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Revista Brasileira de Oftalmologia

Print version ISSN 0034-7280On-line version ISSN 1982-8551

Rev. bras.oftalmol. vol.75 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2016

https://doi.org/10.5935/0034-7280.20160065 

Relato de Casos

Linfoma ocular de células B da zona marginal: relato de caso e revisão da literatura

Rafaela Freiria Mateus1 

Bruna de Moraes Camisa1 

Francine Zanella Miotto1 

Julia Ricardi Scherer1 

Mariana Juliato Becker1 

Wener Augusto da Silva2 

1Curso Acadêmico de Medicina, Faculdade Assis Gurgacz, Cascavel, Paraná, Brasil.

2Disciplina de Hematologia, Faculdade Assis Gurgacz, Cascavel, Paraná, Brasil.


RESUMO

Paciente feminina, 70 anos, apresentou-se com queixas de prurido ocular à esquerda, lacrimejamento e hiperemia há 2 meses. Ao exame físico, apenas hiperemia conjuntival discreta. Foi solicitada biópsia, que sugeriu a hipótese de pseudolinfoma pela insuficiência de critérios classificatórios. Após um ano a paciente retornou com os mesmos sintomas e proptose ocular à esquerda, associado a proliferação de aspecto linfático em conjuntiva bulbar, com presença de vasos sanguíneos, ocupando toda região superior e maior parte da medial, se estendendo até o limbo, sem oclusão do eixo visual e mobilidade ocular extrínseca preservada. Nova biópsia e imuno-histoquímica, foram compatíveis com linfoma de células B da zona marginal. Foram realizadas tomografias computadorizadas (TC) de crânio, pescoço e órbitas, revelando aumento do volume do músculo reto superior esquerdo, com intensa impregnação pelo contraste, acometendo ventre e tendão, com borramento de gordura adjacente. Foram programados 6 ciclos de quimioterapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona, CHOP, a cada 21 dias. Houve melhora dos sintomas oculares após o primeiro ciclo. Após o quarto, nova TC de órbitas evidenciou regressão do espessamento do músculo reto superior esquerdo, ainda melhor na TC realizada após o sexto ciclo. Os linfomas MALT são responsáveis por 5-17% de todos os casos de LNH, respondem por mais de 90% dos linfomas que acometem os anexos oculares, mas podem se originar em diversos tecidos. Devido a raridade da doença, carecem estudos prospectivos randomizados que definam um consenso terapêutico. A literatura sugere que o tratamento deve ser individualizado.

Descritores: Linfoma ocular; Linfoma não-Hodgkin; Linfoma MALT; Hiperplasia linfoide; Pseudolinfoma; Relatos de casos

ABSTRACT

Female patient, 70 years old, presented with complaints of left eye pruritus, tearing and redness, for 2 months. Physical examination revealed only mild conjunctival hyperemia. Biopsy was ordered, and suggested the hypothesis pseudo lymphoma by insufficient classification criteria.After a year, the patient returned with the same symptoms, and left ocular proptosis associated with lymphatic aspect of proliferation in bulbar conjunctiva, with the presence of blood vessels, occupying the entire upper region and most of the medial, extending into the limbo without occlusion the visual axis, extrinsic ocular motility preserved.Another biopsy and immunohistochemistry were compatible with a B cell marginal zone lymphoma. Tomographic studies of cranium, neck and orbits were performed, and the orbit showed enlargement of the left superior rectus muscle volume, with intense contrast uptake, affecting belly and tendon and blurring of adjacent fat. Six cycles of chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone, CHOP, were done every 21 days. There was improvement in ocular symptoms after the first cycle. After the fourth, new scans from the orbits revealed regression of thickening of the left superior rectus muscle, and even better after the sixth cycle. The MALT lymphomas account for 5-17% of all cases of NHL, accounting for over 90% of lymphomas affecting the eye attachments, but can originate in different tissues. Due to the rarity of the disease, there are no randomized prospective studies to define a therapeutic consensus. The literature suggests that treatment should be individualized.

