Glomerulopatias potencialmente paraneoplásicas em uma coorte brasileira: análise retrospectiva

Resumo

Introdução:  Doenças glomerulares podem estar associadas a malignidades sólidas ou hematopoiéticas. A prevalência dessas associações varia conforme a doença glomerular estudada. O objetivo deste estudo foi avaliar frequência e tipo de neoplasias em pacientes com doenças glomerulares, bem como suas características clínicas, laboratoriais e histopatológicas e a relação com a terapia imunossupressora.

Métodos:  Estudo retrospectivo, descritivo, observacional e longitudinal que analisou 4.820 prontuários e incluiu 95 pacientes com doença glomerular e neoplasias. Foram coletados dados demográficos, clínicos, laboratoriais e histológicos.

Resultados:  A prevalência de neoplasias foi 1,97% (95 pacientes; 81 [85,3%] malignas, 14 [14,7%] benignas). As malignidades hematológicas (35,8%) apresentaram maior prevalência, seguidas por tumores de cólon, reto e ginecológicos. A glomerulopatia com maior frequência foi a glomerulopatia membranosa (GM, 25 pacientes, 35,7%). A dose dos agentes imunossupressores entre pacientes com neoplasias, antes ou após a imunossupressão, não foi estatisticamente diferente. A neoplasia foi diagnosticada antes da glomerulopatia em 53% dos pacientes. Entre os casos em que as neoplasias foram diagnosticadas após a glomerulopatia, 43% foram detectadas no primeiro ano de acompanhamento da doença renal. A síndrome predominante na apresentação foi a síndrome nefrótica. A progressão para doença renal crônica estágio 5 ao final do acompanhamento ocorreu em 8,4% dos casos.

Conclusões:  Neoplasias se manifestaram antes ou, menos frequentemente, após o diagnóstico de doenças glomerulares. Como as neoplasias diagnosticadas após a apresentação da glomerulopatia frequentemente surgem logo após esse diagnóstico, é necessário atenção às neoplasias durante o primeiro ano de acompanhamento das glomerulopatias, especialmente em pacientes com síndrome nefrótica e GM.

Descritores:
Glomerulonefrite; Neoplasias; Neoplasias Renais; Síndromes Paraneoplásicas; Glomerulopatias; Doenças Glomerulares; Glomerulopatia Membranosa

Abstract

Introduction:  Glomerular diseases can be associated with solid or hematopoietic malignancies. The prevalence of these associations varies according to the studied glomerular disease. This study aimed to evaluate the frequency and type of neoplasms in patients with glomerular diseases as well as their clinical, laboratory, and histopathological features and the relationship with immunosuppressive therapy.

Methods:  This was a retrospective, descriptive, observational, longitudinal study that reviewed 4,820 medical records and included 95 patients with glomerular disease and neoplasms. Demographic, clinical, laboratory, and histologic data were collected.

Results:  The prevalence of neoplasms was 1.97% (95 patients; 81 [85.3%] malignant, 14 [14.7%] benign). Hematologic malignancies (35.8%) showed the highest prevalence, followed by colon, rectal, and gynecologic tumors. The glomerulopathy with the highest frequency was membranous glomerulopathy (MGN, 25 patients, 35.7%). The dose of the immunosuppressive agents among patients with neoplasms before or after immunosuppression was not statistically different. Neoplasm was diagnosed before glomerulopathy in 53% of patients. Among cases in which neoplasms were diagnosed after glomerulopathy, 43% were diagnosed in the first year of follow-up of the renal disease. The predominant syndrome at presentation was nephrotic syndrome. Progression to chronic kidney disease stage 5 at the end of follow-up occurred in 8.4% of the cases.

Conclusions:  Neoplasms manifested before or, less frequently, after the diagnosis of glomerular diseases. As neoplasms diagnosed after presentation of glomerulopathy often appeared early after this diagnosis, it is necessary to be aware of neoplasms during the first year of follow-up of glomerulopathies, especially in patients with nephrotic syndrome, and MGN.

Keywords:
Glomerulonephritis; Neoplasms; Kidney Neoplasms; Paraneoplastic Syndromes; Glomerulopathies; Glomerular Diseases; Membranous Glomerulopathy

Introdução

A onconefrologia é uma nova disciplina que abrange a inter-relação entre neoplasias e doenças renais¹. As doenças glomerulares podem estar associadas a neoplasias sólidas ou hematopoiéticas² e, muitas vezes, representam a primeira manifestação clínica de um câncer subjacente³.

O termo “síndrome paraneoplásica” foi introduzido para indicar manifestações clínicas que não estão diretamente relacionadas à carga tumoral, invasão ou metástase, mas que são causadas pela secreção de produtos de células tumorais, como hormônios, fatores de crescimento, citocinas e antígenos tumorais⁴. Em 1922, Galoway⁵ introduziu o conceito de glomerulopatia paraneoplásica; no entanto, o primeiro estudo original destacando a associação entre câncer e síndrome nefrótica foi publicado em 1966 por Lee et al.⁶. Desde então, foram publicadas revisões detalhadas de doenças glomerulares e neoplasias³,⁴,⁷,⁸,⁹,¹⁰,¹¹, mas a maioria dos relatos sobre essa associação baseia-se em pequenas séries de casos de tumores malignos, o que não permite uma análise estatística adequada¹².

