El impacto de primer año de tratamiento con dornasa alfa en los
parámetros clínicos de pacientes con fibrosis quística: resultado de estudio
brasileño multicéntrico
Rev Paul Pediatr
Revista Paulista de Pediatria
Rev. paul.
pediatr.
0103-0582
1984-0462
Sociedade de Pediatria de São Paulo
OBJETIVO:
Relatar el impacto clínico del primer año de tratamiento con dornasa alfa
conforme a la franja de edad, en una cohorte de pacientes brasileños con
fibrosis quística (FC).
MÉTODOS:
El presente estudio analizó datos de 152 pacientes elegibles, de 16 centros
de referencia para FC, los que contestaron a los cuestionarios clínicos y
realizaron pruebas laboratoriales, al inicio del tratamiento con la dornasa
alfa (T0) y después de 6 (T2) y 12 (T4) meses de la intervención. Se
analizaron 3 grupos etarios: 6-11, 12-13 e >14 años de edad. Se evaluaron
las pruebas pulmonares, la microbiología de vías aéreas, las atenciones de
emergencia, hospitalizaciones y tratamientos emergenciales y de rutina. Las
estadísticas descriptivas, pruebas t y chi-cuadrado y ANOVA
fueron usadas cuando pertinentes.
RESULTADOS:
El tratamiento regular se basó en la fisioterapia respiratoria, ejercicios
regulares, encimas pancreáticas, vitaminas, broncodilatadores,
corticosteroides y antibióticos. En los 6 meses anteriores al estudio (fase
T0), las hospitalizaciones por exacerbación pulmonar ocurrieron en 38, 10 y
61,4%, respectivamente, para las tres franjas de edad analizadas. En el
grupo 6-11 años, hubo reducción significativa de atenciones de emergencia
después de 1 año de tratamiento. No hubo modificaciones significativas de
volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF1), capacidad
vital forzada (CVF), saturación de oxígeno (SpO)2 e índice de
Tiffeneau, en todos grupos. El escore de Schwachman-Kulczychi mejoró
significativamente en el grupo de más edad. Los últimos 6 meses de
tratamiento, la colonización crónica o intermitente por P.
aeruginosa fue detectada en el 75, 71,4 y 62,5%,
respectivamente, mientras que por S. aureus ocurrió en
68,6, 66,6 y 41,9% de los casos en cada grupo de edad.
CONCLUSIONES:
La intervención con dornasa alfa resultó en mantenimiento de los parámetros
pulmonares y fue asociada a la reducción significativa de visitas a la
emergencia por exacerbación pulmonar en el grupo de 6 a 11 años de edad, con
mejora del escore clínico en el grupo >14 años de edad, al final de un
año de estudio.
Introduction
Cystic fibrosis (CF) is the most common life-threatening autosomal recessive disorder
among Caucasians(
1
,
2
). Caused by a mutation in the cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) gene, this disease is characterized by
progressive lung destruction, with accumulation of viscous secretions and impairment
of mucociliary clearance in airways(
3
,
4
) Chronic pulmonary infection and increased inflammatory response are
hallmarks of CF lung disease, with a major impact on patients' morbidity and the
mortality(
4
-
6
).
Long-term accumulation of thickened mucus leads to chronic suppurative lung disease,
with persistent infection or colonization by microorganisms such as
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, and
Burkholderia cepacia, and evolution to bronchiectasis,
pneumothorax, cor pulmonale, and respiratory failure, at the final
stage of disease(
7
). Gastrointestinal and reproductive systems are also affected with
pancreatic insufficiency with maldigestion and malabsorption of nutrients, distal
intestinal obstruction, and hepatic disease. In addition, salt loss syndromes,
diabetes mellitus, and genitourinary abnormalities are other
clinical complications of CF(
2
,
8
).
Improvements in CF diagnosis and treatment strategies led to an increase in life
expectancy, raising the median age of survival to 36 years in the United
States1 and around 18 years in Brazil(
9
). Although no cure exists, several therapeutic strategies are available
for clinical use and current standard treatments for CF include antibiotics,
respiratory physical therapy and mucolytic agents (dornase alfa, hypertonic saline
solutions), bronchodilators, pancreatic enzymes, and daily supplementation with
vitamins(
5
,
8
,
10
).
Clinical use of dornase alfa, a recombinant human deoxyribonuclease I that reduces
the viscosity of CF sputum through the hydrolization of DNA accumulated in
secretions(
11
), has demonstrated significant efficacy in CF, as it reduces respiratory
exacerbations and improves lung function, regardless of patients age or disease
stage(
5
,
12
,
13
).
Health-related quality of life (HRQoL) has gained importance lately as an endpoint
for clinical trials, so we have conducted a multicenter prospective study to
investigate the impact of dornase alfa introduction on patients' QoL. In our
previous publication(
14
) we used modified, Portuguese-translated, validated CF QoL
questionnaires CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised)(
15
), with dornase alfa promoting significant improvements in various CFQ-R
domains. The aim of this publication is to present additional information about the
clinical profile of CF Brazilian patients after starting dornase alfa chronic use
and to analyze their clinical parameters and patterns of care.
Method
This paper shows complementary data of the 152 CF patients from the Brazilian Cystic
Fibrosis Quality of Life Trial(
14
). Study design, simple size, patient eligibility criteria, and part of
patients' demographic and clinical characteristics have been described
previously(
14
). Free informed consent form was signed by patients or their guardians
and this project was approved by human research ethics committees of all
Centers(
14
).
Patients were followed in five outpatient visits: previous to dornase alfa initiation
(T0), and then every 3 months until one year of follow up - 3 (T1), 6 (T2), 9 (T3)
and 12 (T4) months, respectively. In all visits, disease-specific questionnaires,
CFQ-R translated and validated, were used in patients aged from 6 to 11, 12 to 13
and 14 years or more, and in parents of patients aged 6 to 13 years(
15
,
16
). The responsible physician evaluated patient's medical record forms
covering the last six months, prior to study entry (T0), and at 6 months (T2) and 12
months (T4) of dornase alfa. For each patient, these three forms and the following
parameters were collected: method of CF diagnosis; reason, number and duration of
hospitalizations; reason and number of visits to the emergency room; concomitant
interventions routinely used; pulmonary function parameters forced expiratory volume
in 1 second (FEV1, forced vital capacity [FVC], oxygen saturation of
hemoglobin [SpO2] and Tiffeneau index); Shwachman-Kulczychi score;
treatments for pulmonary exacerbations; use of antibiotics and airways microbiology.
