Metemoglobinemia: do diagnóstico ao tratamento

Metahemoglobinemia: del diagnóstico al tratamiento

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Methemoglobin is the oxidized form of hemoglobin, which does not bind oxygen and increases the affinity of oxygen for the partially oxidized portion of hemoglobin. Increased levels of methemoglobin in the blood are secondary to congenital changes and exposure to several chemical agents, resulting in a disorder with several differential diagnoses, which it can lead to death if it is not treated. The objective of this report was to review this subject, emphasizing relevant information for the clinical management of patients with methemoglobinemia. CONTENTS: When the concentration of methemoglobin in the blood is above 1.5%, the patient develops cyanosis, the main characteristic of this disorder. The color of the arterial blood changes to dark brown with normal PaO2. One should suspect the diagnosis in patients with cyanosis and low saturation (SpO2) without significant cardiopulmonary dysfunction. Co-oximetry is the gold standard and defines the diagnosis. Treatment should be based on whether the syndrome is acute or chronic (etiology) and on the severity of symptoms. Blood levels of methemoglobin are important, especially in acute cases. Basic treatment includes removal of the agent responsible for the disorder, administration of oxygen, and observation. Severe cases should be treated with the specific antidote, methylene blue, which is not effective in some situations. CONCLUSIONS: Methemoglobinemia is a potentially severe disorder, whose diagnosis depends on a high degree of suspicion. In general, anesthesiologists are the first to detect the problem in the preoperative period and should lead the treatment.

COMPLICATIONS; MONITORING; MONITORING

ARTIGO DIVERSO

Metemoglobinemia: do diagnóstico ao tratamento^*

Metahemoglobinemia: del diagnóstico al tratamiento

Tatiana Souza do Nascimento^I; Rodrigo Otávio Lami Pereira, TSA^II; Humberto Luiz Dias de Mello, TSA^III; José Costa, TSA^IV

^IAnestesiologista; Médico do Serviço de Anestesiologia do Instituto Nacional de Cardiologia

^IIAnestesiologista do Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

^IIIAnestesiologista; Responsável pelo CET/SBA Prof. Bento Gonçalves do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - UFRJ

^IVAnestesiologista; Responsável pelo CET Hospital Naval Marcílio Dias

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVAS E OBJETIVOS: A metemoglobina é a forma oxidada da hemoglobina, que além de não se ligar ao oxigênio, aumenta a afinidade deste pela porção parcialmente oxidada da hemoglobina. A concentração aumentada da metemoglobina no sangue decorre de alterações congênitas e de exposição a agentes químicos diversos, resultando em quadro com múltiplos diagnósticos diferenciais, que se não tratado pode levar ao óbito. Foi feita revisão sobre o assunto, dando ênfase às informações relevantes para o manuseio clínico dos pacientes.

CONTEÚDO: Quando a concentração sangüínea de metemoglobina está acima de 1,5% surge a cianose, característica principal da doença. Os pacientes apresentam sangue arterial de coloração marrom-escuro com a PaO₂ normal. O diagnóstico deve ser suspeitado em pacientes que apresentem cianose e baixa leitura de saturação ao oxímetro de pulso (SpO₂), sem que haja comprometimento cardiopulmonar significativo. A co-oximetria é o método padrão-ouro e define o diagnóstico. No tratamento dos pacientes devem ser considerados o caráter agudo ou crônico da síndrome (etiologia) e a gravidade dos sintomas. A concentração sangüínea de metemoglobina é importante, sobretudo nos casos agudos. O tratamento básico consiste na remoção do agente causador, administração de oxigênio e observação. Casos graves devem ser tratados com azul-de-metileno, antídoto específico, porém ineficaz em algumas situações.

CONCLUSÃO: A metemoglobinemia é condição potencialmente grave, cujo diagnóstico depende do alto grau de suspeição. Em geral, os anestesiologistas, no período perioperatório, são os primeiros a detectarem o problema e devem liderar a condução do tratamento.

Unitermos: COMPLICAÇÕES: metemoglobinemia; MONITORIZAÇÃO: oximetria de pulso, co-oximetria.