A prevalência de neoplasias em pacientes com glomerulopatias tem variado de 5,2% a 14,1% em estudos que abrangeram as diversas doenças glomerulares¹³. Em um estudo retrospectivo, Heaf et al.¹² analisaram 5.594 pacientes combinando o Danish Registry of Renal Biopsies com o National Oncology Registry. Eles investigaram um total de 911 pacientes com neoplasias, entre os quais 330 casos foram diagnosticados por ocasião da biópsia renal (36%). Durante o acompanhamento, 581 pacientes desenvolveram câncer (10,4%). O risco de câncer nesses pacientes foi aproximadamente 3 vezes maior do que na população em geral, considerando o período de um ano antes da biópsia renal até um ano após o procedimento.

As relações entre doenças glomerulares e neoplasias podem seguir diferentes caminhos, a saber: neoplasias (com ou sem diagnóstico prévio) que causam glomerulopatias; agentes imunossupressores para o tratamento de doenças glomerulares que desencadeiam neoplasias; quimioterapia para o tratamento de neoplasias malignas que causam glomerulopatias; e infecções virais que induzem tanto doenças glomerulares quanto neoplasias malignas⁷.

Existem associações bem estabelecidas entre glomerulopatia membranosa (GM) e tumores sólidos⁷, entre doença de lesão mínima e linfoma de Hodgkin e timoma¹⁴,¹⁵, e entre glomerulonefrite membranoproliferativa e leucemia linfoide crônica¹⁶. Essas associações são reconhecidas como glomerulopatias paraneoplásicas clássicas, mas outras doenças glomerulares também estão relacionadas a neoplasias malignas¹⁷.

O uso de glicocorticoides, agentes alquilantes, inibidores de calcineurina, azatioprina e micofenolato é frequente durante o tratamento de glomerulopatias primárias. A prevalência de neoplasias malignas após o tratamento imunossupressor para glomerulopatias é muito menos estudada, e o papel de um único medicamento imunossupressor no aumento do risco de desenvolvimento de neoplasias ainda é pouco debatido. No entanto, sabe-se que o risco é maior com o uso de agentes carcinogênicos, bem como com o tratamento imunossupressor mais intensivo e prolongado³. Também é possível que o início da terapia imunossupressora para a doença glomerular possa causar a rápida progressão de uma neoplasia subclínica preexistente¹³.

No contexto da relação entre neoplasias malignas e doenças glomerulares aqui descrita, nosso estudo teve como objetivo avaliar a ocorrência de neoplasias malignas e as características clínicas, laboratoriais e histopatológicas das glomerulopatias em pacientes brasileiros acompanhados na Universidade Federal de São Paulo por mais de 30 anos.

Métodos

Este foi um estudo de coorte observacional, descritivo e retrospectivo baseado na análise de 4.820 prontuários físicos consecutivos de pacientes registrados na Disciplina de Nefrologia (Ambulatório de Glomerulopatias) da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), um centro de referência terciário e acadêmico para glomerulopatias em São Paulo, Brasil.

Os pacientes incluídos no estudo apresentavam diagnóstico de neoplasia maligna ou benigna e de doença glomerular, confirmado por resultados laboratoriais anormais e/ou biópsia renal. As doenças neoplásicas se desenvolveram antes ou após o início do acompanhamento ambulatorial. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos com idade igual ou superior a 16 anos. Os critérios de exclusão foram a ausência de descrição de malignidades, seja no exame anatomopatológico ou nos registros médicos, ou informações insuficientes sobre doenças neoplásicas e/ou glomerulares nos prontuários.

Selecionamos 95 pacientes que apresentaram diagnóstico de neoplasia antes ou durante o acompanhamento ambulatorial. Foram avaliados a frequência e o tipo de neoplasias em pacientes com doenças glomerulares, as características clínicas, laboratoriais e histopatológicas das glomerulopatias em pacientes com diagnóstico de neoplasias associadas a doenças glomerulares, bem como a relação entre a terapia imunossupressora para doenças glomerulares e a ocorrência de neoplasias.

A análise estatística foi inicialmente descritiva, incluindo a determinação de mediana (intervalo: valores mínimo e máximo) e frequências absolutas e relativas (percentuais). As análises inferenciais foram utilizadas para confirmar ou refutar as evidências encontradas na análise descritiva. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparação de doses cumulativas de agentes imunossupressores, de acordo com a ocorrência de neoplasia antes e após o uso desses agentes. O teste do Qui-quadrado de Pearson foi usado no estudo da associação entre a cura oncológica e a remissão da doença glomerular. Em todas as análises inferenciais, o nível de significância alfa foi de 5%. As análises estatísticas foram realizadas com o programa estatístico R, versão 3.5.1. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo. O trabalho foi planejado e conduzido em total conformidade com os conceitos de ética em pesquisa envolvendo seres humanos, incluindo aqueles mencionados na Declaração de Helsinque.

Resultados

Dos 4.820 registros médicos revisados, encontramos inicialmente 102 pacientes com diagnóstico de neoplasia, tanto antes do início do acompanhamento em nosso serviço quanto com início durante o acompanhamento da glomerulopatia. Sete indivíduos foram excluídos devido a dados insuficientes e 95 (1,97%) pacientes foram avaliados. A amostra consistiu predominantemente de pacientes do sexo feminino (55,8%) e brancos (61,1%), com uma mediana de idade de 55,0 anos (intervalo: 16,4 a 82,1 anos). A maioria desses pacientes apresentava hipertensão arterial sistêmica (66,3%) e dislipidemia (52,1%), com uma taxa de filtração glomerular mediana (calculada por meio da equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) de 58,6 mL⋅min⁻¹⋅1,73 m⁻² (mínimo 5,6; máximo 135,0). A Tabela 1 resume algumas características da população estudada.

