Rituximabe em podocitopatias primárias: eficácia e segurança em uma coorte retrospectivaResumo
Introdução: Podocitopatias constituem uma causa importante de síndrome nefrótica. A imunossupressão desempenha papel fundamental no manejo da doença. Entretanto, a eficácia de agentes biológicos, como o rituximabe (RTX), permanece incerta, especialmente em adultos. Este estudo postulou que o RTX é seguro e eficaz no tratamento de podocitopatias primárias sensíveis, resistentes a esteroides.
Método: Estudo de coorte retrospectivo baseado em registros médicos anteriores à primeira infusão de RTX (T0), 1 a 3 meses (T1) e 3 a 6 meses após a infusão (T2). Os pacientes apresentaram podocitopatias comprovadas por biópsia e receberam pelo menos 500 mg de RTX. Excluíram-se indivíduos com doenças glomerulares secundárias.
Resultados: Foram incluídos 31 pacientes com idade média à infusão de 32,9 anos (DP 11,0). No T2, a remissão foi alcançada em 45,2% (remissão completa em 19,4%). A resposta prévia aos corticosteroides associou-se a melhor prognóstico, com remissão em até 68,5% desses pacientes. Adicionalmente, 20,0% dos pacientes resistentes aos esteroides alcançaram remissão adaptada (≥ 35% de redução da proteinúria + ≥ 20% de aumento da albumina sérica). Hipertensão e uso prévio de inibidores da calcineurina não foram preditores de resposta clínica. Os eventos adversos mais frequentes foram infecção (12,9%) e exantema (9,7%).
Discussão: Em conclusão, nossos resultados sugerem que RTX é uma opção terapêutica útil não apenas para podocitopatias sensíveis a esteroides, mas também em casos selecionados resistentes a esteroides, determinando uma redução da proteinúria que pode contribuir positivamente para o manejo clínico dessas doenças glomerulares. RTX foi, em geral, eficaz e bem tolerado nesta coorte adulta.
Descritores:
Rituximabe; Podocitopatias; Glomerulosclerose Segmentar e Focal; Doença de Lesão Mínima
Abstract
Introduction: Podocytopathies are an important cause of nephrotic syndrome, and immunosuppression plays a pivotal role in disease management. The efficacy of biological agents such as rituximab (RTX), however, remains unclear, especially in adults. This study hypothesized that RTX is efficient and safe in the treatment of steroid-sensitive and steroid-resistant primary podocytopathies.
Method: A retrospective cohort study was conducted based on medical records before the first infusion of RTX (T0) and 1 to 3 months (T1) and 3 to 6 months after infusion (T2). Patients had biopsy-proven podocytopathies and received at least 500 mg of RTX. Individuals with secondary glomerular diseases were excluded.
Results: A total of 31 patients with a mean age at infusion of 32.9 years (SD 11.0) were included. At T2, remission was reached in 45.2%, with complete remission in 19.4%. Prior response to steroids was related to a better prognosis, with remission in up to 68.5% of these patients. Moreover, 20.0% of steroid-resistant patients reached adapted remission (≥ 35% proteinuria decrease + ≥ 20% serum albumin increase). Hypertension and previous use of calcineurin inhibitors were not predictors of clinical response. The most frequent adverse events were infection (12.9%) and rash (9.7%).
Discussion: In conclusion, our results suggest that RTX is a useful therapeutic option not only for steroid-sensitive podocytopathies, but also in selected steroid-resistant cases, determining a proteinuria decrease that can contribute positively to the clinical management of such glomerular diseases. RTX was generally efficient and well tolerated in this adult cohort.
Keywords:
Rituximab; Podocytopathies; Focal and Segmental Glomerulosclerosis; Minimal Change Disease
Introdução
As glomerulopatias constituem a terceira etiologia mais comum de doença renal em estágio V (DRCVD) no Brasil (9%) e nos Estados Unidos (15,5%)1,2. Entre as glomerulopatias primárias no Brasil, a doença de lesão mínima (DLM) e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) são as causas mais frequentes de síndrome nefrótica em crianças e adultos, respectivamente. Ambas são caracterizadas por lesão podocitária e são referidas coletivamente neste estudo como podocitopatias, conforme classificação adotada por outros autores3,4.