RESUMEN

JUSTIFICATIVAS Y OBJETIVOS: La metahemoglobina es la forma oxidada de la hemoglobina, que, además de no vincularse con el oxígeno, aumenta su afinidad por la porción parcialmente oxidada de la hemoglobina. La concentración aumentada de la metahemoglobina en la sangre, proviene de las alteraciones congénitas y de la exposición a agentes químicos diversos, trayendo como resultado, un cuadro con múltiples diagnósticos diferenciales, que si no se trata, puede conllevar al deceso. Se hizo una revisión sobre el asunto, dándole énfasis a las informaciones relevantes para el manejo clínico de los pacientes.

CONTENIDO: Cuando la concentración sanguínea de metahemoglobina está por encima de 1,5% surge la cianosis, característica principal de la enfermedad. Los pacientes presentan sangre arterial de coloración marrón oscuro con la PaO₂ normal. El diagnóstico debe suponerse en pacientes que presenten cianosis y una baja lectura de saturación al oxímetro de pulso (SpO₂), sin que exista un comprometimiento cardiopulmonar significativo. La co-oximetría es el método estándar de oro y define el diagnóstico. En el tratamiento de los pacientes, deben ser considerados el carácter agudo o crónico del síndrome (etiología) y la gravedad de los síntomas. La concentración sanguínea de metahemoglobina es importante principalmente en los casos agudos. El tratamiento básico consiste en la retirada del agente causador, administración de oxígeno y observación. Casos graves deben ser tratados con azul de metileno, antídoto específico, sin embargo ineficaz en algunas situaciones.

CONCLUSIÓN: La Metahemoglobinemia es una condición potencialmente grave, cuyo diagnóstico depende del alto grado de sospecha. En general, los anestesiólogos, en el período perioperatorio, son los primeiros que detectan el problema y deben liderar el tratamiento.

INTRODUÇÃO

A metemoglobinemia (MetHba) é síndrome clínica causada pelo aumento da concentração de metemoglobina (MetHb) no sangue ¹, que ocorre tanto por alterações congênitas (crônicas) na síntese ou no metabolismo da hemoglobina (Hb), como em situações agudas de desequilíbrio nas reações de redução e oxidação (desequilíbrio redox) induzidas pela exposição a agentes químicos diversos ^2,3. A principal característica da MetHba é cianose central, que não responde à oxigenoterapia ^4-7, podendo levar à diminuição da oferta de oxigênio (DO₂). Com prevalência de difícil estimativa, abrangendo casos leves provavelmente subdiagnosticados e casos fatais, a MetHba muitas vezes se apresenta no período perioperatório, devendo ser do conhecimento de todo o anestesiologista.

ETIOPATOGENIA

A molécula de Hb corresponde a um tetrâmero, formado por cadeias alfa, beta, gama ou delta. A forma de Hb mais comum nos adultos (HbA) é composta de duas cadeias α e de duas cadeias β. Cada cadeia da Hb é constituída de um polipeptídeo globina ligado a um grupo prostético heme, o qual consiste em um anel de protoporfirina IX complexado com um único átomo de ferro no estado ferroso (Fe²⁺). Assim, há quatro átomos de ferro em cada molécula de Hb. Cada átomo de ferro no estado ferroso pode se ligar reversivelmente a uma molécula de O₂ somando um total de quatro moléculas de O₂ transportadas por cada molécula de Hb ⁸.

A MetHb, bem como a carboxiemoglobina (COHb) e a sulfemoglobina (SHb), corresponde à uma disemoglobina (disHb), ou seja, uma espécie de Hb que não se liga ao O₂. A MetHb é a forma oxidada da Hb, cujo Fe²⁺ da porção heme está oxidado ao estado férrico (Fe³⁺) e, por isso, não consegue se ligar ao oxigênio. O Fe³⁺ provoca ainda mudança alostérica na porção heme da Hb parcialmente oxidada, aumentando sua afinidade pelo O₂. Assim, além de a MetHb não se ligar ao O₂, ela desvia a curva de dissociação da Hb parcialmente oxidada para a esquerda ^8-11, prejudicando também a liberação de O₂ para os tecidos. A hipóxia tecidual provocada pela MetHba é conseqüência não só da diminuição da Hb livre para transportar O₂ (anemia relativa), mas também pela dificuldade de liberação de O₂ para os tecidos ¹¹.