Tabela 1
Características clínicas e laboratoriais gerais da população estudada na admissão (N = 95)

Sexo, masculino	44,2%
Idade, anos*	55,0 (16,4–82,1)
Hipertensão	66,3%
Dislipidemia	52,1%
Diabetes mellitus	10,5%
TFG–CKD-EPI (mL⋅min−1⋅1,73 m−2)*	63,27 (5,6–135,0)
Hemoglobina (g/dL)*	12,40 (8–18,2)
Proteinúria de 24 horas (g)*	2,97 (0–21,0)

• Abreviatura – TFG: taxa de filtração glomerular. Nota – *mediana (intervalo).

Cinquenta e um pacientes apresentaram o diagnóstico de neoplasia antes da primeira consulta Ambulatório de Glomerulopatias (53,7%) e o tempo mediano entre o diagnóstico de neoplasia e a consulta inicial em nosso ambulatório foi de 24 meses (intervalo: 0–180 meses). Dos 44 (46,3%) pacientes que tiveram o diagnóstico de neoplasia após a primeira consulta, o tempo médio entre o diagnóstico de doença glomerular e o de neoplasia foi de 34,5 meses (intervalo: 1–219 meses).

As localizações mais comuns em que foram diagnosticadas as neoplasias em pacientes que apresentaram a doença antes da internação foram: sangue e tecido hematopoiético (45,1%), órgãos ginecológicos (13,7%), região colorretal (7,8%), próstata (7,8%), mama (5,9%) e rins (5,9%). Dos 51 pacientes com neoplasia antes da glomerulopatia, 44 (86,3%) haviam sido submetidos a tratamento, incluindo cirurgia (61,4%), quimioterapia (59,1%), radioterapia (18,2%) e terapia hormonal (6,8%), sendo que alguns pacientes passaram por mais de um tratamento. Nos pacientes diagnosticados com neoplasia após a primeira consulta, os diagnósticos da doença glomerular e da neoplasia foram feitos no primeiro ano em 43,2%, entre o primeiro e o quinto ano em 27,3% e após o quinto ano de acompanhamento em 29,5%. As neoplasias hematológicas ocorreram em 25% dos pacientes diagnosticados após o início do acompanhamento em nosso Ambulatório de Glomerulopatias, e os demais locais mais comuns foram: colorretal (11,4%), próstata (11,4%), tireoide (11,4%), mama (9,1%) e rins (9,1%).

A Tabela 2 demonstra algumas informações sobre neoplasias em pacientes com glomerulopatias. Dos 95 casos de neoplasias, 81 (85,3%) eram malignos e 14 (14,7%) eram benignos. A cura oncológica foi alcançada em 64,9% dos pacientes. As neoplasias apresentaram diversos diagnósticos anatomopatológicos, com maior prevalência de mieloma múltiplo (10,5%), seguido por linfoma não Hodgkin (9,5%) e adenocarcinoma prostático (9,5%).

Tabela 2
Principais informações sobre as neoplasias em pacientes com glomerulopatias (GN)

Status benigno vs. maligno (n = 95)	Benigno	14	14,7%
	Maligno	81	85,3%
Momento do diagnóstico de neoplasia em relação à GN (n = 95)	Antes da GN	51	53,7%
	Após a GN	44	46,3%
Cura oncológica (n = 94)	Sim	61	64,9%
Diagnóstico de neoplasia após o uso de agentes imunossupressores (n = 44)	Sim	20	45,4%
Intervalo entre o uso de agente imunossupressor e o diagnóstico de neoplasia (meses)* (n = 20)		51,0 (2–161)

• Nota – *Mediana (intervalo).

Com relação ao diagnóstico de glomerulopatia, as síndromes mais prevalentes foram a síndrome nefrótica (28,4%), seguida por proteinúria não nefrótica (18,9%), perda de função renal com síndrome nefrótica (16,8%), hematúria glomerular (15,8%), perda de função renal com proteinúria não nefrótica (11,6%) e síndrome nefrítica (8,4%).

Conforme resumido na Tabela 3, a biópsia renal foi realizada em 70 pacientes. Em 66 deles, foi possível estabelecer o diagnóstico histológico de doença glomerular. O diagnóstico com maior frequência foi a GM (25 pacientes, 35,7%). A glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) e a amiloidose foram detectadas em 12,9% e 11,4% das biópsias renais avaliadas, respectivamente.

Tabela 3
Diagnósticos histológicos baseados em biópsias renais em pacientes com neoplasias

Diagnóstico histológico (n = 70)	GM	25	35,7%
	GESF	9	12,9%
	Amiloidose	8	11,4%
	NIgA	5	7,1%
	DLM	5	7,1%
	GNMP	4	5,7%
	Nefropatia crônica avançada	3	4,3%
	Nefrite lúpica	3	4,3%
	GN endocapilar proliferativa	2	2,9%
	GN crescêntica pauci-imune	1	1,4%
	Doença da membrana basal fina	1	1,4%
	Material não representativo	4	5,7%

• Abreviaturas – GM: glomerulopatia membranosa; GESF: glomeruloesclerose segmentar focal; NIgA: nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GN: glomerulonefrite.

A Tabela 4 apresenta a distribuição de associações dos diagnósticos histológicos glomerulares com os locais e os diagnósticos anatomopatológicos das neoplasias.