Atualmente, o manejo das podocitopatias continua sendo um desafio, uma vez que os efeitos adversos podem oferecer risco à vida e a resposta clínica pode não ser tão satisfatória quanto o esperado. Isso motivou uma investigação sobre o papel dos anticorpos monoclonais nas podocitopatias, especialmente o rituximabe (RTX), uma molécula quimérica (camundongo/humana) que se liga ao antígeno de superfície CD20 e induz a apoptose dos linfócitos B5,6.
Alguns ensaios clínicos sobre glomerulopatias já demonstraram que o RTX é eficaz na vasculite associada a ANCA, na nefropatia membranosa e na crioglobulinemia7, 8, 9, 10. Ruggenenti et al. publicaram, em 2014, os resultados de sua coorte prospectiva, demonstrando que uma dose de 375 mg/m2 foi segura e eficaz na diminuição da dose de esteroides e na redução da recidiva da doença em pacientes que se encontravam em remissão da podocitopatia11. Estudos randomizados em pediatria demonstraram que duas a quatro doses de 375 mg/m2 por semana prolongam a remissão e reduzem as doses cumulativas de esteroides12,13. Nosso estudo tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do RTX em pacientes com podocitopatias primárias sensíveis ou resistentes a esteroides.
Métodos
Este é um estudo de coorte retrospectivo de centro único. De janeiro de 1998 a janeiro de 2020, foram analisados os prontuários médicos da clínica ambulatorial de glomerulonefrite da Universidade Federal de São Paulo, Brasil. Incluímos indivíduos que: 1) tinham idade ≥ 12 anos; 2) apresentavam podocitopatia comprovada por biópsia (GESF ou DLM); e 3) receberam pelo menos uma dose de RTX durante um acompanhamento mínimo de 6 meses, prescrita a critério do nefrologista responsável. Esta amostra foi selecionada por processo não aleatório, com base na disponibilidade de dados. Foram excluídos pacientes com proteinúria pré-RTX <0,5 g/24h ou doenças glomerulares secundárias. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (autorização nº 3.496.678) e elaborado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque.
Os dados clínicos e laboratoriais utilizados para avaliar os desfechos incluíram proteinúria de 24 horas (ou relação proteína/creatinina, caso não disponível) e albumina sérica em três momentos: até três meses antes da primeira infusão de RTX (T0), 1 a 3 meses após a infusão (T1) e 3 a 6 meses após a infusão (T2). Os sintomas possivelmente associados à infusão de RTX foram registrados nos 12 meses subsequentes. Para estabelecer com maior precisão uma eventual associação entre os sintomas observados e a administração de RTX, também foram registrados os sintomas relatados nos 12 meses anteriores à infusão.
Desfechos
Foram estabelecidos três critérios de remissão: 1) remissão completa: proteinúria ≤ 0,3 g/24h com TFGe até 25% inferior ao valor de T0; 2) remissão parcial: redução da proteinúria de 24 horas > 50% em relação a T0, proteinúria ≤ 3,5 g/24 h e TFGe até 25% inferior à função renal antes da infusão de RTX; e 3) remissão adaptada: aumento da albumina sérica > 20% ou > 0,5 g/dL em comparação com T0, redução da proteinúria de 24 horas > 35% e TFGe até 25% inferior a T0. A inclusão de um critério alternativo de remissão foi corroborada por achados de estudos anteriores que indicaram um prognóstico favorável mesmo em casos sem critérios clássicos de remissão, particularmente quando acompanhados por aumentos nos níveis séricos de albumina14, 15, 16, 17. Esta abordagem baseou-se principalmente no ensaio GEMRITUX, que utilizou um desfecho composto post hoc, definido como uma redução da proteinúria superior a 50% em combinação com um aumento da albumina sérica superior a 30%18. Também foi avaliada a proporção de pacientes com redução da proteinúria de 24 horas > 35%. Aqueles que não preencheram nenhum dos critérios acima foram considerados refratários ao tratamento.
Análise Estatística
Os dados foram coletados dos prontuários médicos, organizados no Microsoft Excel® e resumidos por meio de frequências absolutas e relativas (variáveis nominais) e média e desvio padrão (variáveis numéricas). Gráficos de linha foram utilizados para ilustrar as variações nos níveis de proteinúria nos momentos T0, T1 e T2 (Figuras 1 e 2).
