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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.100 no.1 São Paulo Jan. 2013  Epub Jan 08, 2013

https://doi.org/10.1590/S0066-782X2013005000002 

Prevalência de alta reatividade plaquetária em pacientes tratados com aspirina encaminhados para angiografia coronária

 

 

André ManicaI,II; Rogério Sarmento-LeiteI; Clara ManfroiI; La Hore Rodrigues Jr.I; Carlos GottschallI; Julio F MarchiniII; Kevin CroceII

IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia- Porto Alegre, RS, Brasil
IICardiovascular Division - Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: A aspirina (Ácido Acetilsalicílico - AAS) é capaz de reduzir eventos adversos cardiovasculares em pacientes portadores de Doença Arterial Coronariana (DAC) através da inibição da atividade plaquetária. Alguns pacientes com DAC, apesar da terapia com AAS, apresentam Alta Reatividade Plaquetária (ARP), o que determina um maior risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares.
OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de ARP em pacientes tratados com AAS e encaminhados para cinecoronariografia, além de avaliar se existe uma possível correlação entre a gravidade da DAC e o desenvolvimento de ARP.
MÉTODOS: Estudo de centro único onde foram incluídos 115 pacientes consecutivos, tratados com AAS e portadores de DAC estável. A reatividade plaquetária induzida pelo ADP e colágeno foram avaliadas através da Agregometria de Transmitância Luminosa (ATL). Pacientes com agregação plaquetária maior que 70%, induzida por ambos os reagentes, foram classificados como tendo ARP e, neste grupo, a adesão ao tratamento com AAS foi avaliada através da dosagem dos níveis séricos de salicilato.
RESULTADOS: A média de idade foi de 60,9 anos e a dose média de AAS foi de 164,2 mg. Tabagismo e diabetes melito estavam presentes em 28,7% e 31,5% dos pacientes, respectivamente. Foi encontrada ARP em 14 pacientes (13%), entretanto, em sete indivíduos (50%) com ARP observaram-se baixos níveis séricos de salicilato (< 2,0 µg/mL), sugerindo não adesão à terapia medicamentosa. Em 6,5% dos pacientes com ARP identificou-se níveis detectáveis de salicilato sérico, sugerindo uma eficácia reduzida do AAS. A ARP se correlacionou com o número e a gravidade das estenoses coronárias (p = 0,04).
CONCLUSÃO: Em uma população de pacientes tratados com AAS e encaminhados para angiografia coronária, a reatividade plaquetária elevada é prevalente (13%), sendo 50% destes pacientes não aderentes à terapia farmacológica e 50% apresentam redução da efetividade da droga.

Palavras-chave: Doença coronariana, agregação plaquetária, aspirina/uso terapêutico, angiografia coronária.


 

 

Introdução

A aspirina (AAS) é um importante fármaco na prevenção secundária da doença cardiovascular (DCV), pois reduz Eventos Cardiovasculares Maiores (ECVM) em 25% dos pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) e com Doença Arterial Coronariana (DAC) previamente estabelecida1. Apesar do tratamento clínico otimizado, o qual inclue o AAS, as taxas de ECM são superiores a 10% em pacientes com DAC estável e acima de 28% em pacientes com SCA2. Diversos estudos demonstram que existem subgrupos de pacientes tratados com aspirina os quais persistem com elevada reatividade plaquetária residual (hiporrespondedores ao AAS), portanto, a variabilidade farmacológica e a eficácia terapêutica reduzida poderiam contribuir para as taxas relativamente elevadas de eventos CV recorrentes em pacientes com DAC e tratados com aspirina [Gum, 2003 # 24] [Angiolillo, 2009 # 711] [Helgason, 1994 # 26]. Além disso, após uma angioplastia coronária percutânea, os pacientes que apresentam reatividade plaquetária elevada possuem um maior risco para o desenvolvimento de Infarto do Miocárdio periprocedimento (IM), ECVM e trombose de stent3,4.