Keywords: Ocular lymphoma; non-Hodgkin's lymphoma; MALT lymphoma; Lymphoid hyperplasia; Pseudolymphoma; Case reports

INTRODUÇÃO

O linfoma orbitário é raro e compreende aproximada mente 10% de todas as neoplasias orbitais. A maioria dos linfomas não Hodgkin (LNH) dos anexos oculares são linfomas extranodais de células B da zona marginal, também conhecidos como linfomas MALT. (1-4)

Linfomas da zona marginal (LZM) se originam de linfócitos B de memória normalmente presentes em um compartimento micro-anatômico distinto chamado de zona marginal nos folículos linfoides secundários. De acordo com o sítio de origem e características moleculares podem ser classificados em 3 subtipos de acordo com a Organização Mundial da Saúde: linfoma da zona marginal extranodal do tecido linfoide associado a mucosa (MALT), linfoma da zona marginal esplênico e linfoma da zona marginal nodal.(5)

Os linfomas MALT são responsáveis por 5-17% de todos os casos de LNH, dependendo da série.(6) Em relação aos sítios de acometimento, respondem por 50% de todos os linfomas gástricos e mais de 90% dos linfomas que acometem os anexos oculares, mas podem se originar em muitos outros tecidos epiteliais como glândula salivar, tireóide, pulmão, mama, pele, fígado, intestino delgado, sistema urogenital e dura-máter. A maioria dos casos envolve adultos, com mais de 60 anos, com uma leve predominância pelo sexo feminino. (7-9)

Postula-se que a hiperplasia linfoide ocorra em resposta a estimulação por antígenos, seguida por eventos oncogênicos adicionais, incluindo alterações cromossômicas que perpetuam o desenvolvimento da doença. (10) Foram encontradas 4 translocações cromossômicas recorrentes: t(11;18) (q21;q21), t(14;18)(q32;q21), t(1;14)(p22;q32) e t(3;14)(p13;q32) que resultam em ativação do NF-Kappa B, fator implicado na sobrevivência dessas células.(11-13)

Uma variedade de doenças autoimunes tem sido associado ao desenvolvimento dos LZM, como artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico, granulomatose de Wegener e tireoidite de Hashimoto, sendo que mecanismos autoimunes podem ter seu papel na patogênese. (14)

Este trabalho objetiva descrever um caso de linfoma de células B da zona marginal ocular, enfatizando as características clínico epidemiológicas e as opções de tratamento descritas na literatura, uma vez que não existem estudos randomizados prospectivos comparando as opções terapêuticas.

RELATO DE CASO

Paciente feminino, 70 anos, procurou atendimento em fevereiro de 2012, com queixas de prurido ocular à esquerda, lacrimejamento e hiperemia há 2 meses. Ao exame físico, apenas hiperemia conjuntival discreta. À biomicroscopia do olho esquerdo, densidade endotelial diminuída para a idade. Foi solicitada biópsia, cuja amostra representava tenon de região limbar, mucosa e membrana intermuscular, onde foi realizada imuno-histoquímica, que identificou infiltração linfoepitelial, sugerindo a hipótese de pseudolinfoma pela insuficiência de critérios classificatórios. Houve perda de seguimento, até que em setembro de 2013 a paciente retornou com os mesmos sintomas e proptose ocular à esquerda, associado a extensa proliferação de aspecto linfático em conjuntiva bulbar (Figuras 1A e 1B), com presença de vasos sanguíneos, ocupando toda região superior e maior parte da medial, se estendendo até o limbo, porém sem oclusão do eixo visual e mobilidade ocular extrínseca preservada. Optou-se por nova biópsia (Figuras 2-4) e imuno-histoquímica (Tabela 1), que se apresentou compatível com linfoma de células B da zona marginal extra nodal. Foram realizados estudos com tomografia computadorizada (TC) de crânio, pescoço e órbitas, revelando achado isolado de aumento do volume do músculo reto superior esquerdo, com intensa impregnação pelo contraste, acometendo ventre e tendão, com borramento de gordura adjacente (Figuras 5A e 5B). Uma vez identificada natureza localizada da doença, estágio IE (Ann Arbor System) e considerando a localização da lesão, foram programados 6 ciclos de quimioterapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona, CHOP, a cada 21 dias.A paciente evoluiu com melhora dos sintomas oculares e regressão da proliferação em conjuntiva bulbar já após o primeiro ciclo. Após o quarto, nova TC de órbitas evidenciou regressão do espessamento do músculo reto superior esquerdo, que estava ainda melhor na TC realizada após o sexto ciclo ((Figuras 6A e 6B).