Evolução da proteinúria de 24 horas no início do estudo (T0), T1 e T2 em pacientes com podocitopatias resistentes a esteroides.
Evolução da proteinúria de 24 horas no início do estudo (T0), T1 e T2 em pacientes com podocitopatias sensíveis a esteroides.
Resultados
Foram avaliados 31 pacientes com idade média de 32,9 anos (DP ± 11,0) à infusão de RTX e 24,8 anos (DP ± 13,4) aos primeiros sintomas, dos quais 17 (54,8%) eram do sexo masculino. Dez indivíduos (32,3%) apresentaram os primeiros sintomas antes dos 21 anos e cinco indivíduos (16,1%) antes dos 13 anos. No T0, a TFGe média foi de 74,5 mL/min/1,73 m2 (DP ± 32,3), a albumina sérica foi de 3,0 g/dL (DP ± 1,0) e a proteinúria foi de 7,9 g/24h (DP ± 6,2; 74,2% > 3,5 g/24h). Cerca de metade dos participantes (51,6%) eram sensíveis a esteroides e 87,1% receberam outro imunossupressor antes do RTX, especialmente prednisona (35,5%), ciclosporina (19,4%) e ciclosporina e prednisona combinadas (16,1%). A maioria dos pacientes (90,3%) também fazia uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (Tabela 1). No T1 (1 a 3 meses após a infusão de RTX), 25,8% alcançaram um dos desfechos do estudo – 23,3% remissão adaptada, 3,2% remissão parcial e 16,1% remissão completa. No T2 (3 a 6 meses após a infusão de RTX), 41,9% atingiram um dos nossos desfechos – 33,3% remissão adaptada, 3,2% remissão parcial e 19,4% remissão completa.
A Figura 3 apresenta a distribuição dos indivíduos de acordo com o status de remissão e a sensibilidade aos esteroides. Entre os pacientes sensíveis aos esteroides, 68,7% apresentaram algum dos desfechos possíveis no T2 – 37,5% remissão completa e 50,0% remissão adaptada. Entre os pacientes resistentes aos esteroides, as taxas de remissão completa e adaptada no T2 foram de 0,0% e 20,0%, respectivamente.
Distribuição das remissões completa, completa + parcial, remissão adaptada e redução da proteinúria de 24 horas >35% no T2, de acordo com a sensibilidade aos corticosteroides.
A Tabela 2 apresenta as características dos indivíduos que não responderam ao RTX (grupo sem remissão) e daqueles que alcançaram: 1) remissão completa ou parcial e 2) remissão adaptada. Considerando apenas as frequências relativas e abstendo-se de análises estatísticas inferenciais devido ao pequeno tamanho da amostra e à seleção não aleatória, observou-se que os pacientes que não responderam receberam uma dose cumulativa menor de rituximabe (643,2 – DP 216,4 vs. 722,8 – DP 301,8), tiveram exposição prévia à ciclosporina (95,6% vs. 37,5%) e apresentaram contagens mais elevadas de células CD19 após a infusão de rituximabe (43,7 – DP 113,9 vs. 3,16 – DP 5,6). Os indivíduos também eram predominantemente hipertensos (65,2%), resistentes a esteroides (65,2%) e apresentaram GESF como padrão histológico (78,3%). Em contraste, os pacientes que alcançaram remissão completa ou parcial após o tratamento com rituximabe apresentaram níveis basais mais elevados de albumina sérica (3,6 – DP 1,0 vs. 2,8 – DP 0,9), sem diagnóstico de hipertensão (12,5%) e eram sensíveis a esteroides (100%). Os pacientes com remissão adaptada apresentaram proteinúria basal mais elevada (12,7 – DP 7,6 vs. 5,7 – DP 4,0), níveis mais baixos de albumina sérica (2,5 – DP 0,9 vs. 3,3 – DP 0,9) e TFGe mais baixa (63,5 - DP 34,7 vs. 80,1 – DP 31,3).