A prevalência da Alta Reatividade Plaquetária (ARP) em pacientes tratados com AAS varia entre 0,4 e 34%, dependendo da população estudada (indivíduos saudáveis, com CAD estável, com SCA, ou diabéticos), do tipo de metodologia utilizada na avaliação da função plaquetária e do parâmetro ou valor de corte escolhido para definir ARP5,6. A falta de uma padronização laboratorial e clínica para definir a hiporresponsividade à aspirina, também chamada de resistência, resulta em confusão sobre a incidência clínica deste fenômeno7,8.

O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de ARP em pacientes tratados com aspirina e encaminhados para angiografia coronariana, além de demonstrar se a ocorrência deste fenômeno pode estar relacionada a má-adesão ao tratamento farmacológico ou a redução da eficácia da droga.

 

Métodos

O projeto do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul e todos os pacientes preencheram o termo de consentimento livre informado. O estudo incluiu pacientes consecutivos de um único centro, com DAC estável e que foram encaminhados para angiografia coronária entre janeiro de 2006 e julho de 2007. Foram arrolados indivíduos que faziam uso de terapia medicamentosa com AAS há mais de duas semanas, com idade > 18 anos e que aceitaram preencher o termo de consentimento livre informado. A Tabela 1 apresenta os critérios de exclusão. Os pacientes eram excluídos caso estivessem tomando medicações concomitantes as quais poderiam interferir com a medida da agregação plaquetária (como por exemplo anticoagulantes orais ou Anti-Inflamatórios Não Esteroides - AINES), ou caso apresentassem condições clínicas que pudessem influenciar na hemostasia. Foram coletadas amostras de sangue da artéria ou da veia femoral após a inserção da bainha e antes da administração de heparina ou de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. As amostras foram imediatamente colocadas em tubos de vácuo contendo 3,2% de citrato ou 1,8% de EDTA. Os exames de agregabilidade plaquetária foram realizados em até 2 horas após a coleta das amostras. A reatividade plaquetária foi avaliada através da Agregometria por Transmitância Luminosa (ATL) de plasma rico em plaquetas em agregômetro de duplo canal Net Lab 2020, utilizando a metodologia padrão. O sangue total foi centrifugado a 162 g durante 6 minutos para se preparar o Plasma Rico em Plaquetas (PRP). Uma alíquota do PRP foi centrifugada a 838 g por 15 minutos a fim de se obter o plasma pobre em plaquetas, o qual corresponde ao valor basal de turbidez equivalente a 100% da agregação. A atividade plaquetária foi medida por meio da avaliação da agregação por turbidimetria em resposta à adição de 20 µmol/mL de ADP e de 10 µg/mL de colágeno. A ARP foi definida como agregação maior ou igual a 70% em até 5 minutos após adição dos reagentes ADP e colágeno. Posteriormente as amostras de plasma foram armazenadas a -80 oC para permitir a avaliação da adesão à terapia farmacológica nos pacientes que apresentavam ARP através da aferição dos níveis séricos de salicilato (Sigma Chemical Co., EUA). Determinou-se que os pacientes com níveis plasmáticos de salicilato inferiores a 2 µg/mL não estavam sob terapia crônica com aspirina. A extensão e a gravidade da DAC foi avaliada por dois cardiologistas intervencionistas independentes que desconheciam os resultados dos exames da função plaquetária. As estenoses coronarianas foram consideradas significativas caso ambos os cardiologistas avaliassem a gravidade da estenose como sendo superior a 50%. Análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS 15.0 e o Stata 9.0 (StataCorp, College Station, TX). Os dados são apresentados como média ± desvio padrão e os dados com distribuição normal foram avaliados através do teste t de Student. Para a correlação entre a agregação plaquetária e a gravidade da DAC, foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson e para as variáveis categóricas foi utilizado o teste exato de Fischer. A correlação entre a hiporresponsividade à aspirina e o número de artérias com estenose significativa foi avaliada através da de regressão logística. Achados de p < 0,05 foram considerados significativos.

