IL-1, IL-6, TNF-α, iNOS, ICAM-1, TGF-β, MCP-1	↑ Apoptose de clulas endoteliais, ↑ infiltrao de macrfagos eneutrfilos	Endoteliais, Epiteliais tubulares	[30, 86,87]
TNF-α	NF-κB	Dendrticas, Moncitos, Macrfagos, Linfcitos T* Mesangiais, Endoteliais, Tubulares renais†	↑ Resposta imunolgica ↑ NF-κB	↑ Infiltrao de clulas, inflamatrias, ↑ Citotoxidade direta, apoptose, ↑ Permeabilidade endotelial, ↓ Funo de barreira da parede capilar, glomerular, ↑ PKC, ↑NOX, ↑ EROs; ↑ MEC	Mesangiais, Podcitos, Endoteliais, Glomerulares; Epiteliais tubulares	[19, 78, 83]

• ^*
  Clulas imunolgicas (infiltrantes);
• ^†
  Clulas renais;
• ^‡
  Outros tipos celulares. Ang II: angiotensina 2; EROs: espcies reativas de oxignio; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; NF-κB: fator de transcrio kappa B; IFN-γ: interferon gama; IL-1: interleucina 1; IL-1α: interleucina 1 alfa; IL-1β: interleucina 1 beta; IL-6: interleucina 6; IL-18: interleucina 18; IL-4: interleucina 4; LPS: lipopolissacardeos; ICAM-1: molculas de adeso intercelular; VCAM-1: molculas de adeso vascular; MEC: matriz extracelular; NOX: NADPH oxidase; PGAs: produtos de glicao avanada; MCP-1: protena quimiottica de moncitos; PKC: protena quinase C; iNOS: xido ntrico sintase; TGF-β: transforming growth factor-beta.

Ademais, as ligações dos DAMPs com seus receptores estão associadas à ativação de fatores moleculares e de transcrição que promovem a ativação do NF-κB, que facilita a expressão de uma gama de genes pró-inflamatórios (citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, receptores imunes e fatores de crescimento). Consequentemente, o NF-κB tem sido referido como um regulador mestre de processos imunes e inflamatórios durante a DRD.^26,72

As principais citocinas pró-inflamatórias são IL-1, IL-6, IL18 e TNF-α. Todas possuem efeitos autócrinos, parácrinos e justácrinos de ações pleiotrópicas que promovem aumento e perpetuação da inflamação e do EO no rim diabético, por regulação da expressão de citocinas, interleucinas, TNF-α, interferons, fatores de crescimento, moléculas de adesão e fatores de transcrição nuclear, desencadeando várias respostas lesivas (Quadro 1).^73,74

As alterações metabólicas observadas dentro das células, por exemplo, PGAs e EROS, aumentam a secreção de MCP-1 que promove a ativação de monócitos e macrófagos que, por sua vez, estão ligados ao aumento da expressão de moléculas de adesão e da síntese de citocinas pró-inflamatórias, levando a hiperfiltração e lesões glomerulares, típicas da DRD.^75,76

Devido à íntima ligação com a obesidade, os danos renais dos pacientes com DMT2, estão associados à ativação precoce do sistema imunológico, ligada à inflamação sistêmica crônica e de baixo grau induzida pelo tecido adiposo.^44,50

Desequilíbrio redox e inflamação na DRD: um ciclo vicioso

Diversos caminhos hemodinâmicos e metabólicos estão envolvidos na patogênese da DRD. Em via comum, a inter-relação entre o desequilíbrio redox e a inflamação a partir da hiperglicemia processa-se através de mecanismos-chave que unem processos celulares-moleculares em uma cascata de alterações na bioenergética das células renais, causando alterações na morfologia extracelular, celular e mitocondrial, modulando a expressão genética, induzindo lesões, hipertrofia tecidual, fibrose e necrose renal (Figura 3).⁷⁴

Figura 3
Mediadores de lesão renal induzidos por hiperglicemia crônica via desequilíbrio redox e inflamação na patogênese da DRD. ERK: extracellular signal-related kinases; TNF- α: fator de necrose tumoral alfa; NF-κB: fator de transcrição kappa B; VEGF: fator vascular de crescimento; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6; IL-18: interleucina 18; MEC: matriz extracelular; NOX: NADPH oxidase; -O-GLaNAc: O-glicosilação com N-acetil-glucosamina; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; PGA: produtos de glicação avançada; PKC: proteína quinase C; MCP-1: proteína quimiotática de monócitos; RPGA: receptor de produtos de glicação avançada; SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona; TGF-β: transforming growth factor-beta.