Características clínicas e laboratoriais dos 31 pacientes com podocitopatias de acordo com a presença e o tipo de remissão
A Tabela 3 apresenta os sintomas autorrelatados no período de 1 ano antes e após o RTX. Até 12 meses após a infusão de RTX, a maioria dos indivíduos não relatou eventos adversos (61,3%), seguidos por exantema (9,7%), artralgia (6,5%) e pneumonia (6,5%). Não houve aumento na ocorrência de eventos adversos após a infusão de RTX em comparação aos 12 meses anteriores ao tratamento. Não foram registrados óbitos e um dos pacientes evoluiu para DRCVD em 12 meses (um paciente de 22 anos, do sexo masculino, que consultou um nefrologista pela primeira vez um ano antes da primeira infusão de RTX devido a uma GESF resistente a esteroides).
Os gráficos de linha (Figuras 1 e 2) ilustram a progressão da proteinúria após a administração de RTX nos momentos T0, T1 e T2, sugerindo que as reduções na proteinúria foram mais significativas e ocorreram com maior frequência em indivíduos sensíveis a esteroides em comparação aos resistentes, embora também seja possível observar uma redução da proteinúria em alguns casos resistentes a esteroides.
Discussão
Esta coorte retrospectiva teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do RTX de acordo com os registros médicos de 31 pacientes com podocitopatia primária comprovada por biópsia. Além disso, foram exploradas algumas características clínicas que podem influenciar a remissão completa e parcial.
São urgentemente necessárias novas e melhores opções para o tratamento das podocitopatias, uma vez que pacientes com GESF apresentam uma taxa de remissão de quase 50% e um risco de progressão para DRCVD de até 20% em um período de dez anos. Além disso, esses indivíduos estão expostos a doses cumulativas substanciais de esteroides ao longo da vida, o que leva a um risco significativo de eventos adversos19, 20, 21. O RTX já foi sugerido como eficaz em outras glomerulopatias, como nefropatia membranosa e vasculite associada a ANCA, mas ainda faltam evidências sólidas de eficácia em podocitopatias7, 8, 9, 10,22.
Nossa coorte apresentou taxas de remissão inferiores às relatadas por outros autores, possivelmente porque aproximadamente metade de nossos pacientes (48,4%) era resistente a esteroides. Uma metanálise de 2020 demonstrou uma taxa de remissão (parcial e completa) de 73,7%; no entanto, a maioria dos estudos se concentrou em pacientes sensíveis a esteroides. Ao considerar somente tais pacientes, 50,0% alcançaram remissão parcial ou completa após o uso de RTX, em consonância com os achados de Hansrivijit et al.23.
Embora a dose de RTX não tenha se associado à remissão clínica, Chan et al., em uma coorte retrospectiva, observaram taxas mais elevadas de recidiva em 511 crianças que utilizaram uma dose total de 375 mg/m2 em comparação com > 750 mg/m224. Por outro lado, Ruggenenti et al., em 2014, observaram que 375 mg/m2 foi altamente eficaz na prevenção das recidivas em pacientes com GESF ou DLM em remissão11.
Como um anticorpo, o RTX pode ser excretado na urina de pacientes com síndrome nefrótica, sendo tradicionalmente recomendado seu uso após a indução da remissão em podocitopatias. É importante notar que a maioria dos nossos pacientes apresentava síndrome nefrótica no T0, mas, ainda assim, observamos uma taxa de remissão razoável ao considerar os pacientes sensíveis a esteroides, utilizando uma dose média total de RTX de 663,7 mg/m2. Os pacientes que não responderam receberam, em média, doses menores de rituximabe, embora a ausência de análise inferencial impeça conclusões mais sólidas. A falta de ensaios randomizados em adultos dificulta recomendações de uma posologia específica em podocitopatias, mas a responsividade aos esteroides, o estado de remissão e o padrão histológico devem ser considerados antes da definição da dose de RTX24, 25, 26, 27.
A hipertensão e o uso prévio de ciclosporina foram associados à ausência de resposta ao RTX, provavelmente refletindo uma doença mais refratária. O padrão histológico da GESF também foi um fator de risco para a ausência de resposta, com apenas 18,2% (4 de 22 pacientes) apresentando remissão parcial ou completa, enquanto 44,4% dos pacientes com DLM alcançaram a remissão. O mesmo foi observado por outros grupos, conforme demonstrado por Hansriviji et al., que encontraram taxas de remissão parcial e completa de 80,3% na DLM e 53,6% na GESF23.