Tabela 4
Resumo das associações entre os diagnósticos histológicos glomerulares e os locais e diagnósticos anatomopatológicos das neoplasias

Local da neoplasia	GESF	GM	NIgA	DLM	GNMP	GN endocapilar proliferativa	Amiloidose	Nefropatia crônica avançada	GN crescêntica	Doença da membrana fina	Nefrite lúpica	Material não representativo	Total
Região colorretal	–	6	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	7
Estômago	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Fígado	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Órgãos ginecológicos	1	2	1	1	1	–	–	–	–	–	–	–	6
Sangue	2	3	–	2	1	2	7	2	1	–	1	–	21
Glândula pituitária	–	–	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	1
Intestino delgado	–	2	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2
Mama	1	1	–	1	–	–	–	1	–	–	–	2	6
Orofaringe	–	2	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2
Pele	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1	2	3
Pênis	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	0	1
Próstata	1	4	1	–	–	–	1	–	–	–	–	–	7
Pulmão	–	2	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	3
Rim	1	–	1	1	–	–	–	–	–	–	1	–	4
Tireoide	1	3	–	–	–	–	–	–	–	1	–	–	5
Total	9	25	5	5	4	2	8	3	1	1	3	4	70
Adenocarcinoma colorretal	–	3	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	3
Adenocarcinoma prostático	1	4	1	–	–	–	1	–	–	–	–	–	7
Adenoma colorretal	–	2	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	3
Adenoma do intestino delgado	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Adenoma hipofisário	–	–	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	1
Amiloidose primária	–	–	–	–	–	–	4	–	–	–	–	–	4
Ca basocelular de pele	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1	2	3
Ca uterino	–	1	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2
Ca de mama	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2	3
Ca orofaríngeo	–	2	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2
Ca de pulmão	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Ca da tireoide	1	2	–	–	–	–	–	–	–	1	–	–	4
Ca hepático	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Ca renal	1	–	1	–	–	–	–	–	–	–	1	–	3
TEGI	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Leucemia mieloide crônica	–	–	–	–	–	1	–	–	–	–	–	–	1
Linfoma de Hodgkin	–	–	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Linfoma não-Hodgkin	–	1	–	–	1	1	–	1	1	–	1	–	6
GMSI	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Mieloma múltiplo	–	1	–	1	–	–	3	1	–	–	–	–	6
Síndrome mielodisplásica	2	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	2
Tumor neuroendócrino intestinal	–	1	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1
Sem relato	3	4	–	3	2	–	–	1	–	–	–	–	13
Total	9	25	5	5	4	2	8	3	1	1	3	4	70

• Abreviaturas – Ca: carcinoma; GESF: glomeruloesclerose segmentar focal; GM: glomerulopatia membranosa; NIgA: Nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GN: glomerulonefrite; TEGI: tumor estromal gastrointestinal; GMSI: gamopatia monoclonal de significado indeterminado.

O anticorpo anti-PLA2r foi investigado em alguns pacientes com GM (48%) e 9 (75%) deles foram negativos para anticorpos anti-PLA2r.

Dos 95 pacientes incluídos neste estudo, 64 (67,4%) utilizavam medicamentos antiproteinúricos (inibidores da enzima conversora de angiotensina e/ou bloqueadores do receptor da angiotensina). O uso de agentes imunossupressores foi registrado em 34 pacientes (35,8%), dos quais 32 foram tratados com corticosteroides (intravenosos e orais). A ciclofosfamida foi utilizada por 18 pacientes, com duração média de uso de 3 meses e uma dose cumulativa média de 11,53 g. O uso de outros imunossupressores também foi relatado, incluindo ciclosporina, azatioprina, micofenolato e rituximabe.

Vinte (21,1%) pacientes tiveram o diagnóstico de neoplasia após o uso de alguns medicamentos imunossupressores, com tempo mediano entre o uso do medicamento e o diagnóstico de neoplasia de 51 meses.

Comparamos as doses de cada imunossupressor entre aqueles que tiveram o diagnóstico de neoplasia antes da imunossupressão e aqueles que o tiveram após a imunossupressão, por meio do teste de Mann-Whitney. Não foi encontrada nenhuma diferença entre os grupos (como demonstrado na Tabela S1).

Conforme resumido na Tabela 5, ao final do acompanhamento, aproximadamente 54 (56,8%) pacientes não apresentaram remissão da glomerulopatia, 20 (21,1%) apresentaram remissão parcial e 21 (22,1%) apresentaram remissão total. Entre os casos de remissão, 32 (78,0%) foram remissões induzidas e 9 (22,0%) foram considerados como remissões espontâneas, e somente 5 (12,2%) apresentaram recidiva.

Tabela 5
Desfechos renais de pacientes com glomerulopatias e neoplasias

Tempo total de acompanhamento (meses)* (n = 94)	41,58 (0,99–359,00)
Presença de remissão (n = 95)	Sem remissão	54	56,8%
	Com remissão parcial	20	21,1%
	Com remissão total	21	22,1%
Tipo de remissão (n = 41)	Induzida	32	78,0%
	Espontânea	9	22,0%
Remissão da GN de acordo com a cura oncológica (n = 94)	Sem remissão (n = 53)	34	64,2%
	Com remissão parcial (n = 20)	12	60,0%
	Com remissão total (n = 21)	15	71,4%
Recidiva (n = 41)	Sim	5	12,2%
Doença renal em estágio terminal (n = 95)	Sim	8	8,4%
Duplicação dos níveis de creatinina sérica (n = 95)	Sim	9	9,5%

• Abreviatura – GN: glomerulopatias. Nota – *Mediana (intervalo).

A cura oncológica não foi associada à remissão da doença glomerular (sem remissão vs. remissão parcial ou total; p = 0,735).