Em tese, qualquer agente oxidante pode provocar formação de MetHb ⁶. Diariamente, a Hb sofre oxidação à MetHb; entretanto, os sistemas redutores naturais mantêm os níveis de MetHb abaixo de 2% ^5,13. O principal responsável pela redução endógena da MetHb, correspondendo a 99% da atividade redutora, é a NADH metemoglobina redutase (NADH-MR) ⁹, um sistema com duas enzimas, que são o citocromo B5 e citocromo B5-redutase (CB5R). A NADH-MR transfere um elétron do NADH para a MetHb, transformando-a em hemoglobina reduzida (HHb) (Figura 1). Outros sistemas também auxiliam na manutenção da MetHb em níveis basais, destacando-se, entre eles, o ácido ascórbico, o glutation e NADPH desidrogenase. O glutation reduz muitas substâncias oxidantes no sangue antes que elas ataquem a Hb ¹⁴. Entretanto, em condições normais essas vias são menos significativas, tornando-se importantes somente quando a NADH-MR está comprometida ⁹. A MetHba resulta de situações de desequilíbrio redox, quer seja pela oxidação excessiva da Hb (aumento da produção) ou pela diminuição da atividade das enzimas redutoras (redução do metabolismo) ^9,10,12.

CLASSIFICAÇÃO

A MetHba pode ser congênita ou adquirida. A forma adquirida (aguda) resulta da exposição a oxidantes diversos (Quadros I e ^II) e eventualmente surge em situações patológicas, como sepse, crise falcêmica e infecções gastrintestinais em crianças ¹⁵. Hoje, não se dispõe de prevalências exatas, mas acredita-se que os casos adquiridos sejam mais freqüentes que os de origem congênita ¹⁶. Os agentes oxidantes aceleram a oxidação da Hb de 100 a 1.000 vezes e acabam sobrepujando a capacidade dos sistemas redutores endógenos ¹⁷. O contato com essas substâncias ocorre pelo tratamento com inúmeros fármacos ^{1,5,7,11,14,18-23}, intoxicação por pesticidas, herbicidas, fertilizantes ³, fumaça de escapamento de automóveis ¹³ e substâncias químicas industriais ^24,25. Entre os fármacos mais implicados, destacam-se os anestésicos locais (benzocaína, lidocaína e prilocaína), a dapsona, os derivados da fenacetina e os antimaláricos ¹⁶. Os diversos casos de MetHba relacionados com sprays de benzocaína em procedimentos endoscópicos resultaram na proibição do emprego tópico orofaríngeo dessa droga pelo Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos²⁶. Grande parte das intoxicações que resultam em MetHba tem como agentes causadores nitritos ou nitratos ^2,3,5,27-29. Com grande poder oxidante, essas substâncias têm amplo emprego na indústria alimentícia como preservativos e corantes ^2,5. Estão presentes em refeições prontas para bebês, alimentos com sabor barbecue e muitos outros produtos ^2,3,29. Os nitratos também participam como contaminantes de água potável. Há alguns anos vêm sendo relatados casos de MetHba aguda em áreas rurais nos Estados Unidos e em diferentes áreas residenciais na Índia ^3,27,28. A população mais pobre, usuária de poços irregulares, é a mais atingida pelo problema ³.

Os lactentes são particularmente suscetíveis à MetHba, uma vez que têm atividade reduzida da CB5R (de 50% a 60% com relação ao adulto) até os 4 meses de idade, além da hemoglobina fetal (HbF) ser mais facilmente oxidada que HbA ^3,29. Além disso, o pH intestinal mais elevado facilita o crescimento de bactérias gram-negativas conversoras de nitratos alimentares em nitritos, que têm maior poder oxidante ¹⁶. O desmame anterior aos 4 meses de idade expõe o lactente à contaminação por nitratos de origens diversas, inclusive de fontes naturais (cenoura, beterraba, fava, feijão verde, espinafre e abóbora) ³. A intoxicação de lactentes leva à formação de MetHb numa velocidade acima da capacidade de redução, e a gravidade do quadro depende de alguns fatores, como quantidade de toxina a que o indivíduo foi exposto, capacidade metabólica individual, absorção intestinal e recirculação êntero-hepática ⁹.