Patient condition/evolution and reason for follow-up interruption were obtained
after 6 and 12 months. In addition, a clinical stability questionnaire was used to
evaluate the clinical conditions in the previous month(
14
).
Genetic studies were performed by specific polymerase chain reaction. At each visit,
physical examination, laboratory measures, and a spirometry were performed. Sputum
cultures were collected routinely and considered positive when the following
microorganisms were presented in at least one sample: S. aureus;
P. aeruginosa; B. cepacia or Stenotrophomonas
maltophilia. The colonization was defined as chronic when 3 positive
samples were obtained, in previous 6 months.
The following variables were analyzed: age, gender, symptoms, diagnosis, medication
use, pulmonary function parameters, concomitant treatments, and airway microbiology.
Clinical outcomes and data on concomitant treatments, medication use, and routine
therapies were based on data recorded.
Patients were analyzed according to the age-groups(
14
,
16
). Data were summarized using descriptive statistics suitable for each
variable. Frequency and percentages were used for categorical variables and for
ordinal numerical variables. Number of valid observations, range, mean, standard
deviation (SD), median, and interquartile range were used to describe continuous
numerical variables, including FEV1, FVC, SpO2, Tiffeneau
index, and Shwachamn-Kulczychi score. Values for percentage of predicted FEV1
and FVC were calculated. Parametric data were compared between two groups
using t-test for paired samples, when appropriated. Comparison between three or more
means was performed using the analysis of variance. Changes in FEV1, FVC,
SpO2, Tiffeneau index and Shwachman-Kulczychi score were assessed
using the analysis of variance for repeated measures and multiple comparisons. The
number of visits to the emergency room due to acute pulmonary exacerbations was
compared over time using the McNemar test for dependent samples, and using
Chi-square test for independent samples. Statistical analyses were performed using
the SAS software (SAS Institute Inc). Two-sided p<0.05 were
considered statistically significant.
Sample size calculation was performed as previously described and based on the
primary endpoint of the study which was the quality of
life(
14
). Briefly, based on the variance analysis of the CFQ-R punctuation found
in a previous study(
15
) it was estimated that the inclusion of 64 patients per age group would
give the study a power of 80% to detect a variation of 6.5% in the Respiratory
Symptoms domain of the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) based on a
two-sided type I error <5%.
Results
Of the 156 initial patients, four were excluded for not meeting the inclusion
criteria. Among the 152 eligible patients, 79 were in age group 6 -11, 14 were in
age group 12-13, and 59 were in age group >14 years, from 16 CF referral centers.
Overall and per age group descriptive analysis of gender, age, age at diagnosis, and
clinical manifestations were previously described(
14
). During the follow-up, 14 patients were lost for the following reasons:
withdrawal from the treatment (4), death (3), frequently missed visits (1),
transference to another city/state (1), pregnancy (1), lack of medication at the
distribution site (1), drug intolerance (1), low adherence (1) and adverse reaction
n(1).
The main method of CF diagnosis was based on two sweat tests associated or not to
genetic studies. In the younger group, ΔF508 in homozygotic state was the most
frequent mutation (42.9%), followed by ΔF508 in heterozygosis (32.1%) and unknown
mutations (14.3%). In patients aged >14 years, the most common mutations were
ΔF508 in heterozygosis (31.3%), ΔF508 in homozygosis (18.8%) and unknown mutations
(37.5%). Other mutations, E542X/B10665, G542X/N1303K, R1162X/R1162, W1282X/N, and
ΔF508/R553X, were detected.
Pulmonary function parameters and data related to hospitalization are presented in
Tables 1 to 3.
Table 1
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations, and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, and at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients
aged 6-11 years. Part of these results was previously
published(14)
T0
T2
T4
p-value
Visits to the emergency room
23/77 (29.9%)
9/67 (13.4%)
13/60 (21.7%)
0.060
Visits to the emergency room due to acute
exacerbations*
13/23 (56.5%)
4/9 (44.4%)
2/13 (15.4%)
0.056
Hospitalization due to acute exacerbations
14/77 (18.2%)
7/67 (10.4%)
5/60 (8.3%)
0.181
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
37/77 (48.1%)
31/67 (46.3%)
25/60 (41.7%)
0.751
FEV1(% predicted)**
n=61
n=55
n=52
Mean±SD
79.5±21.1
81.3±22.0
83.4±21.7
0.411
Median (range)
79.0 (29.0-115.0)
80.0 (14.0-147.0)
84.0 (44.0-132.0)
FVC (% predicted)**
n=61
n=54
n=52
Mean±SD
86.7±19.7
88.5±18.0
89.4±20.0
Median (range)
87.0 (47.0-131.0)
91.5 (49.0-135.0)
92.5 (50.0-149.0)
0.580
SpO2**
n=51
n=49
n=43
Mean±SD
96.0±2.3
95.6±7.0
97.0±2.1
0.227
Median (range)
96.0 (89.0-99.0)
97.0 (58.0-100.0)
97.0 (88.0-100.0)
Tiffeneau index**
n=60
n=56
n=51
Mean±SD
85.9±15.9
88.3±11.7
86.2±13.3
Median (range)
89.0 (33.0-116.6)
89.0 (43.0-110.0)
86.0 (50.0-109.5)
0.551
Shwachman-Kulczychi score**
n=72
n=58
n=50
Mean±SD
80.7±12.2
83.0±11.8
83.1±12.0
Median (range)