Figura 1 Extensa proliferação de aspecto linfático em conjuntiva bulbar, observada em posição neutra (A) e infradução (B), localizada em olho esquerdo 

Figura 2 Linfócitos pequenos infiltrando difusamente o estroma e o epitélio da conjuntiva (H&EX100). 

Figura 3 Detalhe dos linfócitos neoplásicos pequenos, arredondados apresentando condensação cromatínica e infiltração difusa entre os septos do estroma conjuntival (H&EX400). 

Figura 4 Detalhe da população linfocitária constituída por pequenos linfócitos arredondados que infiltram traves conjuntivas e o epitélio da mucosa conjuntival a esquerda da foto. 

Tabela 1 Marcadores imunofenotípicos analisados no caso clínico. 

CD20 + +<5% das células linfóides
CD45 LAC +
PAX-5 +
BCL-2 +
MUM-1 +
CD43 +
CD79A +
IgM +
MIB-1 (Ki-67)
CD23 -
CD5 -
CD22 -
BCL-6 -
CD10 -
CD15 -
CD30 -
CD 3 -
Ciclina D1 -

Figura 5 Tomografia computadorizada de órbitas evidenciou aumento do volume do músculo reto superior esquerdo demonstrado em corte sagital (A) e axial (B). 

Figura 6 Tomografia computadorizada de órbitas apresentando regressão do espessamento do músculo reto superior esquerdo, em corte sagital (A) e axial (B), após seis ciclos de CHOP. 

DISCUSSÃO

A apresentação clínica depende do sítio envolvido, no caso dos anexos oculares, o paciente pode apresentar Síndrome de Sjögren, hiperemia conjuntival, proptose, quemose ou massa palpável de crescimento indolente. (15,16)

A história natural da doença possui caráter indolente e difere em aspectos clínicos e biológicos quando comparados aos linfomas MALT do trato gastrointestinal. Um exemplo, consiste na forte associação entre estimulação antigênica crônica pelo H pylori, bem estabelecida no desenvolvimento do linfoma MALT gástrico. Embora, existam teorias para explicar a patogênese da doença envolvendo estímulos autoimunes ou infecciosos, linfomas extra gástricos não regrediram após erradicação do H pylori, mas em alguns países, linfomas dos anexos oculares foram associados a infecção por Chlamydia psitacci e regrediram após antibioticoterapia.(17)

Achados histológicos consistem em áreas foliculares mal definidas compostas por células B monocitóides com núcleo aumentado. Uma característica importante são as lesões linfoepiteliais, definidas pela distorção das estruturas epiteliais por agregados de células linfoides neoplásicas.(18) Transformação histológica para linfoma de grandes células é reportada em aproximadamente 10% dos casos.(19,20)

Na imuno-histoquímica, a presença de população de linfócitos intraepiteliais positiva para antígenos associados as células B CD20, CD19, CD22, CD79a e negativa para CD3, CD21, CD35 e que são geralmente negativos para CD5, CD10 e CD23, sustentam o diagnóstico de linfoma MALT. (21)

O manejo da doença não gástrica não é claramente definido e estudos retrospectivos mostraram que pacientes tratados com radioterapia, cirurgia e quimioterapia, sozinhos ou em combinação, resultaram em excelente controle da doença e taxas de sobrevivência, sendo que nenhuma modalidade se mostrou superior a outra. (16,19,20,22)

Atualmente os guidelines recomendam que a decisão terapêutica seja baseada no estágio da doença, determinado pelo sistema Ann Arbor (Tabela 2), sítio do tumor e características clínicas e individuais do paciente. (21)

Tabela 2 Sistema de estadiamento Ann Arbor também utilizado para LZM. 