A causa mais comum de MetHba congênita é a deficiência de CB5R ^10,12. Herdada de forma autossômica recessiva, a doença é dividida em dois tipos: o tipo I, que acomete somente hemácias maduras e o tipo II, que atinge todos os tipos celulares. A deficiência de CB5R tipo I é distribuída mundialmente, mas é endêmica em algumas populações, como a dos índios Athabascan e Navajo, da América do Norte e Yakutsk, nativos da Sibéria ¹². Em outros grupos étnicos, o defeito ocorre de forma esporádica. Os homozigotos têm fMetHb (fração de MetHb com relação à Hb total expressa em percentual, que varia de 10% a 35%) e em geral apresentam cianose e policitemia, permanecendo sem outros sintomas até que ocorram níveis de MetHb superiores a 40% ^10,12. A expectativa de vida não é menor que na população em geral e as gestações ocorrem normalmente. A atividade CB5R nos indivíduos heterozigotos é em torno de 50% da atividade observada nos indivíduos saudáveis. Apesar desse nível ser suficiente para manter a fMetHb abaixo de 1%, algumas vezes condições de estresse oxidativo agudo podem superar a capacidade do eritrócito em reduzir a MetHb, produzindo MetHba aguda sintomática, podendo-se inferir que ao menos uma parte dos pacientes que desenvolvem a síndrome aguda deva ser de fato heterozigota para deficiência de CB5R ainda sem diagnóstico ³². Pela instalação abrupta do quadro, esses indivíduos sofrem mais que os homozigotos, já que estes desenvolvem mecanismos de tolerância desde o nascimento, e os heterozigotos não o fazem ^12,32.

De 10% a 15% dos indivíduos com deficiência de CB5R congênita apresentam doença do tipo II, causada por deficiência enzimática em todas as variedades de células, incluindo células não-eritróides, como fibroblastos, linfócitos e células do sistema nervoso central ^10,12. A doença, de ocorrência esporádica mundial, apresenta-se com retardo mental e atraso no desenvolvimento. A expectativa de vida nesses pacientes é bem reduzida em virtude de complicações neurológicas. O tratamento com agentes redutores não tem efeito nessas complicações e não altera o mau prognóstico da doença ^10,12.

Outra causa de MetHba congênita é a doença da hemoglobina M (HbM) ^9,32,33. Nessa condição, a Hb sofre mutações na cadeia de globina, com estabilização do ferro do radical heme no estado oxidado Fe³⁺. Em geral, há substituição de histidina por tirosina na cadeia alfa ou beta. As aberrações levam à formação de complexo ferro-fenolato resistente à redução e, assim, a HbM não pode ser reduzida pela NADH-MR ⁸. Até o momento, diversas variantes da HbM já foram identificadas e caracterizadas (Boston, Iwate, Kankakee, Saskatoon, Hyde Park, Osaka, Fort Ripley) ⁹. Quando a mutação acomete a cadeia alfa, a cianose se apresenta desde o nascimento; quando a cadeia beta é afetada, a cianose surge a partir dos seis meses de idade, período em que a maior parte da HbF já foi substituída pela HbA ^8,32. Os portadores de HbM são cianóticos, mas não costumam exibir sintomas. Entretanto, a exposição a fármacos ou toxinas capazes de oxidar a Hb pode aumentar a fMetHb e com isso trazer descompensação clínica ⁸. Na HbM, a expectativa de vida não é afetada e a doença é herdada com um padrão autossômico dominante. Acredita-se que a homozigose seja incompatível com a vida ³³.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas da MetHba são reflexos da diminuição da capacidade carreadora de O₂ e têm como substrato a hipóxia tecidual ⁵. Em geral, fMetHb abaixo de 15% resulta somente em pigmentação acinzentada da pele, mas é comum essa condição passar despercebida. A anemia torna os pacientes mais sensíveis à MetHba por diminuir a reserva funcional de Hb ⁶. Acima de 12% a 15% encontramos sangue marrom "cor de chocolate" e cianose central que não responde à administração de O₂ suplementar e é desproporcional aos discretos sintomas gerais ⁵. Os sintomas neurológicos e cardiovasculares (tontura, cefaléia, ansiedade, dispnéia, sintomas de baixo débito cardíaco, sonolência e crise convulsiva) habitualmente surgem com fMetHb acima de 20% a 30%. À medida que os níveis de MetHb aumentam, há redução do nível de consciência, depressão respiratória, choque e óbito. A fMetHb acima de 70% costuma ser fatal.