80.0 (55.0-100.0)
85.0 (55.0-100.0)
85.0 (52.0-100.0)
0.268
*
McNemar test (dependent times): T0=T2; T0=T4 e T2=T4; Fisher exact
test (independent times): T0=T2; T0>T4 e T2=T4
**
**p-values were calculated using repeated measures
analysis of variance; T0: baseline visit; T2: visit at 6 months of
dornase alfa; T4: visit at 12 months of dornase alfa; FVC: forced
vital capacity; SpO2: oxygen saturation; SD: standard deviation;
VEF1: forced expiratory volume in 1 second
Table 2
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to study entry,
at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged 12-13
years. Part of these results was previously published(14)
T0
T2
T4
Visits to the emergency room
2/13 (15.4%)
4/11 (36.4%)
0/10 (0.0%)
Hospitalization due to acute exacerbations
1/13 (7.7%)
3/11 (27.3%)
1/10 (10.0%)
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
3/13 (23.1%)
3/11 (27.3%)
4/10 (40.0%)
FEV1(% predicted)
n=12
n=9
n=9
Mean±SD
68.6±15.2
67.4±16.1
67.0±17.2
Median (range)
69.0 (42.0-94.0)
66.0 (42.0-99.7)
61.3 (44.0-99.0)
FVC(% predicted)
n=12
n=9
n=9
Mean±SD
80.7±16.4
80.1±14.8
81.7±16.9
Median (range)
75.7(52.7-114.1)
72.0(67.0-102.0)
75.0(60.0-107.3)
SpO2
n=10
n=8
n=7
Mean±SD
96.7±1.9
96.8±1.3
96.3±2.8
Median (range)
97.0 (93.0-99.0)
97.0 (95.0-98.0)
97.0 (91.0-99.0)
Tiffeneau index
n=12
n=10
n=8
Mean±SD
81.2±10.9
83.5±12.5
83.8±11.5
Median (range)
82.0 (63.0-103.0)
83.0 (63.0-103.1)
87.5 (66.0-98.0)
Shwachman-Kulczychi score
n=12
n=7
n=8
Mean±SD
75.2±13.3
77.4±15.5
81.1±10.9
Median (range)
75.0 (55.0-97.0)
80.0 (50.0-97.0)
84.0 (60.0-95.0)
T0: baseline visit; T2: visit at 6 months of dornase alfa; T4: visit
at 12 months of dornase alfa; FVC: forced vital capacity; SpO2:
oxygen saturation; SD: standard deviation; VEF1: forced expiratory
volume in 1 second
Table 3
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged
=14 years. Part of these results was pre viously published(14)
T0
T2
T4
p-value
Visits to the emergency room
20/74 (27.0%)
13/49 (26.5%)
8/38 (21.1%)
0.443
Visits to the emergency room due to acute exacerbations
11/19 (57.9%)
6/13 (46.2%)
7/8 (87.5%)
0.166
Hospitalization due to acute exacerbations*
21/59 (35.6%)
8/49 (16.3%)
5/38 (13.2%)
0.014
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
35/59 (59.3%)
24/49 (49.0%)
1338 (34.2%)
0.054
FEV1 (% predicted)
n=52
n=47
n=35
Mean±SD
65.1±22.7
64.6±23.5
67.1±22.3
Median (range)
70.4 (17.0-115.0)
68.6 (14.0-118.0)
70.0 (25.0-119.0)
0.864
FVC(% predicted)
n=51
n=47
n=35
Mean±SD
74.5±21.6
75.9±22.0
77.8±21.5
Median (range)
78.0 (24.0-121.0)
78.1 (19.0-118.0)
77.0 (32.6-125.0)
0.603
SpO2
n=44
n=42
n=32
Mean±SD
95.4±3.6
95.6±2.9
95.8±2.2
0.924
Median (range)
96.0 (78.0-100.0)
96.0 (86.0-100.0)
96.0 (89.0-100.0)
Tiffeneau index
n=54
n=45
n=36
Mean±SD
76.2±15.7
74.9±15.7
78.9±15.8
0.160
Median (range)
78.2 (37.0-109.0)
73.0 (42.0-101.0)
80.5 (41.6-103.0)
Shwachman-Kulczychi score**
n=39
n=31
n=24
Mean±SD
75.2±15.2
79.3±12.1
79.2±12.6
0.046*
Median (range)
80.0 (45.0-100.0)
80.0 (50.0-99.0)
80.0 (50.0-95.0)
*
McNemar test (dependent times) and Chi-square (independent times):
T0<>T2; T0<>T4 and T2=T4
**T0 <T2, T0=T4, T2=T4); T0: baseline visit; T2: visit
at 6 months of dornase alfa; T4: visit at 12 months of dornase alfa;
FVC: forced vital capacity; SpO2: oxygen saturation; SD: standard
deviation; FEV1: forced expiratory volume in 1 second
Data on patients aged from 6 to 11 years are summarized in Table1. During the study,
patients in this group required hospitalizations; most cases lasted from 11 to 20
days and were predominantly due to pulmonary infections. There was a significant
reduction in the number of emergency room visits due to acute exacerbations when T4
was compared to T0. This age group showed no significant changes in FEV1,
FVC, SpO2, Tiffeneau index and Shwachman-Kulczychi score after 6 and 12
months of dornase alfa.
Regarding the age group 12-13 years, pulmonary function parameters are summarized in
Table 2. Due to sample size limitations,
no statistical comparisons were made for this group regarding outcomes over
time.
For the group aged >14 years, 16 patients were hospitalized due to pulmonary
infections, with a length of stay that varied from 10 to 20 days. There were many
visits to emergency rooms. When time points T0-T4 were compared, no significant
differences were observed regarding the number of visits due to acute exacerbations.
In addition, treatment with dornase alfa for 6 and 12 months was not associated with
significant changes in pulmonary function parameters, with the exception of
Shwachman-Kulczychi score that showed a significant improvement after 6 months of
dornase alfa (Table 3).
Analysis of airways microbiology is shown in Table
4. In all age groups, P. aeruginosa and S.
aureus were the most frequent pathogens found in chronic and
intermittent colonization. During the first six months of dornase alfa, chronic
P. aeruginosa was detected in 37.9%, 37.5% and 47.4% of the
patients in age groups 6-11, 12-13 and >14 years, respectively, while chronic
S. aureus was identified in 20.0%, 44.4% and 22.5% of the
patients. When chronic and intermittent colonization were grouped, P.
aeruginosa was found in more than 60% of the sample during treatment
with dornase alfa, while S. aureus colonization showed a prevalence
higher than 40-60%, for all age groups.