Discussão

Em nosso estudo, encontramos uma prevalência de 1,97% de neoplasias associadas às glomerulopatias. Essa taxa variou de 5,2% a 14,1% em estudos que analisaram as diversas doenças glomerulares combinadas¹²,¹³ e de 4% a 21%¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹,²²,²³,²⁴,²⁵ quando avaliada apenas a GM. No maior estudo sobre GM e neoplasias malignas, Lefaucheur et al.¹⁸ demonstraram uma prevalência de 10% de neoplasias malignas em 240 pacientes com GM. Desses, apenas metade apresentava sintomas relacionados à neoplasia no momento da biópsia renal. Em 2014, Leeaphorn et al.²⁵ realizaram uma meta-análise de estudos sobre GM e neoplasias malignas em 785 pacientes. A prevalência de neoplasias malignas foi de 10%. Também foi confirmado que a prevalência de neoplasias malignas sólidas foi de ٨٦٪ contra ١٤٪ de prevalência de neoplasias malignas hematológicas entre os pacientes com GM.

De fato, a prevalência de neoplasias associadas às glomerulopatias varia amplamente entre os diversos estudos, pois depende da faixa etária da população estudada, do tipo de lesão glomerular analisada e da metodologia utilizada.

O diagnóstico de neoplasias precedeu o diagnóstico de glomerulopatia em 53% dos casos; nos demais, as neoplasias foram diagnosticadas após o diagnóstico de glomerulopatia. As neoplasias malignas predominaram quando comparadas às benignas nos registros dos prontuários médicos desses pacientes com glomerulopatias. Algumas neoplasias benignas, como policitemia vera e trombocitemia essencial, foram identificadas e excluídas deste estudo. Vale ressaltar que existe a possibilidade de viés, uma vez que é mais fácil para os pacientes relatarem neoplasias malignas do que benignas, e os médicos podem não dar a devida importância ao registro de lesões benignas nos prontuários médicos. De fato, a maioria dos estudos publicados sobre o assunto excluiu pacientes com neoplasias benignas. Portanto, não foi possível encontrar dados adequados para realizar comparações. Nos pacientes que já apresentavam diagnóstico de neoplasia antes da primeira consulta no serviço de nefrologia, predominaram as neoplasias malignas hematológicas (45%), seguidas por tumores ginecológicos, colorretais e prostáticos. A maioria das neoplasias (86%) havia sido tratada anteriormente, principalmente com cirurgia e quimioterapia. Naqueles que desenvolveram neoplasia durante o acompanhamento no serviço de nefrologia, também foi observada uma maior prevalência de neoplasias malignas hematológicas (25%), seguidas por neoplasias de cólon, próstata e tireoide. Quase a totalidade desses pacientes recebeu algum tipo de tratamento (97,8%). A predominância de neoplasias malignas hematológicas, como mieloma múltiplo e amiloidose, pode ser atribuída ao fato de que a biópsia renal em si permite tais diagnósticos oncológicos¹². Os tumores hematológicos não foram frequentes entre os pacientes com GM, nos quais predominaram os tumores sólidos, como os de cólon, reto, próstata e tireoide.

É interessante observar que, entre as neoplasias que surgiram durante o acompanhamento no serviço de nefrologia, ٤٣,٢٪ foram diagnosticadas dentro de um ano do diagnóstico de glomerulopatia, semelhante ao que foi relatado por Heaf et al.¹². Esse percentual sugere que, nesses casos, a neoplasia coexistia com a doença glomerular e não foi decorrente do uso de medicamentos imunossupressores.

Dos 95 pacientes com doença glomerular e neoplasias, somente 70 foram submetidos a uma biópsia renal. A glomerulopatia mais associada a neoplasias malignas foi a GM. Por se tratar de uma relação bem estabelecida⁷,⁸,¹², costuma haver uma maior demanda por triagem de neoplasias nesses casos, o que pode eventualmente contribuir para o aumento do diagnóstico de neoplasias malignas assintomáticas. Outro viés relacionado à maior frequência na GM seria o fato de que tanto a doença glomerular quanto a doença oncológica são mais frequentes em adultos após a quinta ou sexta década de vida. Não há consenso sobre a triagem para neoplasias malignas nessa população, devendo a mesma ser realizada de acordo com a idade, sexo e fatores de risco inerentes a cada paciente. No presente estudo, não foi possível obter informações sobre todos os testes de triagem aplicados nessa população com GM.

Os avanços na compreensão da patogênese da GM e a disponibilidade de biomarcadores para diferenciar a GM primária da secundária são uma contribuição importante para a investigação atual dessa doença glomerular¹¹,²⁶,²⁷,²⁸,²⁹. O anticorpo anti-receptor da fosfolipase A2 (anti-PLA2r) está presente em 75–80% dos casos de GM primária²⁷. Novos biomarcadores para a GM estão sendo descobertos, incluindo alguns com associações mais fortes com neoplasias malignas, como o anticorpo anti-trombospondina tipo 1 contendo 7A (anti-THSD7A), que foi detectado em aproximadamente 5–12% dos pacientes com GM que são anti-PLA2r negativos¹¹,²⁷. Uma revisão sistemática, envolvendo 4.121 pacientes com GM, encontrou uma incidência de neoplasias malignas entre 6–25% em pacientes positivos para anti-THSD7A³⁰. Outro novo biomarcador em potencial para o diagnóstico de neoplasia maligna relacionada à GM é a proteína NELL-1 (neural epidermal growth factor-like 1), especialmente em pacientes idosos³¹,³².

Em alguns pacientes com GM, foi possível testar o anticorpo anti-PLA2r, e os resultados foram negativos em 75% dos casos. Deve-se enfatizar que a ausência desse anticorpo é esperada na GM secundária, incluindo a GM secundária a neoplasias malignas.

A GM foi associada principalmente ao carcinoma colorretal e ao adenocarcinoma de próstata. Com relação às demais doenças glomerulares diagnosticadas-por biópsia renal, encontramos uma grande variação na localização das neoplasias. Como havia poucos pacientes com GESF, doença de lesão mínima e glomerulonefrite membranoproliferativa, não foi possível estabelecer associações causais com esses outros tipos histológicos.