Embora os subtipos de GESF – primária, genética e secundária – compartilhem características clínicas como proteinúria nefrótica, eles diferem em sua fisiopatologia e, em geral, não podem ser distinguidos pela histologia28,29. Essas diferenças podem influenciar as taxas de resposta, com mecanismos não imunológicos potencialmente mais prevalentes no grupo resistente a esteroides. Curiosamente, cinco pacientes resistentes a esteroides (33,3%) apresentaram uma redução > 35% na proteinúria, possivelmente por um efeito não mediado pelo sistema imunológico. Além de seu efeito bem conhecido sobre as células B, o RTX estabiliza o citoesqueleto dos podócitos por meio da regulação da esfingomielinase ácida e da conexão com a esfingomielinase ácida-similar-3b, ambas as quais podem reduzir a proteinúria30,31. Este fato pode explicar por que 20,0% dos pacientes no grupo resistente a esteroides apresentaram remissão adaptada.
O papel do RTX nas podocitopatias resistentes aos esteroides permanece incerto. Em nossa coorte, nenhum dos quinze pacientes resistentes aos esteroides apresentou remissão completa ou parcial, mas 3 (20,0%) apresentaram remissão adaptada e 5 (33,3%) uma redução superior a 35% na proteinúria de 24 horas, com uma dose relativamente elevada de RTX. Um estudo não randomizado e não controlado, realizado na Mayo Clinic com 9 pacientes, não demonstrou significância estatística na redução da proteinúria após seis meses (5,9 ± 4,6 g/24h) e após 12 meses (7,7 ± 4,6 vs. 7,2 ± 7,3 g/24h)32. Por outro lado, uma revisão sistemática incluindo 226 crianças com síndrome nefrótica resistente a esteroides mostrou uma taxa de resposta de 39,2% na GESF33. Considerando a heterogeneidade das evidências, as diretrizes do KDIGO de 2021 para glomerulopatias colocam o RTX como opção terapêutica apenas em pacientes sensíveis a esteroides, mas enfatizam a necessidade de estudos adicionais de alto impacto para uma resposta definitiva22.
Também observamos uma menor prevalência de eventos adversos (infecções, 12,9%; exantema, 9,7%; artralgia, 6,5%) em nossa coorte em comparação com outros estudos, um achado que pode ter sido influenciado por uma menor taxa de RTX em combinação com outros imunossupressores. Em uma coorte retrospectiva de 468 pacientes com idade ≥ 21 anos, os principais eventos adversos observados até 24 meses após a infusão de RTX foram as infecções (47,9%), das quais parte foi considerada grave (37,5%). De forma semelhante, hipogamaglobulinemia de IgM foi identificada em 40,8% dos pacientes, 19,1% apresentaram anafilaxia e 19,0% apresentaram reações à infusão – hipotensão (3,4%), sintomas respiratórios (3,0%), tremores (3,0%) e exantema ou prurido (2,6%)34. Em outro estudo envolvendo 2.578 pacientes com artrite reumatoide, observou-se uma taxa de reação à infusão de 25%; no entanto, apenas 1% dessas reações foram classificadas como graves35.
Como um anticorpo quimérico, o RTX pode induzir reações relacionadas à infusão. Dada a natureza retrospectiva do nosso estudo, é possível que sintomas leves tenham sido suprimidos, o que explicaria a baixa incidência de reações relacionadas à infusão. Por outro lado, a ausência de documentação sugere que os eventos não registrados provavelmente foram de natureza leve.
Os pontos fortes deste estudo incluem: 1) trata-se de uma das maiores coortes envolvendo o uso de RTX em podocitopatias; 2) oferece novos insights ao sugerir que os níveis séricos de albumina e proteinúria pré-infusão, além da hipertensão e da responsividade aos esteroides, podem predizer a resposta clínica ao RTX; 3) demonstra redução da proteinúria em alguns pacientes resistentes aos esteroides, corroborando a hipótese de que o RTX possa exercer algum efeito nesses pacientes; 4) a maioria dos nossos pacientes apresentou síndrome nefrótica no T0, desafiando a crença comum de que o RTX deva ser utilizado durante a remissão para minimizar perdas urinárias.