Table 4
Chronic and intermittent colonization before and during the one-year
treatment with dornase alfa in CF patients
Age groups
6 -11 years
12-13 years
≥14 years
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Pseudomonas aeruginosa
Chronic
19/67 (28.4%)
22/58 (37.9%)
24/52 (46.2%)
3/12 (25.0%)
3/8 (37.5%)
1/7 (14.3%)
25/50 (50.0%)
18/38 (47.4%)
17/32 (53.1%)
Intermittent
24/67 (35.8%)
21/58 (36.2%)
15/52 (28.8%)
5/12 (41.7%)
3/8 (37.5%)
4/7 (57.1%)
8/50 (16.0%)
4/38 (10.5%)
3/32 (9.4%)
Staphylococcus aureus
Chronic
14/66 (21.2%)
11/55 (20.0%)
13/51 (25.5%)
0/11
4/9 (44.4%)
2/9 (22.2%)
13/47 (27.7%)
9/40 (22.5%)
5/31 (16.1%)
Intermittent
29/66 (43.9%)
24/55 (43.6%)
22/51 (43.1%)
8/11 (72.7%)
2/9 (22.2%)
4/9 (44.4%)
16/47 (34.0%)
9/40 (22.5%)
8/31 (25.8%)
Burkholderia cepacia
Chronic
0/46
0/46
1/41 (2.4%)
1/8 (12.5%)
1/8 (12.5%)
1/9 (11.1%)
1/39 (2.6%)
1/30 (3.3%)
1/24 (4.2%)
Intermittent
1/46 (2.2%)
2/46 (4.3%)
1/41 (2.4%)
0/8
0/8
0/9
0/39
0/30
0/24
Stenotrophomonas maltophylia
Chronic
0/32
0/21
0/19
0/8
0/7
0/8
0/39
1/30 (3.3)
0/24
Intermittent
1/32 (2.2%)
4/21(8.7%)
3/19 (7.3%)
0/8
0/7
0/8
1/39 (2.6)
0/30
1/24(4.2)
T0: baseline visit; T2: 6-months follow-up visit; T4:12-months
follow-up visit.
Data are shown as numbers and percentages. The number of patients
varied across the follow up visits; n: number of patients
The routine concomitant treatments during the study follow-up are shown in Table 5.
Table 5
Use of routine concomitant treatments during the study
follow-up
Age groups
6-11 years
12-13 years
≥14 years
Concomitant treatments
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Respiratory physical therapy
56/76 (73.7%)
65/67 (97.0%)
55/60 (91.7%)
10/13 (76.9%)
9/11 (81.8%)
10/10 (100%)
34/57 (59.6%)
37/47 (78.7%)
27/37 (73.0%)
Regular exercises
40/76 (52.6%)
40/67 (59.7%)
41/60 (68.3%)
7/13 (53.8%)
8/11 (72.7%)
6/10 (60.0%)
22/57 (38.6%)
25/48 (52.1%)
22/37 (59.5%)
Bronchodilators
36/77 (46.8%)
26/67 (38.8%)
24/60 (40.0%)
9/13 (69.2%)
6/11 (54.5%)
6/9 (66.7%)
37/59 (62.7%)
23/47 (48.9%)
21/37 (56.8%)
Antibiotics
44/76 (57.9%)
36/67 (53.7%)
32/60 (53.3%)
7/12 (58.3%)
4/11 (36.4%)
6/10 (60.0%)
28/56 (50.0%)
27/46 (58.7%)
16/36 (44.4%)
Corticosteroids
17/77 (22.1%)
13/67 (19.4%)
11/60 (18.3%)
6/13 (46.2%)
4/11 (36.4%)
4/10 (40.0%)
18/59 (30.5%)
13/47 (27.7%)
14/36 (38.9%)
Mucolytic agents
4/77 (5.2%)
1/67 (1.5%)
3/60 (5.0%)
-
-
-
2/59 (3.4%)
3/46 (6.5%)
1/37 (2.7%)
Home oxygen*
2/77 (2.6%)
1/67 (1.5%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
10/59 (16.9%)
6/ 48 (12.5%)
2/37 (5.4%)
Assisted ventilation
-
-
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
-
1/36 (2.8%)
Pancreatic enzymes
63/77 (81.8%)
57/67 (85.1%)
54/60 (90.0%)
5/13 (38.5%)
6/11 (54.5%)
6/10 (60.0%)
28/58 (48.3%)
24/48 (50.0%)
18/37 (48.6%)
Oral supplements
42/76 (55.3%)
36/65 (55.4%)
38/60 (63.3%)
5/13 (38.5%)
4/11 (36.4%)
6/10 (60.0%)
20/58 (34.5%)
17/47 (36.2%)
14/36 (38.9%)
Vitamins
60/77 (77.9%)
50/67 (74.6%)
44/60 (73.3%)
8/13 (61.5%)
6/11 (54.5%)
6/10 (60.0%)
39/59 (66.1%)
30/49 (61.2%)
26/38 (68.4%)
Non-hormonal anti-inflammatory drugs
1/74 (1.4%)
1/67 (1.5%)
1/59 (1.7%)
1/13 (7.7%)
2/11 (18.2%)
2/10 (20.0%)
-
2/48 (4.2%)
-
Azithromycin
10/75 (13.3%)
9/67 (13.4%)
9/60 (15.0%)
3/13 (23.1%)
4/11 (36.4%)
3/10 (30.0%)
12/58 (20.7%)
15/48 (31.3%)
11/36 (30.6%)
Diuretics
2/75 (2.7%)
2 /67(3.0%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
1/59 (1.7%)
0/48
-
Insulin
1/75 (1.3%)
1/67 (1.5%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
1/48 (2.1%)
2/37 (5.4%)
Oral hypoglycemiant
-
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
-
-
-
*
Use at crisis, daily or only at night
The missing data has many reasons as incompletely fulfilled documents, patients'
faults to clinics, physician misunderstanding of proposed questions, and CF younger
patients lack of cooperation during pulmonary tests.
Discussion
We described the clinical characteristics and outcomes of the 152 patients included
in the Brazilian Cystic Fibrosis Quality of Life Trial(
14
). The selection of CF patients in the 16 referral centers was based on
the physicians' decision to initiate chronic treatment with dornase alfa, following
the recommendations of current consensus(
1
,
5
), with no additional costs to the routine treatment, as this medication
is regularly dispensed by our government. According to the international guidelines,
the chronic use of dornase alfa, aiming at improving lung function and reducing
exacerbations in children with 6 years of age and older in moderate to severe lung
disease, is a strong recommendation, grade A, with good level of evidence and
substantial benefit(
5
). It was also recommended for CF patients with mild lung disease by the
European Consensus(
17
). Our aim was to investigate whether the improvements observed in
patients' QoL(
14
) would also reflect benefits in clinical status.
In the previous studies(
14
,
15
), CF patients were divided into three age groups according to the
original protocol of the CFQ-R(
16
). The formal inclusion of CFQ-R questionnaires as a clinical outcome was
essential, as it detected the impact of dornase alfa treatment over QoL, from the
perspective of patients and their families. It allowed the identification of
baseline reference values for QoL in the different age groups, and the progression
of the QoL domains scores over the time (14,15,18). The present paper was
an attempt to rescue the outcomes of distinct age groups. Thus, it would be possible
to make comparisons between these groups, to evaluate individual patients in
relation to the baseline characteristics of their respective age groups, and to plan
future strategies.