Conforme já citado, pacientes com doença congênita desenvolvem adaptações fisiológicas e podem tolerar níveis elevados (até 40%) sem apresentar sintomas. As adaptações incluem modificações na concentração de 2,3-DPG e pH, síntese das cadeias de globina e policitemia ^8,33. Esses mesmos pacientes podem ter descompensação clínica quando expostos aos agentes que oxidem adicionalmente a hemoglobina, aumentando a fMetHb ⁸ ou em doenças que elevam a sua demanda metabólica, como as que se manifestam com síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). A Tabela I mostra a correlação entre fMetHb e as manifestações clínicas.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS E DE MONITORIZAÇÃO

O diagnóstico de MetHba deve ser suspeitado em pacientes que apresentam cianose central e baixa leitura de saturação ao oxímetro de pulso (SpO₂), excluídas as causas mais comuns, como as disfunções cardiopulmonares ¹⁷. A análise do sangue arterial em aparelho de gasometria mostra uma pressão parcial de O₂ (PaO₂) suficientemente alta, com saturação da Hb (SaO₂) normal, em valores bem acima daqueles indicados pelo oxímetro de pulso ^21,29.

A co-oximetria é o método padrão-ouro para o diagnóstico de MetHba ^{9,15,29,33,34}. O co-oxímetro é um equipamento capaz de medir a concentração dos diferentes tipos de Hb no sangue através da espectrofotometria, utilizando diferentes comprimentos de onda. Essa tecnologia é baseada na lei de Lambert-Beer, que relaciona a concentração de um soluto com a intensidade de luz transmitida através de uma solução (Figura 2) ³⁵. As diferentes estruturas moleculares assumidas pelo radical heme nas diferentes espécies de Hb possuem espectros de absorvência característicos, chamados de coeficientes de extinção. Como a absorvência é uma propriedade aditiva, aferindo-a em n comprimentos de onda, obtem-se a concentração de n substâncias e, assim, individualiza-se os tipos de Hb ^{9, 35}.

Até meados dos anos 80 co-oxímetros eram capazes de medir as frações de HHb, O₂Hb (oxiemoglobina), COHb, MetHb e SHb, com o emprego de seis comprimentos de onda. Modelos atuais medem a absorvência luminosa em até 128 comprimentos de onda, o que aumenta a precisão dos aparelhos, minimiza a interferência de substâncias indesejadas e permite a detecção de maior número de substâncias ⁹.

Apesar dos recentes avanços, o co-oxímetro ainda não pode ser considerado um método perfeito na quantificação da MetHb ⁹. É possível que o espectro de absorvência de suas formas totalmente oxidadas seja um pouco diferente das formas parcialmente oxidadas. Não está estabelecido se os co-oxímetros discriminam essas moléculas; assim, não se pode excluir que o total de MetHb (soma das formas completa e parcialmente oxidadas) seja subdetectada ³⁸. Na HbM e variantes, as modificações estruturais na cadeia de globina tornam o espectro de absorvência luminosa muito diferente da MetHb típica, provocando problemas na quantificação da fMetHb, sobretudo ao se utilizar co-oxímetros antigos. Na HbM a fMetHb pode ser subestimada, cursando com aumentos artificiais de fCOHb e/ou fSHb ⁹. O azul-de-metileno também pode ser fonte de erro na aferição da MetHb pelo co-oxímetro ^2,5,6,8. Possuindo características de absorvência luminosa semelhantes à MetHb, o azul-de-metileno pode ser interpretado como MetHb, superestimando a concentração desta após o tratamento ⁸. Por isso, recomenda-se que seja analisada uma amostra no co-oxímetro antes de se utilizar o azul-de-metileno. Apesar das diversas particularidades e possíveis fontes de erro, o co-oxímetro ainda é a única ferramenta laboratorial capaz de fornecer dados sobre a capacidade carreadora de O₂ nas diversas formas de MetHba ⁹. Mais importante que o valor de fMetHb mostrado pelo co-oxímetro, é o conjunto de informações clínicas que deverá nortear as condutas a serem tomadas.