Algumas das limitações do nosso estudo são: 1) seu desenho retrospectivo é afetado pelo viés de memória nos sintomas autorreferidos e os dados estão restritos aos registros médicos; 2) a pequena dimensão da amostra, impossibilitando uma análise inferencial; 3) diferentes regimes de infusão de RTX, o que leva a doses e intervalos não padronizados; 4) uso concomitante de outros medicamentos imunossupressores, dificultando a atribuição dos efeitos observados exclusivamente ao RTX; 5) ausência de testes genéticos, para uma melhor definição dos subtipos de GESF.
Em conclusão, nossos resultados sugerem que o RTX constitui uma opção terapêutica útil não apenas para podocitopatias sensíveis a esteroides, mas também em casos selecionados de resistência a esteroides, determinando uma redução da proteinúria que pode contribuir positivamente para o manejo clínico dessas doenças glomerulares. O RTX mostrou-se geralmente eficaz e bem tolerado nesta coorte de pacientes adultos.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer aos participantes do estudo e à equipe de apoio por tornarem este trabalho possível.
Disponibilidade de Dados
Os dados subjacentes a este artigo serão compartilhados mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
Referências bibliográficas
-
1. Neves PDMM, Sesso RCC, Thomé FS, Lugon JR, Nascimento MM. Brazilian Dialysis Census: analysis of data from the 2009-2018 decade. Braz J Nephrol. 2020;42(2):191–200. doi: http://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0234. PubMed PMID: 32459279.
» https://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0234 -
2. Saran R, Robinson B, Abbott KC, Bragg-Gresham J, Chen X, Gipson D, et al. US renal data system 2019 annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2020;75(1 Suppl 1):A6–7. doi: http://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.09.003. PubMed PMID: 31704083.
» https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.09.003 -
3. Malafronte P, Kirsztajn GM, Betônico GN, Romão JE Jr, Alves MA, Carvalho MF, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(11):3098–105. doi: http://doi.org/10.1093/ndt/gfl237. PubMed PMID: 16968733.
» https://doi.org/10.1093/ndt/gfl237 -
4. Polito MG, Kirsztajn GM, Moura LAR. An overview on frequency of renal biopsy diagnosis in Brazil: clinical and pathological patterns based on 9617 native kidney biopsies. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(2):490–6. doi: http://doi.org/10.1093/ndt/gfp355. PubMed PMID: 19633091.
» https://doi.org/10.1093/ndt/gfp355 -
5. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010;47(2):115–23. doi: http://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2010.01.011. PubMed PMID: 20350658.
» https://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2010.01.011 -
6. Christou EAA, Giardino G, Worth A, Ladomenou F. Risk factors predisposing to the development of Hypogammaglobulinemia and Infections post-Rituximab. Int Rev Immunol. 2017;36(6):352–9. doi: http://doi.org/10.1080/08830185.2017.1346092. PubMed PMID: 28800262.
» https://doi.org/10.1080/08830185.2017.1346092 -
7. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMoa0909905. PubMed PMID: 20647199.
» https://doi.org/10.1056/NEJMoa0909905 -
8. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, Mazzaro C, Scaini P, Lenzi M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64(3):843–53. doi: http://doi.org/10.1002/art.34331. PubMed PMID: 22147661.
» https://doi.org/10.1002/art.34331 -
9. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, Rovin BH, Lafayette RA, Aslam N, et al. Rituximab or Cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med. 2019;381(1):36–46. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1814427. PubMed PMID: 31269364.
» https://doi.org/10.1056/NEJMoa1814427 -
10. Scolari F, Delbarba E, Santoro D, Gesualdo L, Pani A, Dallera N, et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the treatment of membranous nephropathy: the RI-CYCLO randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2021;32(4):972–82. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2020071091. PubMed PMID: 33649098.
» https://doi.org/10.1681/ASN.2020071091 -
11. Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, et al. Rituximab in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):850–63. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2013030251. PubMed PMID: 24480824.
» https://doi.org/10.1681/ASN.2013030251 -
12. Basu B, Sander A, Roy B, Preussler S, Barua S, Mahapatra TKS, et al. Efficacy of Rituximab vs Tacrolimus in pediatric corticosteroid-dependent nephrotic syndrome: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2018;172(8):757–64. doi: http://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2018.1323. PubMed PMID: 29913001.