Patients aged 6 to 11 years were those who most benefited from the use of dornase
alfa. A significant reduction in the number of emergency room visits due to acute
exacerbations was coincident with improvement in the QoL Respiratory Domain of
previous paper(
14
). The significant improvement in the Shwachman-Kulczychi score observed
in the older group can also be pointed as a positive outcome of the therapy, and
when considered together with the favorable results in CFQ-R other
domains(
14
), it allows the conclusion that dornase alfa is an additional
therapeutic option for CF. Recently, dornase alfa was included in the
recommendations of the Ministerial Order SAS/MS, n° 224, emended in 2010(
19
). Evidently the cost-benefit relationship of this therapeutics was
carefully revised by ANVISA (National Agency of Sanitary Surveillance) before its
implementation in routine usage(
19
).
Regarding patients' characteristics, mean age at diagnosis was 9.3 years, ranging
from <1 to 56 years, and the main clinical manifestations were pulmonary
infections, malnutrition and pancreatic insufficiency, as in other studies. The CF
diagnosis occurred late in all age groups (median age at diagnosis, 4.0 and 15.0
years); as already known, the late diagnosis results in worse prognosis of CF lung
disease. Fortunately, improvements in age at diagnosis has been observed in recent
Brazilian research(
20
).
In our study, ΔF508 was the most frequent mutation detected in agreement with
genotype distribution study of Brazilian patients from five different states
(overall frequency of 48%)(
20
,
21
). According to the Cystic Fibrosis Foundation's Patient Report 2009,
almost 91% of the CF patients have their mutations identified, and the ΔF508
mutation is present in near 90% of cases(
1
). Mutations found in our study are among the most common mutations
detected in CF(
1
,
20
).
Persistent airway colonization has a devastating impact on patient's life spam and
contributes to local inflammatory response and to progressive deterioration of lung
function with age(
2
)
P. aeruginosa and S. aureus are of primary
importance in chronic infections. Gangell et al. suggested that
pulmonary inflammatory response may vary according to the infecting organism, and
P. aeruginosa was associated with greater levels of
inflammation(
22
). S aureus, P.aeruginosa and B
cepacia complex are the most important bacteria in CF lung infections;
however, other agents are emerging as S. maltophilia, A. xylosoxidans,
methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and
nontuberculosis mycobacteria(
20
,
23
,
24
). In our study population, a similar pattern of microbiology
distribution was observed, with prevalence of infections by P. aeruginosa
and S. aureus, and the emergence of isolate cases of
oxacilin-resistant S. aureus, Aspergillus spp,
K. pneumonia, and other gram-negative bacteria, predominantly
in the older age group of patients. Findings for the age group 6 to 11 are
especially worrying as 64% of patients were already intermittently or chronically
colonized by P. aeruginosa at the initiation of the therapy (T0),
and this rate increased to 75% until the end of the follow-up period. In agreement
with Bonestroo et al
(
25
), we have not observed a positive effect of dornase alfa in reducing
pulmonary colonization. However, our finding contrasts with results of a randomized
study by Frederiksen et al
(
26
), who demonstrated a significant reduction of airway colonization by
gram-negative or gram-positive bacteria with dornase alfa, with the exception of
P. aeruginosa. In this respect, we may speculate that our
colonization results are not consistent with the clinical outcomes observed: during
dornase alfa treatment there was a significant reduction in the number of
hospitalizations, and emergency visits due to acute exacerbations in the younger
group, in agreement to other studies(
27
).
Treatment strategies for CF are known to be demanding and have a complex scheme.
Analysis of procedures performed in the daily routine, several times per day,
including respiratory physical therapy, regular exercises, bronchodilators, oral and
inhaled antibiotics, corticosteroids, dornase alfa, pancreatic enzymes and vitamins
supplements, besides home oxygen and insulin in selected cases, showed that patients
and their families are constantly occupied in performing time-consuming routines and
complex treatment schedules imposed by the disease, and therefore, have limited time
for leisure and a poor quality of life(
28
) .
A systematic review addressed the impact of dornase alfa compared to placebo or other
mucolytics on morbidity and mortality, and found that the use of dornase alfa for a
period over one month until two years was associated with an improvement in lung
function(
29
). In our study, treatment with dornase alfa did not promote significant
changes in a mean FEV1 after one year of use, as compared to baseline, in
all age groups. It is known that an important aspect of CF evolution and prognosis
is the rate of lung function decline, and slowing this rate is crucial for long-term
survival(
13
). Recently, an association between the use of dornase alfa for a period
of two years and the reduction in the rate of FEV1 decline was observed
in a large prospective observational study(
13
). In a placebo controlled trial investigating the effects of long-term
treatment with dornase alfa, it was shown that in young patients with CF, dornase
alfa maintains lung function and reduces respiratory tract exacerbations.
Considering that the progressive decline in lung function is a hallmark of CF,
maintenance of lung function should be highlighted as an important achievement of
the treatment(
27
). Similarly, our findings show a stabilization of lung function
parameters at 6 and 12 months of dornase alfa, with no reductions in FEV1
over the one year period as it would be expected(
30
).Although not statistically significant, the absolute increase of 3% in
the final mean of VEF1 in the younger group may be considered as a
progress from a clinical perspective. This improvement or maintenance of
VEF1 values confirms other findings showing the advantages of early
introduction of dornase alfa for patients with mild disease (VEF1>80%)
in the reduction of lung function decline rate(
27
). Delaying the decline in organ functions is one of the main goals of
current treatments for CF, and initiation of dornase alfa early in the life is one
of the identified factors associated with slower rate of decline in lung
function(
31
).
The importance of this publication resides on the fact that it was mostly
prospective, following a standardized documentation used in all 16 CF centers, with
a significant number of patients. Although information collected at T0 was based on
retrospective data, it was important to obtain the standard patterns of care and
clinical characteristics of this population before treatment. Obtaining baseline
data of a population to allow future comparisons is one of the elements that
contribute to the good quality of research(
18
,
32
). However, an extended duration of the study, a wide spread of CF
Centers across Brazil and CF patient personal problems had contributed to less than
ideal register of collecting data, with missing data in all age groups, that was
considered a limitation of the study.