 

 

Resultados

Dos 125 pacientes arrolados inicialmente no estudo, 115 foram incluídos na análise final; três pacientes foram excluídos devido a coagulação das amostras de sangue antes da análise das mesmas e sete pacientes devido a atraso superior a 2 horas na realização dos testes de agregação plaquetária. As características basais dos pacientes estão descritos na Tabela 2. A dose média da aspirina utilizada foi de 164,7 ± 60,3 mg. A Figura 1 mostra uma curva representativa dos resultados da agregometria encontrada. Nas avaliações realizadas em cada indivíduo, a agregação plaquetária induzida tanto pelo ADP quanto pelo colágeno mostrou uma significativa correlação entre os seus resultados quando avaliada pelo coeficiente de correlação de Pearson (r = 0.68) (Figura 2). A intensidade da inibição da agregação plaquetária não demonstrou diferença significativa quando comparadas as diferentes doses de AAS administradas (Figura 3), os índices de agregação plaquetária induzidos pelo ADP e pelo colágeno estão demonstrados na tabela 3.

 

 

 

 

Os resultados dos testes de agregação plaquetária demonstraram que 101 pacientes (87%) atingiram índices classificados como uma resposta adequada à terapia com aspirina (agregação induzida pelo colágeno ou pelo ADP < 70%); entretanto 14 indivíduos (13%) obtiveram valores superiores a 70% com ambos os reagentes, sendo classificados com ARP. Quando analisado o sangue dos 14 pacientes com ARP, sete destes indivíduos (50%) apresentaram níveis séricos de salicilato inferiores a 2 µg/mL (0,57 ± 0,24 µg/mL), tendo sido considerados, conseqüentemente, como não aderentes à terapia com AAS. Observou-se ainda, entre os outros sete pacientes que apresentavam agregação plaquetária maior que 70% com ambos os reagentes (ADP e colágeno), níveis médios de salicilato sérico de 18,4 ± 6,1 µg/mL, sendo, portanto, diagnosticados como hiporrespondedores à aspirina. Quando estes indivíduos, hiporrespondedores ao AAS, foram comparados com aqueles com inibição plaquetária normal, os grupos não apresentaram diferença significativa em relação à idade, sexo, história prévia de Infarto do Miocárdio (IM) ou dose de aspirina utilizada (Tabela 4). A prevalência de tabagismo e Diabetes Melito (DM) foi maior no grupo hiporrespondedor ao AAS (RC diabetes 3,16; IC95% 0,66 a 14,9; p = 0,2 e RC tabaco 3,61; IC95% 0,75 a 17,24; p = 0,19), porém estes achados não alcançaram significância estatística. Quando avaliada a presença ou não de DAC (definida como estenose > 50% em pelo menos uma artéria epicárdica); em 85,7% dos pacientes hiporrespondedores ao AAS observou-se DAC significativa em comparação a 39,6% dos pacientes com adequada inibição da agregação plaquetária (RC 9,15; IC95% 1,06 a 78,8). A hiporresponsividade à aspirina parece ainda se correlacionar ao número de artérias coronarianas acometidas por estenose significativa (RC 3,58 por vaso; IC95% 1,69 a 7,61; r2 = 0,24), sendo que os pacientes hiporrespondedores apresentaram uma média de 1,85 ± 0,89 artérias coronarianas com estenose/paciente em comparação a 0.43 ± 0,79 no grupo de indivíduos sensíveis ao fármaco (p = 0,04) (Tabela 4). Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o número de artérias coronarianas com estenose > 50%, a incidência de resistência ao AAS aumentou proporcionalmente com o número de artérias acometidas (Figura 4). Não houve diferença entre os pacientes responsivos à aspirina e os hiporrespondedores em relação a quais artérias haviam sido acometidas por estenose (tronco da coronária esquerda, artéria descendente anterior, circunflexa e artéria coronária direita).

 