Estágio I:
• I: Envolvimento de uma única cadeia linfonodal·
• IE: Envolvimento isolado de orgão ou sítio extralinfático
Estágio II:
• II: Duas ou mais cadeias linfonodais do mesmo lado do diafragma·
• IIE: Envolvimento de orgão ou sítio extralinfático e uma ou mais cadeias linfonodais do mesmo lado do diafragma
Estágio III:
• III: Envolvimento de cadeias linfonodais dos dois lados do diafragma
Critérios adicionais:-
• IIIS: Envolvimento do baço·
• IIIE: Envolvimento de sítio extralinfático
Estágio IV:
• IV: Envolvimento difuso ou disseminado de um ou mais orgãos extralinfáticos/tecidos, associado ou não a acometimento linfonodal·
Sítios extranodais:
M: medula óssea; L: pulmão; H: fígado; P: pleura; O: osso; D: pele e tecido celular subcutáneo

Estudos de imagem deveriam incluir tomografia sem contraste de tórax, abdômen e pelve para excluir doença a distância. Além disso, pacientes com doença multifocal deveriam realizar aspirado e biópsia de medula óssea. (23)

Pacientes com doença limitada, estágios IE e IIE, deve-se considerar radioterapia locorregional com doses entre 25-30 Gy. (14,24) Este linfoma é muito sensível a radiação e as doses não devem exceder 30Gy pelo risco de lesão das estruturas oculares. Com essa abordagem estudos demonstraram resposta completa em mais de 90% dos casos. (25) Contudo, radioterapia não é universalmente aceita para pacientes com LZM dos anexos oculares. (26-28) Beneth et al, reportou que o regime quimioterápico foi efetivo no linfoma orbital primário de alto grau ou com doença a distância. (29)

Agentes alquilantes como a ciclofosfamida e o clorambucil resultam em alta taxa de controle da doença e podem ser usados sozinhos ou combinados. (30-32) Estudos fase II utilizando anticorpos monoclonais anti-CD20, Rituximab, mostraram taxa de resposta de 70%, representando mais uma opção no tratamento da doença sistêmica. (33)

Quimioterápicos utilizados para o tratamento de LNH indolentes, também tem demonstrado alta efetividade. Em análises retrospectivas, 26 pacientes com linfoma MALT em recidiva receberam rituximab e ciclofosfamida, doxorrubicina/mitoxantrone, vincristina e prednisona (R-CHOP/R-CNOP), sendo que 77% alcançaram remissão completa e 23% remissão parcial. Foi relatada toxicidade principalmente hematológica com esses regimes.(34)

O tratamento de pacientes com estágio avançado LMZ extranodal não está claramente definido e a maioria dos dados nesta população vem de série retrospectiva ou extrapolação de dados de outros LNH indolentes. Estes pacientes são normalmente tratados de forma semelhante àqueles com linfoma folicular estágio avançado, incluindo imunoterápicos como rituximab, com ou sem quimioterapia.(19)

Local de realização da pesquisa: O presente trabalho foi realizado no CEONC - Centro de Oncologia Cascavel, Cascavel, PR, Brasil.

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Recebido: 25 de Março de 2015; Aceito: 28 de Junho de 2015

Autor correspondente: Rafaela Freiria Mateus, Rua Pio XII, 2371. Apto 201. CEP: 85801210 Cascavel - Paraná.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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