The lack of a control group not treated with dornase alfa and the heterogeneity of
some clinical procedures adopted in the participating centers are also limitations
of this study. The lack of a comparison group, not treated with dornase alfa, is a
limitation that impairs a complete investigation about the benefits of the drug in
CF patients. In view of the current recommendations regarding the use of dornase
alfa, it was decided not to have a control group, as the use of placebo or another
mucolytic drug would be ethically questionable(
5
,
33
). Nevertheless, in our study, subjects served as their own controls as
clinical information of the last 6 months prior to the study entry were rescued for
each patient. Regarding variations in clinical management of the various centers,
regular updating and contact between researchers have minimized differences in basic
care approaches and monitoring of patients. Further multicenter research will be
welcomed to clarify many clinical aspects and outcomes of CF patients without the
limitations imposed by this study.
In summary, we have observed that CF patients have significant disease morbidity
despite all routine therapies that they receive in CF centers. Dornase alfa promotes
stabilization of lung function parameters, including FEV1, in patients
aged 6-11 and ³14 years, and exerts a favorable impact on the clinical profile of CF
patients irrespective of the age.
Acknowlegments
This study received technical support and medical advises from Dr. José Roberto
Jardim PhD, and an educational grant from Roche, Brazil.
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SG
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A two-year randomized, placebo-controlled trial of
dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with mild lung function
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J Pediatr
2001
139
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Longitudinal assessment of health-related quality
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2011
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CD001127
CD001127
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subsequent FEV1 decline in both adults and children with cystic
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Shah
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Scott
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Rainisio
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Wildman
M
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A case-controlled study with dornase alfa to
evaluate impact on disease progression over a 4-year period
Respiration
2001
68
160
164
Brazilian Cystic Fibrosis Multicenter Study Group
Instituição: Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp), São Paulo, SP, Brasil
Fonte financiadora: Produtos Roche do Brasil. A indústria, ao fim do estudo, doou
equipamentos médicos e/ou computadores a cada Centro de Fibrose Cística. O
monitoramento dos Centros, quando necessário, foi feito pela pesquisadora
principal e por uma monitora, com facilidades de transporte e eventuais gastos
durante as viagens custeados pela Produtos Roche. O custo da análise
estatística, realizada por firma independente, foi arcado pela indústria.
Artigos Originais
O impacto de primeiro ano de tratamento com dornase
alfa nos parâmetros clínicos de pacientes com fibrose cística: estudo
multicêntrico brasileiro
Rozov
Tatiana
1
Silva
Fernando Antônio A. e
2
Santana
Maria Angélica
3
Adde
Fabíola Villac
4
Mendes
Rita Heloisa
5
Brazilian Cystic Fibrosis Multicenter Study Group
6
1 Escola Paulista de Medicina da Unifesp, São Paulo, SP, Brasil
2 Faculdade de Medicina de Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil
3 Hospital Especializado Octávio Mangabeira/Secretaria da Saúde da
Bahia, Salvador, BA, Brasil
4 Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
5 Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil
Endereço para correspondência: Tatiana Rozov Estrada Vereador José
Alves Barreto, 3.350 - Praia Vermelha do Sul CEP 11680-000 - Ubatuba/SP E-mail:
rozov@uol.com.br
Ver quadro de participantes ao final do artigo
Conflito de interesse: a indústria não interferiu no desenho do estudo, na
análise e na discussão dos dados.
OBJETIVO:
Relatar o impacto clínico do primeiro ano de tratamento com dornase alfa de
acordo com a faixa etária, numa coorte de pacientes brasileiros com fibrose
cística (FC).
MÉTODOS:
O presente estudo analisou dados de 152 pacientes elegíveis, de 16 centros
de referência para FC, os quais responderam aos questionários clínicos e
realizaram testes laboratoriais, ao início do tratamento com dornase alfa
(T0) e após seis (T2) e 12 (T4) meses da intervenção. Analisaram-se três
grupos etários: seis a 11, 12 a 13 e >14 anos de idade. Avaliaram-se os
testes pulmonares, a microbiologia de vias aéreas, os atendimentos de
emergência, as hospitalizações e os tratamentos emergenciais e rotineiros. O
teste t de Student, o qui-quadrado e a análise de variância
foram usados quando pertinentes.
RESULTADOS:
O tratamento baseou-se em fisioterapia respiratória, exercícios regulares,
enzimas pancreáticas, vitaminas, broncodilatadores, corticosteroides e
antibióticos. Nos seis meses anteriores ao estudo (fase T0), as
hospitalizações por exacerbação pulmonar ocorreram em 38,0, 10,0 e 61,4%,
respectivamente para as três faixas etárias analisadas. No grupo de seis a
11 anos, houve redução significativa de atendimentos de emergência após um
ano de tratamento. Não houve modificações significativas de volume
expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), capacidade vital
forçada (CVF), saturação de oxigênio (SpO)2 e índice de Tiffeneau
em todos os grupos. O escore de Shwachman-Kulczychi melhorou
significativamente no grupo de mais idade. Nos últimos seis meses de
tratamento, a colonização crônica ou intermitente por
P.aeruginosa foi detectada em 75,0, 71,4 e 62,5%,
respectivamente, enquanto a colonização por S.aureus
ocorreu em 68,6, 66,6 e 41,9% dos casos em cada grupo etário.
CONCLUSÕES:
A intervenção com dornase alfa resultou em manutenção dos parâmetros
pulmonares e associou-se à redução significativa de visitas à emergência por
exacerbação pulmonar no grupo de seis a 11 anos de idade, com melhora do
escore clínico no grupo >14 anos de idade ao final de um ano de
estudo.
fibrose cística
dornase alfa
terapêutica
evolução clínica
microbiologia pulmonar
Introdução
A fibrose cística (FC) é a doença autossômica recessiva letal mais comum entre os
caucasianos(
1
,
2
). Causada por uma mutação no gene regulador de condutância
transmembranas de fibrose cística (CFTR, do inglês cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator), a doença caracteriza-se pela
deterioração progressiva do aparelho respiratório, com acúmulo de secreções
viscosas e comprometimento do transporte mucociliar nas vias aéreas(
3
,
4
). A infecção pulmonar crônica e o aumento da resposta inflamatória
são características da doença pulmonar da FC, com um grande impacto na
morbimortalidade dos pacientes(
4
-
6
).
O acúmulo de muco espesso em longo prazo leva à doença pulmonar supurativa
crônica, com infecção ou colonização persistente por bactérias, tais como
Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus e Burkholderia cepacia,
bem como à evolução para bronquiectasia, pneumotórax, cor pulmonale e
insuficiência respiratória na fase final da doença(
7
). Os sistemas gastrintestinal e reprodutivo também são afetados com
insuficiência pancreática, má digestão e má absorção de nutrientes, obstrução
intestinal distal e doença hepática. Além disso, síndrome de perda de sal,
diabetes melito e anormalidades geniturinárias podem ser outras complicações
clínicas(
2
,
8
).