O oxímetro de pulso é um fotômetro simplificado que estima a saturação da Hb arterial medindo a razão de transmissão luminosa pulsátil em um leito vascular através de dois comprimentos de onda - em geral, 660 nm (luz vermelha) e 940 nm (luz quase-infravermelha). A utilização de apenas dois comprimentos de onda limita a capacidade discriminatória do oxímetro à O₂Hb e HHb. De fato, tanto a O₂Hb quanto a HHb absorvem luz nos comprimentos de onda utilizados. É a partir da razão de absorvência (R) nos dois comprimentos de onda nas fases pulsátil, denominado AC, e não-pulsátil, denominado DC, que a saturação é inferida (Figura 3). O valor de R obtido corresponde a um valor da saturação da Hb arterial obtida a partir de uma curva de calibração empírica armazenada na memória do aparelho. Assim, o valor da SpO₂ é uma aproximação fiel da saturação funcional da Hb no sangue arterial (Figura 4-a). Como quantidades significativas de espécies de Hb além da HHb e O₂Hb são raras na prática clínica diária, a SpO₂ representa satisfatoriamente a saturação da hemoglobina na maioria dos pacientes. Entretanto, na presença de disHb, o monitor é incapaz de medir com precisão a concentração de qualquer espécie de Hb, fornecendo leituras de saturação erradas. Ainda, na presença de espécies adicionais de Hb a capacidade carreadora de O₂ pelo sangue não pode ser representada pela saturação funcional, mas pela saturação fracional (Figura 4-b), que leva em conta as diversas espécies de Hb existentes ^9,35.

Conforme demonstrado experimentalmente ³⁶, o aumento na fMetHb produz queda progressiva na fO₂Hb medida pelo co-oxímetro, enquanto a SpO₂ apresenta queda menos acentuada, estacionando em torno de 85% com fMetHb acima de 35%. Acima desses níveis a SpO₂ superestima a saturação real da Hb (fO₂Hb) e oculta um possível quadro de hipóxia tecidual. Embora seja monitor indispensável no acompanhamento à beira do leito da capacidade carreadora de O₂ em pacientes críticos e cirúrgicos, na presença de disHb o oxímetro de pulso é inútil e pode induzir à tomada de decisões erradas pelo profissional desavisado ^9,34,35. Em 2005, foram introduzidos no mercado norte-americano dois modelos de co-oxímetro de pulso. Esses aparelhos utilizam oito comprimentos de onda e conseguem medir fMetHb e fCOHb ¹⁵. Seu uso clínico já está aprovado pelo FDA nos casos suspeitos de MetHba e intoxicação por monóxido de carbono.

As gasometrias do sangue arterial não servem como parâmetro de avaliação da capacidade carreadora de O₂ nas disemoglobinemias. Nos aparelhos de gasometria convencionais, a PaO₂ aferida é correlacionada matematicamente com um valor de saturação da Hb (SaO₂), em função do pH e de uma curva de dissociação da Hb padronizada. Assim, a saturação da Hb nos aparelhos de gasometria não é aferida, mas estimada. Se a utilização de curva de dissociação da Hb padrão (normal) para estimar a SaO₂ em indivíduos doentes usualmente fornecer valores imprecisos, nos portadores de intoxicações por MetHb, COHb ou SHb os valores são grosseiramente errados ^9,35.

Apesar da história familiar ser importante e com freqüência definir o diagnóstico de MetHba congênita, às vezes são necessários métodos adicionais para a confirmação diagnóstica ¹⁶. A HbM pode ser confirmada pela eletroforese de hemoglobina e a deficiência de CB5R é confirmada pela aferição de sua atividade pela espectrofotometria ^9,10.

TRATAMENTO

No paciente com MetHba a decisão terapêutica deve ser orientada primariamente pela gravidade do quadro clínico ^{2,6,17,19,20,32}. O nível sangüíneo da MetHb tem importância secundária na definição da conduta.