Discussão

Recentemente observa-se maior número de evidências que confirmam a existência de uma variabilidade interindividual significativa no grau da inibição da atividade plaquetária alcançado com as terapias antiplaquetárias usuais. A variabilidade da resposta à terapia antiplaquetária é um problema clínico importante, uma vez que os pacientes portadores de DAC que demonstram ARP residual, após uso de AAS ou antagonistas de receptores P2Y12-ADP, apresentam maior risco para o desenvolvimento de eventos CV9. O maior risco da hiporresponsividade à terapia antiplaquetária ocorre após a ICP e o implante de stent, onde a ARP em vigência de terapia antiagregante plaquetaria dupla (TAPD), com AAS e antagonista do receptor de ADP, está associada ao aumento de duas vezes no risco de desenvolvimento de trombose de stent3,10. A trombose de stent constitui uma complicação rara, porém grave, visto que a sua ocorrência determina taxas de IM superiores a 60%, taxas de mortalidade que variam entre 10 e 45%11-14 e em aumento de ECVM a longo prazo nestes indivíduos15. Diversos fatores clínicos, que incluem a presença de síndrome coronariana aguda, de diabetes e de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), além do Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m2, estão associados ao desenvolvimento do fenômeno de hiporresponsividade aos antiagregantes plaquetários16. A prevalência da hiporresponsividade à terapia antiplaquetária apresenta uma importante variação (0,4 a 83,3%), dependendo do fármaco avaliado, da apresentação clínica dos pacientes e da etnia da população estudada17; além de sofrer influência de acordo com o método utilizado para determinar a ativação plaquetária e do ponto de corte escolhido para aferir a responsividade5. Mais de cinco métodos para avaliação da atividade plaquetária residual estão disponíveis comercialmente, e os testes específicos diferem em sua capacidade de prever ECVM4,18. A ATL foi utilizada neste estudo por ser um método validado previamente e ser capaz de correlacionar a presença de ARP com um maior risco de ECVM e de trombose de stent10,18.

É cada vez mais evidente que os pacientes submetidos à ICP, hiporresponsivos tanto à aspirina quanto ao clopidogrel, apresentam um risco acentuadamente elevado para o desenvolvimento de ECVM3. Recentemente, os mecanismos de hiporresponsividade do clopidogrel têm sido foco de diversos estudos clínicos que demonstraram que a hiporresponsividade ao clopidogrel resulta em parte aos polimorfismos genéticos que determinam uma redução da função do mecanismo enzimático do citocromo P450, o qual converte a pró-droga do clopidogrel em sua forma ativa10. Outros mecanismos adicionais de hiporresponsividade do clopidogrel foram revisados previamente9.

A aspirina inibe a ativação das plaquetas através da acetilação da ciclooxigenase plaquetária (COX), resultando na inativação e na supressão irreversível da produção de tromboxano (TX) mediada pela COX, o qual é um potente ativador da agregação plaquetária. Em comparação com o clopidogrel, os mecanismos de hiporresponsividade ao AAS não foram ainda tão bem estudados. A não adesão à terapia medicamentosa é um fator muito importante que contribui para a redução da eficácia da droga e um aumento da reatividade plaquetária. Uma metanálise recente demonstrou que a não adesão ou a suspensão do tratamento com aspirina em pacientes com DAC é bastante comum, e que por sua vez determina um risco três vezes maior para o desenvolvimento de ECVM nestes indivíduos 19.

Os mecanismos da hiporresponsividade ao AAS estão possivelmente relacionados à variabilidade farmacodinâmica e farmacogenética de diversos processos fisiológicos. A biodisponibilidade da aspirina pode ser afetada por alterações na absorção intestinal; o AAS pode ser hidrolisado e inativado por esterases da mucosa intestinal e existe uma possível variabilidade interindividual na expressão e atividade destas enzimas. Além disso, a dose da aspirina pode afetar o grau de inibição plaquetária e diversos estudos clínicos examinaram a dose ideal de AAS com o objetivo de maximizar o benefício CV, buscando reduzir o risco de complicações hemorrágicas. Embora alguns ensios tenham demonstrado que doses AAS de apenas 30 mg por dia são capazes de inibir totalmente a atividade plaquetária da COX-120, a dose recomendada para a prevenção CV secundária varia entre 75 mg e 325 mg21. Estudos preliminares levantaram a possibilidade de que doses diárias de AAS inferiores a 100 mg poderiam resultar em aumento das taxas de atividade residual plaquetária elevadas e em um aumento de ECVM em pacientes com doença arterial coronariana estável22. No entanto, apesar desta preocupação inicial, estudos que arrolaram uma grande quantidade de indivíduos participantes e que avaliaram desfechos clínicos para esta questão da dose da aspirina demonstraram eficácia CV semelhante para posologias acima de 100 mg/dia1,23,24.

