Reativação da doença de Chagas com envolvimento do sistema nervoso central durante tratamento de linfoma não Hodgkin

Reactivation of Chagas' disease with central nervous system involvement during the treatment of non-Hodgkin lymphoma

RELATO DE CASO CASE REPORT

Reativação da doença de Chagas com envolvimento do sistema nervoso central durante tratamento de linfoma não Hodgkin

Reactivation of Chagas' disease with central nervous system involvement during the treatment of non-Hodgkin lymphoma

Leonardo R. Oliveira^I; Larissa L. T. Assis^II; André Luiz Maltos^III; Meire Cristina F. R. Calil^IV; Helio Moraes-Souza^V

^IMédico hematologista e hemoterapeuta do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) - Uberaba-MG

^IIMédica hematologista e hemoterapeuta - Santos-SP

^IIIMédico patologista clínico do Laboratório Central da UFTM - Uberaba-MG

^IVMédica hematologista e hemoterapeuta do Hospital de Clínicas da UFTM e da Fundação Hemominas - Uberaba-MG

^VProfessor Titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da UFTM e pesquisador da Fundação Hemominas - Uberaba-MG

^{Correspondência}

RESUMO

Estados de imunossupressão têm provocado mudanças na história natural da doença de Chagas com descrição de reativação da doença em pacientes com a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), durante transplantes de órgãos e em quimioterapia de malignidades hematológicas. É relatado caso de reativação de doença de Chagas com meningoencefalite durante quimioterapia de linfoma não Hodgkin não relacionado a transplante de células-tronco hematopoéticas com tardia detecção de Trypanosoma cruzi em sangue e líquido cefalorraquidiano. Apesar de tratamento específico com benzonidazol, paciente morreu após oito dias. Alta suspeição clínica com abordagens diagnósticas sensíveis é fundamental para diagnóstico precoce e início de tratamento com objetivo de diminuir mortalidade.

Key words: Doença de Chagas; Trypanosoma cruzi; linfoma; quimioterapia; imunossupressão; transplante de células-tronco.

ABSTRACT

Immunosuppression has caused changes in the natural history of Chagas' disease with reports of reactivation of the disease in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and organ transplant patients and during chemotherapy treatment in patients with hematological malignances. We report on a case of reactivation of Chagas' disease in a patient with meningoencephalitis during chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma without any relation to hematopoietic stem-cell transplantation and with late detection of Trypanosoma cruzi in blood and cerebrospinal fluid. Despite specific treatment with benznidazole, the patient died 8 days later. High clinical suspicion and sensitive diagnostic methods are fundamental for early diagnosis and initiation of treatment in order to minimize mortality.

Key words: Chagas disease; Trypanosoma cruzi; lymphoma; chemotherapy; immunosuppression; stem cell transplantation.

Introdução

A doença de Chagas (DC) é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, representando a terceira mais prevalente infecção parasitária do mundo, após malária e esquistossomose.¹ Amplamente distribuída pelo continente americano acomete ao redor de 11 milhões de pessoas, com 3-5 milhões de infectados no Brasil.^1-4 A sua reativação em casos de imunossupressão grave tem sido amplamente demonstrada.^3,5-9

Os relatos de reativação da DC em pacientes com neoplasias hematológicas comumente associam-se ao transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) correlacionadas à imunossupressão devido à doença de base, terapia antitumoral e regimes de condicionamento.³ Escassos são os relatos de reativação da doença na vigência de quimioterapia de doença onco-hematológica não associada a TCTH.^3,10,11

O presente caso ilustra reativação da DC com comprometimento de sistema nervoso central em paciente em quimioterapia para linfoma não Hodgkin não relacionado à TCTH, com tardia detecção do parasita em sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR) e desfecho fatal a despeito de tratamento.