Em geral, o quadro é leve. Nesses casos, o tratamento consiste na remoção do agente indutor, administração de O₂ em alto fluxo, observação clínica e análise co-oximétrica evolutiva ^6,9,20. Cessada exposição ao agente indutor, a fMetHb retorna aos níveis basais dentro de 36 horas ²⁵. O uso de O₂ suplementar aumenta a quantidade de O₂ dissolvido no plasma, contribuindo ainda que discretamente para a melhora da DO₂ e do consumo de oxigênio (VO₂) durante hipóxia tecidual. A ventilação pulmonar hiperóxica (fração inspirada de O₂ de 1,0) pode acelerar a degradação da MetHb e prolongar o tempo de sobrevivência de porcos submetidos à MetHba aguda letal experimentalmente ^38-40.

Nas situações em que haja manifestações clínicas significativas (tontura, cefaléia, ansiedade, dispnéia, manifestações de baixo débito cardíaco, sonolência e crise convulsiva), além da conduta básica relatada, deve-se utilizar o azul-de-metileno como antídoto específico. Muitos autores sugerem o emprego do azul-de-metileno sempre que a fMetHb ultrapassa 30%, independentemente da presença de sintomas ^{2,3,5,7,9,20,25,29}. Essa recomendação se faz sobretudo quando o paciente avaliado está inconsciente (p. ex., traumatismo cranioencefálico, sedação profunda ou anestesia geral). As evidências de hipóxia tecidual obtidas através da monitorização habitual - acidose metabólica, hiperlactatemia, taquicardia, alteração no segmento ST, colapso cardiovascular - podem surgir tardiamente e resultar em lesões graves e seqüelas irreversíveis ²⁰.

Conforme já citado, os casos de MetHba congênita podem evoluir com níveis elevados de fMetHb (até 35% a 40%) sem manifestar sintomas hipóxicos ^8-10,12. Entretanto, inúmeras condições que desequilibrem a relação oferta/consumo de O₂ global desses indivíduos (SIRS, doenças cardiopulmonares, anemia, etc.) podem resultar em descompensação clínica ^6,31,32. Da mesma forma, a exposição a substâncias oxidantes pode aumentar níveis de MetHb e agudizar os sintomas ^8,12,32. Portanto, a decisão de se tratar ou não o paciente deve ser individualizada e orientada sobretudo de acordo com o contexto clínico ^41,42.

O azul-de-metileno é uma tiazina com propriedade anti-séptica e oxidante dose-dependente ⁵. Durante sua utilização, o sistema enzimático alternativo (NADPH metemoglobina redutase) torna-se fundamental na redução da MetHb. O azul-de-metileno ativa a NADPH metemoglobina redutase, que reduz o azul-de-metileno a leucoazul-de-metileno. Este, então, por mecanismo não-enzimático, transforma a MetHb em HHb (Figura 1). Na verdade, como o azul-de-metileno tem ação oxidante, é seu subproduto metabólico - leucoazul-de-metileno - que reduz a MetHb ⁹.

A dose recomendada de azul-de-metileno é de 1 a 2 mg.kg^-1, administrada como solução a 1% por via venosa ao longo de 5 minutos ^9,31. O fármaco pode ainda ser administrado por via oral ou intra-óssea em casos selecionados ¹³. O uso por via subcutânea está associado a abcesso no local da injeção ⁵. A fMetHb cai de forma acentuada dentro de 30 a 60 minutos após a primeira dose ^9,24. Doses adicionais podem ser administradas a cada hora quando necessárias, não devendo ultrapassar 7 mg.kg^-1 de peso no total. A administração por via venosa rápida e o uso de doses acima das recomendadas podem provocar dor torácica, dispnéia, hipertensão, diaforese e aumentar paradoxalmente a fMetHb ^5,6,9,43,44. Acima de 15 mg.kg^-1 ocorre lesão direta da hemácia e hemólise com corpos de Heinz ⁵. Deve haver cautela no uso do fármaco em pacientes com insuficiência renal, já que tanto o azul quanto o leucoazul-de-metileno são lentamente excretados pelos rins ⁵. A urina apresenta coloração azulada durante o tratamento. O mesmo ocorre em graus variados com a cor da pele e de mucosas, o que dificulta a interpretação da cianose após o tratamento ^5,17. Podem ocorrer ainda sintomas gastrintestinais e raramente reação anafilática ³⁰. Diminuições expressivas do índice bispectral (BIS^®) podem ocorrer após a administração de azul-de-metileno ⁴³.