Interações medicamentosas também podem alterar a eficácia do AAS. Particularmente, demonstrou-se que diversos AINEs competem com o AAS pela ligação aos receptores ativos da COX-1. Considerando-se que estes AINEs são inibidores não covalentes e com meia-vida curta (6-12h), a utilização concomitante com o AAS resulta no bloqueio alostérico do sítio ativo da COX. Este bloqueio do sítio ativo da COX mediado pelos AINEs, impede a inativação irreversível da COX realizada pelo AAS e resulta na rápida recuperação da função da COX e no conseqüente aumento da formação de TX pelas plaquetas. O uso de AINEs concomitantes a terapia com AAS em pacientes com DAC demonstrou um aumento no risco para o desenvolvimento de IM em estudos clínicos previamente publicados7. Os Inibidores da Bomba de Prótons (IBP) também podem alterar a biodisponibilidade do AAS através de uma possível potenciação na hidrólise gástrica deste fármaco20. Os IBP são frequentemente prescritos em combinação com a terapia antiplaquetária a fim de se evitar a hemorragia gastrointestinal. Apesar das possíveis interações entre a utilização concomitante do AAS e do clopidogrel com os IBP, estudos anteriores falharam na tentativa de demonstrar que o uso de IBP aumenta ECVM em pacientes tratados com TAPD após IBP25.

O Índice de Massa Corporal elevado (IMC) e a DM estão associados com ARP4,26 e pacientes com SCA apresentam atividade plaquetária basal elevada no cenário de TAPD26. Embora a obesidade, o DM e a SCA estejam associados à hiporresponsividade ao AAS, o mecanismo molecular envolvido no fenômeno de resistência a este fármaco nesses pacientes não foi claramente estabelecido6,27. O aumento do processo inflamatório que ocorre na obesidade, no diabetes e na SCA provavelmente promovem a ativação plaquetária e contribuem para a eficácia antiplaquetária reduzida, aumentando a ativação de vias inflamatórias que aumentam a atividade plaquetária da COX28. Embora doses de AAS > 100 mg/dia possam efetivamente bloquear a função da COX-1, a ação da COX-2 tem sido proposta como uma possível fonte adicional de TX sérico e que poderia contribuir para a atividade plaquetária residual elevada29,30. Até recentemente, pensava-se que a COX-1 era a única isoforma expressa nas plaquetas, porém reconhece-se atualmente que as plaquetas de pacientes com um processo inflamatório aumentado (cirurgia, infecção e elevada produção de plaquetas) expressam a COX-2 na sua superfície31. Entretanto, o quanto a COX-2 poderá contribuir para a produção in vivo de TX, ainda não está claro22. O que observa-se é que o aumento de mediadores inflamatórios como o que ocorre na SCA e no diabetes, podem aumentar a ativação da COX, resultando em um incrmento na ativação plaquetária basal. Dados recentes sustentam a premissa de que a inflamação aumenta as vias de ativação plaquetária, uma vez que observou-se que plaquetas de pacientes com SCA apresentam maiores taxas de transcritos de RNA mensageiro pró-inflamatórios derivados dos megacariócitos32.

Os polimorfismos genéticos das proteínas envolvidas nas vias de ativação plaquetária também podem contribuir para os mecanismos de hiporresponsividade ao AAS. Os Polimorfismos de Nucleotídeo Único (PNU) na COX-1 podem afetar a atividade enzimática e/ou a eficácia de inibidores como o AAS, contribuindo assim para o desenvolvimento da hiporresponsividade29.

A prevalência da hiporresponsividade ao AAS na nossa amostra (6,5%) é semelhante a valores previamente reportados. Neste estudo, escolhemos a ATL para avaliar a função plaquetária, pois trata-se de um método com adequada validação prévia e apresenta uma boa capacidade para identificar pacientes com ARP os quais apresentam um maior risco para desenvolver ECVM10,33. Coma intenção de se avaliar a adesão à terapia farmacológica, foi utilizado um ensaio padrão para a medição de salicilato plasmático27. Publicações anteriores demonstraram que após a ingestão de 320 mg de aspirina os níveis séricos de salicilato foram iguais a 19 µg/mL ± 3 µg/mL34. Observamos nas nossas amostras, que os usuários de aspirina nos quais observava-se uma atividade plaquetária residual elevada, apresentavam níveis plasmáticos de salicilato similares aos reportados em outras publicações (18,4 ± 6,1 µg/mL), o que confirma a adesão à medicação. A avaliação do TX urinário é outro método que pode ser utilizado para se avaliar a adesão à terapia com AAS35; entretanto este método é menos específico uma vez que pode ser influenciado pela formação de TX dependente da atividade da COX-2 não plaquetária, tal como foi discutido anteriormente36.