» https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2018.1323 -
13. Iijima K, Sako M, Nozu K, Mori R, Tuchida N, Kamei K, et al. Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2014;384(9950):1273–81. doi: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60541-9. PubMed PMID: 24965823.
» https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60541-9 -
14. Dall’Era M, Cisternas MG, Smilek DE, Straub L, Houssiau FA, Cervera R, et al. Predictors of long-term renal outcome in lupus nephritis trials: lessons learned from the euro-lupus nephritis cohort. Arthritis Rheumatol. 2015;67(5):1305–13. doi: http://doi.org/10.1002/art.39026. PubMed PMID: 25605554.
» https://doi.org/10.1002/art.39026 -
15. Lee T, Chung Y, Poulton CJ, Derebail VK, Hogan SL, Reich HN, et al. Serum albumin at partial remission predicts outcomes in membranous nephropathy. Kidney Int Rep. 2020;5(5):706–17. doi: http://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.02.1030. PubMed PMID: 32405591.
» https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.02.1030 -
16. Troost JP, Trachtman H, Nachman PH, Kretzler M, Spino C, Komers R, et al. An outcomes-based definition of proteinuria remission in focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(3):414–21. doi: http://doi.org/10.2215/CJN.04780517. PubMed PMID: 29167190.
» https://doi.org/10.2215/CJN.04780517 -
17. Hladunewich MA, Cattran D, Sethi SM, Hayek SS, Li J, Wei C, et al. Efficacy of Rituximab in treatment-resistant focal segmental glomerulosclerosis with elevated soluble urokinase-type plasminogen activator receptor and activation of podocyte β3 integrin. Kidney Int Rep. 2021;7(1):68–77. doi: http://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.017. PubMed PMID: 35005315.
» https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.017 -
18. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, Cachanado M, Rousseau A, Wakselman L, et al. Rituximab for severe membranous nephropathy: a 6-month trial with extended follow-up. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):348–58. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2016040449. PubMed PMID: 27352623.
» https://doi.org/10.1681/ASN.2016040449 -
19. Chun MJ, Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic adults: presentation, prognosis, and response to therapy of the histologic variants. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2169–77. doi: http://doi.org/10.1097/01.ASN.0000135051.62500.97. PubMed PMID: 15284302.
» https://doi.org/10.1097/01.ASN.0000135051.62500.97 -
20. Beaudreuil S, Lorenzo HK, Elias M, Nnang Obada E, Charpentier B, Durrbach A. Optimal management of primary focal segmental glomerulosclerosis in adults. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:97–107. doi: http://doi.org/10.2147/IJNRD.S126844. PubMed PMID: 28546764.
» https://doi.org/10.2147/IJNRD.S126844 -
21. Korbet SM, Whittier WL. Management of adult minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(6):911–3. doi: http://doi.org/10.2215/CJN.01920219. PubMed PMID: 30952629.
» https://doi.org/10.2215/CJN.01920219 -
22. Rovin BH, Adler SG, Barratt J, Bridoux F, Burdge KA, Chan TM, et al. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1–276. doi: http://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.021. PubMed PMID: 34556256.
» https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.021 -
23. Hansrivijit P, Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Ghahramani N. Rituximab therapy for focal segmental glomerulosclerosis and minimal change disease in adults: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2020;21(1):134–45. doi: http://doi.org/10.1186/s12882-020-01797-7. PubMed PMID: 32293308.
» https://doi.org/10.1186/s12882-020-01797-7 -
24. Chan EY, Webb H, Yu E, Ghiggeri GM, Kemper MJ, Ma AL, et al. Both the Rituximab dose and maintenance immunosuppression in steroid-dependent/frequently-relapsing nephrotic syndrome have important effects on outcomes. Kidney Int. 2020;92(2):393–401. doi: http://doi.org/10.1016/j.kint.2019.09.033. PubMed PMID: 31874801.