Nos casos de MetHba congênita, somente os pacientes com deficiência de CB5R redutase apresentam resposta consistente ao tratamento com azul-de-metileno. Na doença da HbM, como o aparato enzimático responsável pela atividade redutora das hemácias é normal e a oxidação do ferro é estabilizada pela cadeia de globina, os pacientes não respondem de forma adequada aos doadores de elétrons exógenos ⁸. Em geral, nos casos de HbM o azul-de-metileno não é indicado ³⁴.

Também são causas de não-resposta ao azul-de-metileno: deficiência de NADPH metaemoglobina redutase, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e presença de SHb erroneamente indicada como MetHb pelo co-oxímetro ^45,46. Na deficiência de G6PD as hemácias não produzem NADPH em quantidade suficiente para reduzir o azul-de-metileno à leucoazul-de-metileno. Sobretudo nesses casos, tem-se tentado a n-acetil-cisteína (outro doador de elétrons) como tratamento alternativo ⁴⁵.

Outros tratamentos para MetHba incluem ácido ascórbico, exsanguinitransfusão e oxigenoterapia hiperbárica. Casos selecionados de deficiência de NADH-MR sem gravidade podem ser tratados com 300 a 1.000 mg de ácido ascórbico por via venosa diariamente ⁹. Já os casos de metHba adquirida (aguda) não respondem ao ácido ascórbico porque sua capacidade de redução da MetHb é muito inferior a dos sistemas enzimáticos endógenos ¹⁰. A oxigenoterapia hiperbárica aumenta a quantidade de O₂ dissolvido no plasma e traz o CaO₂ próximo ao mínimo necessário para a manutenção do metabolismo, mesmo em condições de anemia extrema ²⁴. Com o tratamento hiperbárico é possível manter a DO₂ temporariamente, até que a capacidade carreadora de oxigênio seja recuperada por exsanguinitransfusão ^24,38. Assim, tanto a oxigenioterapia hiperbárica, quanto a exsanguinitransfusão são reservadas para o tratamento dos casos graves, sem resposta ao azul-de-metileno ²⁹. Esses pacientes também se beneficiam de suporte ventilatório e cardiovascular, sendo mais bem acompanhados em ambiente de terapia intensiva ¹³.

CONCLUSÃO

A MetHba é uma síndrome com múltiplas etiologias e prevalência incerta. Reúne alterações congênitas variadas e reações tóxicas a agentes químicos diversos. Com apresentação freqüente no período perioperatório, seu diagnóstico deve ser considerado nos casos de cianose grave, não responsiva à oxigenoterapia, após afastar-se disfunção cardiopulmonar. Os artefatos e as imprecisões oriundos da oximetria de pulso e gasometria convencional podem tanto sugerir o diagnóstico quanto dificultar a instituição e o acompanhamento do tratamento. Somente com o conhecimento dessas particularidades é possível tomar as condutas adequadas.

GLOSSÁRIO

CaO₂ - conteúdo arterial de oxigênio

CB5R - citocromo B5-redutase

COHb - carboxiemoglobina

disHb - disemoglobina

DO₂ - oferta de oxigênio

Fe²⁺ - íon ferroso

Fe³⁺ - íon férrico

fMetHb - fração de metemoglobina

fO₂Hb - fração de oxiemoglobina ou saturação fracional da hemoglobina

O₂Hb - oxiemoglobina

G6PD - glicose 6-fosfato desidrogenase

Hb - hemoglobina

HbA - hemoglobina tipo adulto

HbF - hemoglobina fetal

HbM - hemoglobina M

HHb - hemoglobina reduzida

MetHb - metemoglobina

MetHba - metemoglobinemia

NADH-MR - NADH-metemoglobina redutase

PaO₂ - pressão parcial de oxigênio no sangue arterial

SHb - sulfemoglobina

SaO₂ - saturação funcional da hemoglobina arterial

SpO₂ - saturação da hemoglobina fornecida pelo oxímetro de pulso

Apresentado em 16 de janeiro de 2008

Aceito para publicação em 18 de agosto de 2008

* Recebido do Serviço de Anestesiologia do Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Nov 2008
• Data do Fascículo
  Dez 2008

Histórico

• Recebido
  16 Jan 2008
• Aceito
  18 Ago 2008