Em relação ao tratamento, mais de 37% dos pacientes do presente estudo utilizaram medicamentos antiproteinúricos. O uso de imunossupressores foi registrado em 36% dos pacientes. Esse percentual provavelmente não foi superior, mesmo em uma grande parte dos nossos pacientes que apresentaram síndrome nefrótica, pelo fato de mais da metade deles apresentar um diagnóstico prévio de malignidade. Nesse cenário, tendemos a ser mais conservadores e, de modo geral, a terapia imunossupressora não é indicada.

Somente 21% das neoplasias diagnosticadas neste estudo ocorreram após a imunossupressão, entre 2 e 161 meses após o início do tratamento. Com essa ampla variação no momento do diagnóstico e considerando a diversidade de doenças, é difícil atribuir o desenvolvimento de uma neoplasia específica ao uso de determinados medicamentos imunossupressores. Após a imunossupressão, predominaram as neoplasias malignas hematológicas, seguidas por carcinomas de mama e próstata.

Sabe-se que o uso de corticosteroides, que não são considerados drogas oncogênicas, pode suprimir a imunidade celular e também inibir parcialmente a imunidade humoral. A ciclofosfamida é um agente alquilante e seu uso está associado ao câncer de bexiga e a neoplasias malignas hematológicas. Esse efeito oncogênico é considerado dose-dependente¹², razão pela qual as doses máximas predefinidas não devem ser excedidas no tratamento de doenças glomerulares. A azatioprina e os inibidores da calcineurina são considerados possíveis causas de neoplasias em receptores de órgãos³. Por outro lado, o uso de micofenolato tem sido associado a uma redução na incidência de doenças linfoproliferativas³³.

A comparação das doses cumulativas de cada imunossupressor não mostrou diferença estatística entre os pacientes que desenvolveram neoplasia antes e após a imunossupressão. Entretanto, não podemos descartar a possibilidade de que a terapia imunossupressora possa acelerar a progressão de uma lesão subclínica para uma neoplasia maligna. O número relativamente pequeno de pacientes com neoplasias em nossa amostra pode ter interferido nesse desfecho. Não existem estudos robustos que definam o risco de desenvolvimento de neoplasias em uma população que tenha utilizado imunossupressores para o tratamento de doenças glomerulares. Muitos dos dados disponíveis referem-se ao uso de imunossupressores para pacientes submetidos a transplante renal e/ou para outras doenças³.

A mediana do tempo de acompanhamento dos pacientes foi de 41,6 meses, e os desfechos foram avaliados no momento da última consulta registrada no prontuário médico. Com relação aos desfechos renais, a remissão total ou parcial da doença glomerular foi alcançada em 43% de nossos pacientes. É descrito que, em alguns casos, a proteinúria pode persistir a despeito da remoção do tumor, o que pode ser decorrente de alterações estruturais estabelecidas nos rins²⁵.

Entre os casos de glomerulopatias associadas a neoplasias, 8,4% evoluíram para doença renal em estágio terminal ao final do acompanhamento. Não consideramos o óbito como desfecho, uma vez que nosso estudo se baseou em dados de registros ambulatoriais, onde tais informações não estão normalmente presentes.

Não houve uma associação clara entre a cura oncológica e a remissão da glomerulopatia na amostra total, mesmo ao analisar somente os pacientes com GM. De fato, embora se espere que a glomerulopatia associada à neoplasia melhore após o tratamento específico, muitos casos não apresentaram remissão da doença glomerular, com ambas as condições evoluindo de forma independente³⁴.

Reconhecemos que nosso estudo teve limitações. Entre elas, citamos a inclusão de pacientes com e sem biópsia renal, pela qual optamos, pois as informações sobre ambas as situações seriam relevantes, uma vez que os pacientes sem biópsia tinham diagnósticos clínico e laboratorial bem estabelecidos de glomerulopatia. Esses correspondiam a diagnósticos sindrômicos de proteinúria não nefrótica, proteinúria associada a déficit de função renal e/ou hematúria glomerular. Por se tratar de uma análise retrospectiva, o que por si só é outra limitação, os motivos para a não realização da biópsia renal variaram, incluindo o posicionamento da equipe médica em relação às indicações de biópsia ao longo do período do estudo. Além disso, devido à natureza retrospectiva deste estudo, marcadores mais recentes, como os autoanticorpos anti-PLA2R, não estavam disponíveis em um número maior de casos. Por fim, a diversidade de diagnósticos de neoplasias e doenças glomerulares restringiu a detecção de associações entre os dois grupos de doenças. Por outro lado, o número de pacientes triados e incluídos é certamente um ponto forte do nosso estudo.

Considerando que, neste estudo, as neoplasias foram detectadas precocemente após o diagnóstico de doença glomerular, enfatizamos a necessidade de atenção a esse diagnóstico durante o primeiro ano de acompanhamento da glomerulopatia, principalmente em pacientes com síndrome nefrótica e, especialmente, com GM e com mais de 50 anos de idade.

Conclusões

As neoplasias se correlacionam com as glomerulopatias de diversas maneiras e podem manifestar-se antes ou após o diagnóstico das doenças glomerulares. Vários diagnósticos histológicos de glomerulopatias estão associados a neoplasias malignas, mas o mais prevalente é a GM. Embora as características clínicas, laboratoriais e histológicas possam ajudar a diferenciar as glomerulopatias primárias das paraneoplásicas, os biomarcadores são úteis e existem novos e promissores testes nessa área.