Com o intuito de aumentar a acurácia dos nossos achados, escolhemos um ponto de corte rigoroso para identificação dos pacientes hiporresponsivos ao AAS, ou seja, uma reatividade plaquetária maior ou igual a 70% após estímulo tanto do ADP quanto do colágeno. A escolha desta metodologia vai ao encontro de outras pesquisas previamente publicadas e que avaliaram similarmente a adesão ao tratamento com o AAS36-38. Embora um ponto de corte menor (= 50%) e uma menor dose dos reagentes tenha sido utilizado por alguns outros autores (5 µM/mL a 20 µM/mL de ADP), para se avaliar a hiporresponsividade tanto ao AAS, quanto ao clopidogrel10,18, optamos por usar 10 µg/mL de colágeno e 20 µM/mL de ADP com objetivo de obtermos uma maior especificadade dos nossos resultados. Os achados de agregação obtidos com o estímulo do ADP e do colágeno mostraram uma forte correlação entre o grau de ativação plaquetária (coeficiente de Pearson, r = 0,68). Esta correlação entre a agregação plaquetária mediada por diferentes reagentes, nos demonstra um semelhante estado de reatividade plaquetária após a estimulação realizada através de duas vias diferentes de ativação molecular. Embora não tenhamos avaliado diretamente as vias de ativação plaquetária dependentes da COX, através da utilização do ácido araquidônico, o presente estudo fornece uma leitura adequada da inibição da atividade plaquetária secundária ao AAS mediadas pela ação do colágeno e do ADP (Figura 3). Além disso, nossos achados sugerem a existência de uma possível correlação entre a presença da doença arterial coronariana e o achado de hiporresponsividade plaquetária à aspirina (Tabela 4, Figura 4). Esta correlação entre a hiporresponsividade ao AAS e a gravidade da DAC vai ao encontro de estudos anteriores os quais demonstraram uma persistente formação de TX em pacientes tratados com AAS e com DAC grave previamente identificada40 , e em indivíduos submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica39 . Mecanisticamente, um maior status inflamatório em pacientes com DAC grave pode promover a ativação plaquetária e, conseqüentemente, contribuir para a hiporresponsividade a terapia com o AAS.

No presente estudo, não foi possível se identificar possíveis diferenças na resposta à terapia com a aspirina uma vez que os níveis de salicilato sérico foram avaliados apenas nos pacientes com ARP. Além disso, o tamanho pequeno da amostra limita as conclusões sobre o papel de fatores clínicos, tais como o uso do tabaco e o DM na resposta ao AAS, mesmo que estes fatores tenham alcançado uma tendência à significância estatística, como têm sido demonstrado em estudos anteriores. Todos os médicos foram informados sobre os resultados da atividade plaquetária residual de seus pacientes. No entanto, até agora não existem dados que sugiram que a alteração da terapia antiplaquetária em pacientes com elevada atividade plaquetária residual diminua o risco cardiovascular.

 

Conclusão

Em uma coorte de pacientes com DAC estável encaminhados para angiografia, 6,5% dos pacientes apresentaram ARP apesar da terapia com AAS. Pesquisas futuras devem se concentrar na compreensão dos mecanismos de resistência a esta droga, e em determinar se estratégias alternativas de doses diferentes deste fármaco ou a associação de uma farmacoterapia adjuvante podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares em pacientes rrespondedores ao AAS.

 

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Correspondência:
André Manica
Av. Princesa Isabel, 370 - Santana
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Recebido em 25/01/12; revisado recebido em 02/05/12; aceito em 26/09/12.

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