Relato do caso

Mulher, 67 anos, foi admitida no serviço de Hematologia da Universidade Federal do Triângulo Mineiro em agosto de 2008 por febre vespertina diária, sudorese fria profusa, emagrecimento de 4 kg e linfonodomegalia periférica generalizada, iniciados há seis meses. Ao exame físico, linfonodomegalia periférica e hepatoesplenomegalia representaram achados mais marcantes com exame neuropsiquiátrico normal. Dentre os antecedentes pessoais destacou-se doença de Chagas na forma crônica mista (cardíaca arritmogênica e digestiva colônica).

Biópsia excisional de linfonodo inguinal com estudo anatomopatológico e imuno-histoquímico definiram diagnóstico de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B em fase leucêmica, confirmada por imunofenotipagem de sangue periférico por citometria de fluxo. A análise do LCR foi normal (três linfócitos típicos/mm³; proteinorraquia 26 mg/dL; glicorraquia 85 mg/dL). Sorologias foram não reagentes para VDRL, HIV 1-2, HTLV I-II e hepatites B e C, e reagente para doença de Chagas em imunofluorescência indireta, hemaglutinação indireta e ELISA (Enzime-linked immunosorbent assay).

Quimioterapia sistêmica (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) e intratecal (metotrexato, citarabina e dexametasona) a cada 21 dias foram iniciadas, totalizando oito ciclos. Paciente recebeu suporte com fator estimulante de colônias de granulócitos (filgrastima 300 μg/dia D4-D13) e profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jirovecii com sulfametoxazol e trimetropim, sem atrasos na administração de quimioterápicos.

No quinto ciclo de quimioterapia, iniciaram-se parestesias em membros superiores e cefaleia frontal pulsátil com progressão das mesmas culminando após fim de quimioterapia com tonturas, ataxia de marcha, tetraparesia e hiporreflexia global, persistindo ausentes os sinais de irritação meníngea. Estudo de imunofenotipagem de células do LCR por citometria de fluxo revelou padrão policlonal. Estudos seriados de LCR com pesquisa de parasitas e culturas (bactérias, fungos e micobactérias) foram negativos bem como hemoculturas seriadas. Tomografia computadorizada de crânio foi normal.

Por piora neurológica progressiva após término de quimioterapia, foi realizado novo estudo do LCR com demonstração de formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi (Figura 1), também detectado em sangue periférico. Carga parasitária inicial foi de 3x10⁴ parasitas/mm³ em LCR e sangue (micro-hematócrito). Caracterizada a reativação de DC (meningoencefalite) foi iniciado tratamento específico com benzonidazol 5 mg/kg/dia via oral. Avaliação de carga parasitária após terceiro dia de tratamento mostrou redução da mesma com micro-hematócrito negativo e 3-4 parasitas por campo em LCR. Sinais clínicos relativos ao comprometimento da função cardíaca não se fizeram presentes.

A despeito de redução de carga parasitária, houve deterioração do estado neurológico com progressivo rebaixamento no nível de consciência, necessidade de ventilação mecânica complicada por pneumonia bacteriana hospitalar e choque séptico, com óbito no oitavo dia após início de benzonidazol.

Discussão

São escassos os relatos de reativação da DC durante quimioterapia de doenças onco-hematológicas, não relacionada ao TCTH. No presente caso, paciente iniciou manifestações neurológicas na segunda metade da quimioterapia e reativação de DC foi tardiamente reconhecida pela demonstração do T. cruzi no LCR e no sangue periférico com elevada carga parasitária, apesar de análises seriadas em LCR.

A reativação da DC em doenças onco-hematológicas é mais frequentemente associada ao TCTH. Todavia, são descritos casos esporádicos em quimioterapia de linfoma não Hodgkin, linfoma Hodgkin e leucemia linfoide aguda, não associados a TCTH.^3,10,11

Em áreas não endêmicas para DC, sua reativação é reconhecida com frequência crescente devido a movimentos migratórios de pessoas infectadas pelo protozoário para estas áreas. Assim, tanto em áreas endêmicas como em não endêmicas, pacientes que necessitem de transplantes de órgãos como TCTH e doadores de órgãos cronicamente infectados pelo T. cruzi possuem risco elevado de infecção/reativação e transmissão da DC, respectivamente.^8,12