A mediação da inflamação ocorre por estímulo da expressão do NF-κB "up-regulation" pelo EO, AGEs e TNF-α, que controla a resposta imunológica através do estímulo à expressão genética de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão, NOS, proliferação celular e progressão do ciclo de inflamação e EO.^77,78 Enquanto as EROs e a interação PGA-RPGA, estimuladas pela hiperglicemia do DM, agem como mediadores da ativação do complexo multiproteico inflamassoma, o Nlrp, que regula a clivagem de citocinas pró-inflamatórias para suas formas maduras e ativas em células imunes inatas, células endoteliais renais, células glomerulares e podócitos.⁷⁹

A "up-regulation" de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-18, IFN-γ), mediada por PGA/RPAG, TNF-α e NF-κB, promove o aumento de ERONs e fatores transcricionais (Quadro 1) que induzem a microinflamação local e sistêmica, lesões glomerulares e tubulares, cursando com albuminúria.⁸⁰ Dentre as citocinas, o TNF-α ganha destaque por causar citotoxicidade direta, induzindo apoptose de células renais.¹⁷ Uma recente metanálise mostrou um aumento estatisticamente significativo das concentrações séricas de TNF-α em pacientes DMT2, sendo substancialmente maiores em DMT2 com DRD, sugerindo que um aumento da carga inflamatória na DRD contribui para a maior progressão da doença.⁸¹

Interligado à inflamação e o desequilíbrio redox, via hiperglicemia, a expressão de fatores de transcrição pró-fibróticos, como o TGF-β e o fator de crescimento de tecido conjuntivo, induzem o recrutamento de células produtoras de MEC, impulsionando a esclerose e fibrose renal.⁹ O TGF-β exerce efeitos pleotrópicos induzindo a hiperplasia e hipertrofia das células renais. Na MEC, o TGF-β existe em uma forma latente ligado às proteínas, necessita ser clivado para a sua forma livre e ativa. A ativação do TGF-β ocorre por vários mediadores gerados sob alta glicose, tais como PGAs, EROs, DAG, PKC, Ang II, entre outros; uma vez ativado, o TGF-β liga-se ao seu receptor celular que, regula a transcrição de genes-alvos, tais como colágeno tipo I, III e IV, fibronectina, plasminogênio e PAI-1, com efeito líquido de síntese de proteínas e expansão de MEC, glomeruloesclerose e estímulo à fibrose renal; ainda, ativa o NF-κB contribuindo com a produção de citocinas pró-inflamatórias exacerbando o process inflamatório local (KANWAR, 2011; DURAN-SALGADO, 2014; RATLIFF, 2016).^34,74,82

Conclusão

Nos últimos anos tornou-se evidente o papel do desequilíbrio redox e inflamação pós-exposição intermitente e crônica à hiperglicemia do DM como importante para a iniciação e perpetuação das complicações diabéticas, incluindo a DRD. Hoje apontados como os principais contribuintes para o desenvolvimento da DRD e progressão para doença renal dialítica. Novas vias patológicas estão sendo estabelecidas, associadas à disfunção renal durante o diabetes, especialmente as que exacerbam essas vias metabólicas, como por exemplo, a associação da doença com a obesidade. Assim, os pontos de interferência metabólica, inflamatória e oxidativa relacionados ao DM e demais fatores de risco que desencadeiam e sustentam os eventos patológicos na DRD precisam ser constantemente estudados e atualizados tanto para melhorar a compreensão dos mecanismos quanto para o estabelecimento de alvos terapêuticos.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Rayne Gomes Amorim pelo Programa de Pós-graduação em Nutrição da Universidade Federal de Alagoas.
• Errata
  No artigo de revisão “Doença Renal do Diabetes: Cross-Linking entre Hiperglicemia, Desequilíbrio Redox e Inflamação”, considerar como correta a grafia Sandra Mary Lima Vasconcelos para o nome da autora Sandra Mary de Lima Vasconcelos.

Agradecimentos

O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Jun 2019
• Data do Fascículo
  Maio 2019

Histórico

• Recebido
  29 Ago 2018
• Revisado
  19 Dez 2018
• Aceito
  13 Fev 2019