Melhorias no diagnóstico de FC e nas estratégias de tratamento levaram a um
aumento da expectativa de vida, elevando a idade mediana para 36 anos nos
Estados Unidos(
1
) e para cerca de 18 anos no Brasil(
9
). Embora não exista cura, muitas estratégias terapêuticas estão
disponíveis para uso clínico. O tratamento padrão atual para a FC inclui
antibióticos, fisioterapia respiratória e agentes mucolíticos (dornase alfa e
solução salina hipertônica), broncodilatadores, enzimas pancreáticas e
suplementação diária com vitaminas(
5
,
8
,
10
).
O uso clínico de dornase alfa, uma desoxirribonuclease recombinante humana que
reduz a viscosidade do muco da FC pela hidrólise de DNA acumulado em
secreções(
11
), tem demonstrado eficácia significante no tratamento da FC, uma vez
que reduz exacerbações respiratórias e melhora a função pulmonar,
independentemente da idade do paciente ou estágio da doença(
5
,
12
,
13
).
A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) vem ganhando importância nos
últimos tempos como um desfecho para os ensaios clínicos, por isso, conduziu-se
um estudo prospectivo multicêntrico para investigar o impacto da introdução da
dornase alfa na qualidade de vida dos pacientes. Em estudo anterior(
14
), utilizaram-se os questionários Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised (CFQ-R)(15) validados, modificados
e vertidos para o Português, com dornase alfa promovendo melhoras significantes
em vários domínios do questionário. O objetivo desta publicação é apresentar
informações adicionais sobre o perfil clínico dos pacientes brasileiros com FC
após a introdução do uso crônico de dornase alfa e analisar os parâmetros
clínicos e os padrões de atendimento.
Método
Este trabalho apresenta dados complementares dos 152 pacientes com FC do Estudo
Clínico sobre Qualidade de Vida nos Pacientes com Fibrose Cística(
14
). O delineamento do estudo, o tamanho da amostra, os critérios de
elegibilidade e uma parte das características demográficas e clínicas dos
pacientes foram descritos anteriormente(
14
). O termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado pelos
pacientes ou por seus responsáveis e este projeto foi aprovado pelos Comitês de
Ética em Pesquisa em Humanos de todas as instituições envolvidas(
14
).
Os pacientes foram acompanhados em cinco atendimentos ambulatoriais: antes da
introdução de dornase alfa (T0) e depois, a cada três meses até um ano de
acompanhamento - aos três (T1), seis (T2), nove (T3) e 12 (T4) meses,
respectivamente. Em todas as visitas, o CFQ-R traduzido e validado, questionário
específico para a doença, foi utilizado em pacientes dos seis aos 11, dos 12 aos
13 e com 14 anos ou mais e em pais de pacientes com idades entre seis e 13
anos(
15
,
16
). O médico responsável avaliou os prontuários dos pacientes
referentes aos últimos seis meses antes da entrada no estudo (T0), aos seis
meses (T2) e aos 12 meses (T4) após a introdução de dornase alfa. Para cada
paciente, esses três formulários foram coletados, bem como os seguintes
parâmetros: método de diagnóstico de FC; motivo, número e duração de
hospitalizações; motivo e número de visitas à sala de emergência; intervenções
concomitantes rotineiramente utilizadas; parâmetros de função pulmonar (volume
expiratório forçado no primeiro segundo - VEF1, capacidade vital
forçada - CVF, saturação de hemoglobina pelo oxigênio - SpO2 e índice
de Tiffeneau); escore de Shwachman-Kulczychi; tratamentos para exacerbações
pulmonares; uso de antibióticos e microbiologia das vias aéreas. Dados sobre a
condição/evolução do paciente e razão para interrupção do acompanhamento foram
obtidos após seis e 12 meses. Um questionário de estabilidade clínica ainda foi
usado para avaliar as condições clínicas quanto ao mês anterior(
14
).
Estudos genéticos foram realizados pela reação em cadeia da polimerase
específica. Em cada consulta, realizaram-se exames físicos, exames laboratoriais
e espirometria. Culturas de amostra de muco foram coletadas rotineiramente e o
resultado foi considerado positivo quando os seguintes micro-organismos estavam
presentes em pelo menos uma amostra: S. aureus, P.
aeruginosa, B. cepacia ou Stenotrophomonas
maltophilia. A colonização foi definida como crônica quando três
amostras positivas foram obtidas, nos seis meses anteriores.
As seguintes variáveis foram analisadas: idade, sexo, sintomas, diagnóstico, uso
de medicamentos, parâmetros de função pulmonar, tratamentos concomitantes e
microbiologia das vias aéreas. Os desfechos clínicos e os dados sobre
tratamentos concomitantes, o uso de medicações e as terapias de rotina foram
baseados em dados registrados.
Os pacientes foram analisados conforme as faixas etárias(
14
,
16
). Resumiram-se os dados com o uso de estatísticas descritivas para
cada variável. Utilizaram-se frequências e porcentagens para as variáveis
categóricas e para as variáveis numéricas ordinais. O número de observações
válidas, o intervalo, a média, o desvio-padrão (DP), a mediana e o intervalo
interquartil foram usados para descrever as variáveis numéricas contínuas,
incluindo o VEF1, a CVF, a SpO2, o índice de Tiffeneau e o
escore de Shwachamn-Kulczychi. Calcularam-se as porcentagens dos valores
previstos de VEF1 e CVF. Os dados paramétricos foram comparados entre
dois grupos, utilizando-se o teste t de Student para amostras
pareadas quando apropriado. A comparação entre três médias ou mais foi efetuada
por meio da análise de variância (ANOVA). Avaliaram-se as mudanças no
VEF1, na CVF, na SpO2, no índice de Tiffeneau e no
escore de Shwachman-Kulczychi por meio da ANOVA para médias repetidas e
comparações múltiplas. O número de visitas à sala de emergência por exacerbações
pulmonares agudas foram comparadas ao longo do tempo utilizando-se o teste de
McNemar para amostras dependentes e por qui-quadrado para amostras
independentes. As análises estatísticas foram realizadas com o uso do
software SAS (SAS Institute Inc.). Os valores
p (bicaudais) <0,05 foram considerados estatisticamente
significantes.