Muito do conhecimento da reativação da DC deriva de pacientes com a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS). A importância da imunidade celular no controle do T. cruzi é demonstrada em estudo focando o papel de linfócitos T CD8. Há aumento de parasitas em tecidos e infecção grave com menor sobrevida em ratos infectados quando de depleção qualitativa ou quantitativa de linfócitos T CD8, bem como aumento de resistência à infecção e seus danos com emprego de boosting destas células imunes.¹³ A reativação da doença em pacientes imunossuprimidos por diferentes causas é mais uma evidência de tal fato.^4,7,14

O envolvimento neurológico ocorre em 70%-90% dos casos, e o cardíaco em 10%-55%, podendo estes coexistir.^2,4,5 O envolvimento neurológico pode se apresentar na forma de lesões expansivas, encefalite ou meningoencefalite, com estudos de neuroimagem podendo ser normais, como observado neste relato. Achados liquóricos comumente encontrados na meningoencefalite chagásica são pleocitose linfocítica, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia.^2,6 O envolvimento cardíaco dá-se principalmente por meio de miocardite, que pode ser subclínica ou, provavelmente, surgir tardiamente na evolução natural da reativação.^4,5 No presente caso, apesar do alto parasitismo no sangue periférico, não foram evidenciados sinais de miocardiopatia aguda.

O diagnóstico requer alto índice de suspeição devendo ser considerado em pacientes chagásicos com febre ou sinais e sintomas neurológicos ou cardiológicos sob estado imunossupressor. Os métodos empregados baseiam-se na pesquisa de formas amastigotas do protozoário em tecidos e tripomastigotas em sangue periférico e outros líquidos orgânicos, e técnica da PCR (Polymerase Chain Reaction), sendo os estudos sorológicos para DC de limitada valia.^3,4,8,15 Hemocultura e xenodiagnóstico não devem ser interpretados como confirmatórios do diagnóstico de reativação pela possibilidade de positividade em qualquer fase da doença.⁶ Outrossim, testes parasitológicos negativos não excluem a possibilidade de reativação da doença.^8,15

A técnica da PCR, com detecção do DNA do protozoário trouxe importantes contribuições para o diagnóstico precoce pela detecção de reativação parasitária (precedendo à reativação clínica) e controle da efetividade do tratamento.^1,14 Apresenta alta sensibilidade (96%-100%) comparada à hemocultura e xenodiagnóstico, considerados de elevada especificidade, baixa sensibilidade, desconfortáveis e demorados.^1,9,14,16 Todavia, a técnica não está rotineiramente incorporada à prática clínica e requer padronização para seu emprego.^1,14

O tratamento deve ser instituído rapidamente com benzonidazol (5 mg/kg/dia por 60-90 dias) ou nifurtimox (8-10 mg/kg/dia por 60-120 dias). A profilaxia primária com benzonidazol em chagásicos crônicos sob terapia imunossupressora em malignidades hematológicas não é recomendada a despeito da demonstração de efeito protetor da droga contra a reativação parasitária de pacientes em corticoterapia.⁷ À profilaxia primária contrapõem-se efeitos colaterais da droga, como a mielotoxicidade, potencializados e superpostos aos efeitos de quimioterapia antitumoral (razão da sua não utilização no presente caso) e de regime de condicionamento em TCTH.

Conclusão

Para diagnóstico precoce da reativação da DC em pacientes imunossuprimidos, como ilustrado neste caso, é fundamental alta suspeição baseada em achados clínicos e epidemiológicos. Além disto, a padronização de condutas e técnicas como a PCR para a detecção precoce de reativação parasitária com vistas a início de tratamento precoce trará importante contribuição para redução de mortalidade.

Recebido: 26/01/2010

Aceito após modificações: 23/03/2010

Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) e Fundação Hemominas - Uberaba-MG.

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jul 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Aceito
  23 Mar 2010
• Recebido
  26 Jan 2010