Agradecimentos

O presente estudo contou com o apoio da CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, código de financiamento 001). GMK e MSL receberam bolsas do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Material Suplementar

O seguinte material online está disponível para este artigo:

Tabela S1 - Comparação das doses cumulativas de cada imunossupressor entre aqueles que apresentaram neoplasia antes e após a imunossupressão.

Referências bibliográficas

• ^1. Salahudeen K, Bonventre JV. Onco-nephrology: the latest frontier in the war against kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(1):26–30. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2012070690. PubMed PMID: 23138480.
  » https://doi.org/10.1681/ASN.2012070690
• ^2. Berns JS, Rosner MH. Onco-nephrology: what the nephrologist needs to know about cancer and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(10):1691. doi: http://doi.org/10.2215/CJN. 03240312. PubMed PMID: 22935846.
  » https://doi.org/10.2215/CJN.03240312
• ^3. Pani A, Porta C, Cosmai L, Melis P, Floris M, Piras D, et al. Glomerular disease and cancer: evaluation of underlying malignancy. J Nephrol. 2016;29(2):143–52. doi: http://doi.org/10.1007/s40620-015-0234-9. PubMed PMID: 26498294.
  » https://doi.org/10.1007/s40620-015-0234-9
• ^4. Cambier JF, Ronco P. Onco-nephrology: glomerular diseases with cancer. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(10):1701–12. doi: http://doi.org/10.2215/CJN.03770412. PubMed PMID: 22904123.
  » https://doi.org/10.2215/CJN.03770412
• ^5. Galloway J. Remarks on Hodgkin’s disease. BMJ. 1922; 2(3234):1201–8. doi: http://doi.org/10.1136/bmj.2. 3234.1201. PubMed PMID: 20770949.
  » https://doi.org/10.1136/bmj.2.3234.1201
• ^6. Lee JC, Yamauchi H, Hopper Jr J. The association of cancer and the nephrotic syndrome. Ann Intern Med. 1966;64(1):41–51. doi: http://doi.org/10.7326/0003-4819-64-1-41. PubMed PMID: 5900782.
  » https://doi.org/10.7326/0003-4819-64-1-41
• ^7. Bacchetta J, Juillard L, Cochat P, Droz JP. Paraneoplastic glomerular disease and malignancies. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;70(1):39–58. doi: http://doi.org/10.1016/j.critrevonc. 2008.08.003. PubMed PMID: 18790651.
  » https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2008.08.003
• ^8. Jhaveri KD, Shah HH, Calderon K, Campenot ES, Radhakrishnan J. Glomerular diseases seen with cancer and chemotherapy: a narrative review. Kidney Int. 2013;84(1):34–44. doi: http://doi.org/10.1038/ki.2012.484. PubMed PMID: 23364518.
  » https://doi.org/10.1038/ki.2012.484
• ^9. Lien YH, Lai LW. Pathogenesis, diagnosis and management of paraneoplastic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol. 2011; 7(2):85–95. doi: http://doi.org/10.1038/nrneph.2010.171. PubMed PMID: 21151207.
  » https://doi.org/10.1038/nrneph.2010.171
• ^10. Jhaveri KD, Monga D. Glomerular diseases and cancer. Washington, D.C.: American Society of Nephrology Onco-Nephrology Curriculum; 2016. p. 1–8.
• ^11. Thet Z, Lam AK, Ranganathan D, Aung SY, Han T, Khoo TK. Critical evaluation of cancer risks in glomerular disease. Transl Oncol. 2022;19(1):101376. doi: http://doi.org/10.1016/j.tranon.2022.101376. PubMed PMID: 35220046.
  » https://doi.org/10.1016/j.tranon.2022.101376
• ^12. Heaf JG, Hansen A, Laier GH. Quantification of cancer risk in glomerulonephritis. BMC Nephrol. 2018;19(1):27. doi: http://doi.org/10.1186/s12882-018-0828-2. PubMed PMID: 29394927.
  » https://doi.org/10.1186/s12882-018-0828-2
• ^13. Birkeland SA, Storm HH. Glomerulonephritis and malignancy: a population-based analysis. Kidney Int. 2003;63(2):716–21. doi: http://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00771.x. PubMed PMID: 12631139.
  » https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00771.x
• ^14. Karras A, Montpreville V, Fakhouri F, Grunfeld JP, Lesavre P. Renal and thymic pathology in thymoma-associated nephropathy: report of 21 cases and review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(6):1075–82. doi: http://doi.org/10.1093/ndt/gfh615. PubMed PMID: 15788438.
  » https://doi.org/10.1093/ndt/gfh615
• ^15. Mallouk A, Pham PT, Pham PC. Concurrent FSGS and Hodgkin’s lymphoma: case report and literature review on the link between nephrotic glomerulopathies and hematological malignancies. Clin Exp Nephrol. 2006;10(4):284–9. doi: http://doi.org/10.1007/s10157-006-0437-4. PubMed PMID: 17186334.
  » https://doi.org/10.1007/s10157-006-0437-4
• ^16. Da’as N, Polliack A, Cohen Y, Amir G, Darmon D, Kleinman Y, et al. Kidney involvement and renal manifestations in non-Hodgkin’s lymphoma and lymphocytic leukemia: a retrospective study in 700 patients. Eur J Haematol. 2001;67(3):158–64. doi: http://doi.org/10.1034/j.1600-0609.2001.5790493.x. PubMed PMID: 11737248.
  » https://doi.org/10.1034/j.1600-0609.2001.5790493.x
• ^17. Lien YH, Lai LW. Pathogenesis, diagnosis and management of paraneoplastic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol. 2011;7(2):85–95. doi: http://doi.org/10.1038/nrneph.2010.171. PubMed PMID: 21151207.