» https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.09.033 -
25. Fogueri U, Cheungapasitporn W, Bourne D, Fervenza FC, Joy MS. Rituximab exhibits altered pharmacokinetics in patients with membranous nephropathy. Ann Pharmacother. 2019;53(4):357–63. doi: http://doi.org/10.1177/1060028018803587. PubMed PMID: 30293439.
» https://doi.org/10.1177/1060028018803587 -
26. Roccatello D, Sciascia S, Di Simone D, Solfietti L, Naretto C, Fenoglio R, et al. New insights into immune mechanisms underlying response to Rituximab in patients with membranous nephropathy: a prospective study and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2016;15(6):529–38. doi: http://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.02.014. PubMed PMID: 26876383.
» https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.02.014 -
27. Gomes R, Mosca S, Bastos-Gomes M, Correia-Costa L, Rocha L, Teixeira A, et al. Terapia com Rituximabe para síndrome nefrótica idiopática de início na infância: experiência de um centro terciário português. Braz J Nephrol. 2023;45(3):326–34. doi: http://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2022-0056pt. PubMed PMID: 36259942.
» https://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2022-0056pt -
28. De Vriese AS, Wetzels JF, Glassock RJ, Sethi S, Fervenza FC. Therapeutic trials in adult FSGS: lessons learned and the road forward. Nat Rev Nephrol. 2021;17(9):619–30. doi: http://doi.org/10.1038/s41581-021-00427-1. PubMed PMID: 34017116.
» https://doi.org/10.1038/s41581-021-00427-1 -
29. De Vriese AS, Sethi S, Nath KA, Glassock RJ, Fervenza FC. Differentiating primary, genetic, and secondary FSGS in adults: a clinicopathologic approach. J Am Soc Nephrol. 2018;29(3):759–74. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2017090958. PubMed PMID: 29321142.
» https://doi.org/10.1681/ASN.2017090958 -
30. Fornoni A, Sageshima J, Wei C, Merscher-Gomez S, Aguillon-Prada R, Jauregui AN, et al. Rituximab targets podocytes in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Sci Transl Med. 2011;3(85):85ra46. doi: http://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002231. PubMed PMID: 21632984.
» https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002231 -
31. Perosa F, Favoino E, Caragnano MA, Dammacco F. Generation of biologically active linear and cyclic peptides has revealed a unique fine specificity of rituximab and its possible crossreactivity with acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b precursor. Blood. 2006;107(3):1070–7. doi: http://doi.org/10.1182/blood-2005-04-1769. PubMed PMID: 16223774.
» https://doi.org/10.1182/blood-2005-04-1769 -
32. Hladunewich MA, Cattran D, Sethi SM, Hayek SS, Li J, Wei C, et al. Efficacy of rituximab in treatment-resistant focal segmental glomerulosclerosis with elevated soluble urokinase-type plasminogen activator receptor and activation of podocyte β3 integrin. Kidney Int Rep. 2022;7(1):68–77. doi: http://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.017. PubMed PMID: 35005315.
» https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.017 -
33. Jellouli M, Charfi R, Maalej B, Mahfoud A, Trabelsi S, Gargah T. Rituximab in the management of pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome: a systematic review. J Pediatr. 2018;197:191–97.e1. doi: http://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.01.008. PubMed PMID: 29680473.
» https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.01.008 -
34. McAtee CL, Lubega J, Underbrink K, Curry K, Msaouel P, Barrow M, et al. Association of Rituximab use with adverse events in children, adolescentes, and young adults. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e2036321. doi: http://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.36321. PubMed PMID: 33533931.
» https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.36321 -
35. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann R, Furst DE, et al. Longterm safety of patients receiving Rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37(3):558–67. doi: http://doi.org/10.3899/jrheum.090856. PubMed PMID: 20110520.
» https://doi.org/10.3899/jrheum.090856
Editado por
-
Responsabilidade Editorial
Editor-chefe: Miguel C. Riella https://orcid.org/0000-0003-4181-613X.Editor Associado: Paulo Novis Rocha https://orcid.org/0000-0001-9598-6711.
Abreviações – Pt24h: proteinúria de 24 horas.
Abreviações – Pt24h: proteinúria de 24 horas.
Abreviaturas – RA: Remissão Adaptada; RC: Remissão Completa; RP: Remissão Parcial; Pt 24h > 35%, redução da proteinúria de 24h > 35%.