  » https://doi.org/10.1038/nrneph.2010.171
• ^18. Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, Martel P, Hill GS, Jacquot C, et al. Membranous nephropathy and cancer: epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association. Kidney Int. 2006;70(8):1510–7. doi: http://doi.org/10.1038/sj.ki.5001790. PubMed PMID: 16941021.
  » https://doi.org/10.1038/sj.ki.5001790
• ^19. Row PG, Cameron JS, Turner DR, Evans DJ, White RH, Ogg CS, et al. Membranous nephropathy: long-term follow-up and association with neoplasm. Q J Med. 1975;44(174):207–39. PubMed PMID: 1178811.
• ^20. Cahen R, Francois B, Trolliet P, Gilly J, Parchoux B. Aetiology of membranous glomerulonephritis: a prospective study of 82 adult patients. Nephrol Dial Transplant. 1989;4(3):172–80. doi: http://doi.org/10.1093/oxfordjournals.ndt.a091852. PubMed PMID: 2498774.
  » https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.ndt.a091852
• ^21. Burstein DM, Korbet SM, Schwartz MM. Membranous glomerulonephritis and malignancy. Am J Kidney Dis. 1993; 22(1):5–10. doi: http://doi.org/10.1016/S0272-6386(12)70160-9. PubMed PMID: 8322793.
  » https://doi.org/10.1016/S0272-6386(12)70160-9
• ^22. Zech P, Colon S, Pointet P, Deteix P, Labeeuw M, Leitienne P. The nephrotic syndrome in adults aged over 60: etiology, evolution and treatment of 76 cases. Clin Nephrol. 1982; 17(5):232–6. PubMed PMID: 7094440.
• ^23. Bjørneklett R, Vikse BE, Svarstad E, Aasarod K, Bostad L, Langmark F, et al. Long-term risk of cancer in membranous nephropathy patients. Am J Kidney Dis. 2007;50(3):396–403. doi: http://doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.06.003. PubMed PMID: 17720518.
  » https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.06.003
• ^24. Zhang D, Zhang C, Bian F, Zhang W, Jiang G, Zou J. Clinicopathological features in membranous nephropathy with cancer: a retrospective single-center study and literature review. Int J Biol Markers. 2019;34(4):406–13. doi: http://doi.org/ 10.1177/1724600819882698. PubMed PMID: 31617780.
  » https://doi.org/10.1177/1724600819882698
• ^25. Leeaphorn N, Kue-A-Pai P, Thamcharoen N, Ungprasert P, Stokes MB, Knight EL. Prevalence of cancer in membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Am J Nephrol. 2014;40(1):29–35. doi: http://doi.org/10.1159/000364782. PubMed PMID: 24993974.
  » https://doi.org/10.1159/000364782
• ^26. Beck Jr LH, Bonegio RGB, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009;361(1):11–21. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMoa0810457. PubMed PMID: 19571279.
  » https://doi.org/10.1056/NEJMoa0810457
• ^27. Tomas NM, Beck LH, Meyer-Schwesinger C, Seitz-Polski B, Ma H, Zahner G, et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2014;371(24):2277–87. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1409354. PubMed PMID: 25394321.
  » https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409354
• ^28. Moroni G, Ponticelli C. Secondary membranous nephropathy: a narrative review. Front Med. 2020;7(1):611317. doi: http://doi.org/10.3389/fmed.2020.611317. PubMed PMID: 33344486.
  » https://doi.org/10.3389/fmed.2020.611317
• ^29. Sethi S. Membranous nephropathy: a single disease or a pattern of injury resulting from diferente diseases. Clin Kidney J. 2021;14(10):2166–9. doi: http://doi.org/10.1093/ckj/sfab069. PubMed PMID: 34603694.
  » https://doi.org/10.1093/ckj/sfab069
• ^30. Ren S, Wu C, Zhang Y, Wang AY, Li G, Wang L, et al. An update on clinical significance of use of THSD7A in diagnosing idiopathic membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis of THSD7A in IMN. Ren Fail. 2018;40(1):306–13. doi: http://doi.org/10.1080/0886022X.2018.1456457. PubMed PMID: 29623759.
  » https://doi.org/10.1080/0886022X.2018.1456457
• ^31. Sethi S. New “antigens” in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2021;32(2):268–78. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2020071082. PubMed PMID: 33380523.
  » https://doi.org/10.1681/ASN.2020071082
• ^32. Caza T, Hassen S, Dvanajscak Z, Kuperman M, Edmondson R, Herzog C, et al. NELL1 is a target antigen in malignancy-associated membranous nephropathy. Kidney Int. 2021;99(4): 967–76. doi: http://doi.org/10.1016/j.kint.2020.07.039. PubMed PMID: 32828756.
  » https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.07.039
• ^33. Penn I. Post-transplant malignancy: the role of immunosuppression. Drug Saf. 2000;23(2):101–13. doi: http://doi.org/ 10.2165/00002018-200023020-00002. PubMed PMID: 10945373.
  » https://doi.org/10.2165/00002018-200023020-00002
• ^34. Couser WG, Wagonfeld JB, Spargo BH, Lewis EJ. Glomerular deposition of tumor antigen in membranous nephropathy associated with colonic carcinoma. Am J Med. 1974;57(6):962–70. doi: http://doi.org/10.1016/0002-9343(74)90176-4. PubMed PMID: 4139896.
  » https://doi.org/10.1016/0002-9343(74)90176-4

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jan 2025
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2025

Histórico

• Recebido
  08 Jul 2024
• Aceito
  05 Out 2024