O cálculo do tamanho da amostra foi realizado como descrito anteriormente e
baseado no principal desfecho do estudo, ou seja, a qualidade de
vida(
14
). Em resumo, com base na ANOVA da pontuação no CFQ-R em um estudo
anterior(
15
), estimou-se que a inclusão de 64 pacientes por grupo etário daria
ao estudo um poder de 80% para detectar uma variação de 6,5% no domínio de
sintomas respiratórios do CFQ-R com base em um erro tipo I bicaudal <5%.
Resultados
Dos 156 pacientes iniciais, excluíram-se quatro por não preencherem os critérios
de inclusão. Dentre os 152 pacientes elegíveis, provenientes de 16 centros de
referência de FC, 79 estavam na faixa etária de seis a 11 anos; 14 tinham entre
12 e 13 anos; e 59 tinham 14 anos ou mais. As análises descritivas geral e por
idade das informações sobre idade, idade ao diagnóstico e manifestações clínicas
foram previamente relatadas(
14
). Durante o monitoramento, excluíram-se 14 pacientes pelas seguintes
razões: abandono do tratamento (4), óbito (3), faltas frequentes nas consultas
(1), mudança para outra cidade/estado (1), gravidez (1), falta de medicamento no
local da distribuição (1), intolerância à fármacos (1), baixa adesão (1) e
efeitos adversos (1).
O principal método de diagnóstico de FC foi baseado em dois testes de suor
associados ou não a estudos genéticos. No grupo mais jovem, a mutação ΔF508
homozigota foi a mais comum (42,9%), seguida da mutação ΔF508 heterozigota
(32,1%) e mutações desconhecidas (14,3%). Em pacientes com idade >14 anos, as
mutações mais comuns foram ΔF508 heterozigota (31,3%), ΔF508 homozigota (18,8%)
e mutações desconhecidas (37,5%). Outras mutações (E542X/B10665, G542X/N1303K,
R1162X/R1162, W1282X/N e ΔF508/R553X) foram também detectadas.
Parâmetros da função pulmonar e dados relacionados com a hospitalização estão
apresentados nas Tabelas 1 a 3.
Tabela 1
Visitas ao ambulatório e à emergência, hospitalizações e
parâmetros de função pulmonar nos seis meses anteriores ao estudo e
aos seis e 12 meses após o início de dornase alfa em pacientes com
idades de seis a 11 anos. Parte dos resultados foi publicada
anteriormente(14)
T0
T2
T4
Valor p
Visitas à emergência
23/77 (29,9%)
9/67 (13,4%)
13/60 (21,7%)
0,060
Visitas à emergência decorrentes de exacerbações
agudas*
13/23 (56,5%)
4/9 (44,4%)
2/13 (15,4%)
0,056
Hospitalização devido a exacerbações agudas
14/77 (18,2%)
7/67 (10,4%)
5/60 (8,3%)
0,181
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas
37/77 (48,1%)
31/67 (46,3%)
25/60 (41,7%)
0,751
VEF1(% prevista)**
n=61
n=55
n=52
Média±DP
79,5±21,1
81,3±22,0
83,4±21,7
0,411
Mediana (intervalo)
79,0 (29,0-115,0)
80,0 (14,0-147,0)
84,0 (44,0-132,0)
CVF (% prevista)**
n=61
n=54
n=52
Média±DP
86,7±19,7
88,5±18,0
89,4±20,0
Mediana (intervalo)
87,0 (47,0-131,0)
91,5 (49,0-135,0)
92,5 (50,0-149,0)
0,580
SpO2**
n=51
n=49
n=43
Média±DP
96,0±2,3
95,6±7,0
97,0±2,1
0,227
Mediana (intervalo)
96,0 (89,0-99,0)
97,0 (58,0-100,0)
97,0 (88,0-100,0)
Índice de Tiffeneau**
n=60
n=56
n=51
Média±DP
85,9±15,9
88,3±11,7
86,2±13,3
Mediana (intervalo)
89,0 (33,0-116,6)
89,0 (43,0-110,0)
86,0 (50,0-109,5)
0,551
Escore de Shwachman-Kulczychi**
n=72
n=58
n=50
Média±DP
80,7±12,2
83,0±11,8
83,1±12,0
Mediana (intervalo)
80,0 (55,0-100,0)
85,0 (55,0-100,0)
85,0 (52,0-100,0)
0,268
*
Teste de McNemar (tempos dependentes): T0=T2; T0=T4 e T2=T4;
teste exato de Fisher (tempos independentes): T0=T2; T0>T4 e
T2=T4
**
os valores p foram calculados pela análise de variância de
medidas repetidas
T0: consulta inicial; T2: visita aos seis meses de dornase alfa;
T4: visita aos 12 meses de dornase alfa; VEF1: volume
expiratório forçado no primeiro segundo; DP: desvio-padrão; CVF:
capacidade vital forçada; SpO2: saturação de
oxigênio
Tabela 2
Visitas ao ambulatório e à emergência, hospitalizações e
parâmetros de função pulmonar nos últimos seis meses anteriores ao
estudo e aos seis e 12 meses após o início de dornase alfa em
pacientes com idades de 12 a 13 anos. Parte dos resultados foi
publicada anteriormente(14)
T0
T2
T4
Visitas à emergência
2/13 (15,4%)
4/11 (36,4%)
0/10
Hospitalização devido a exacerbações agudas
1/13 (7,7%)
3/11 (27,3%)
1/10 (10,0%)
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas
3/13 (23,1%)
3/11 (27,3%)
4/10 (40,0%)
VEF1(% prevista)
n=12
n=9
n=9
Média±DP
68,6±15,2
67,4±16,1
67,0±17,2
Mediana (intervalo)
69,0 (42,0-94,0)
66,0 (42,0-99,7)
61,3 (44,0-99,0)
CVF (% prevista)
n=12
n=9
n=9
Média±DP
80,7±16,4
80,1±14,8
81,7±16,9
Mediana (intervalo)
75,7 (52,7-114,1)
72,0 (67,0-102,0)
75,0 (60,0-107,3)
SpO2
n=10
n=8
n=7
Média±DP
96,7±1,9
96,8±1,3
96,3±2,8
Mediana (intervalo)
97,0 (93,0-99,0)
97,0 (95,0-98,0)
97,0 (91,0-99,0)
Índice de Tiffeneau
n=12
n=10
n=8
Média±DP
81,2±10,9
83,5±12,5
83,8±11,5
Mediana (intervalo)
82,0 (63,0-103,0)
83,0 (63,0-103,1)
87,5 (66,0-98,0)
Escore de Shwachman-Kulczychi
n=12
n=7
n=8
Média±DP
75,2±13,3
77,4±15,5
81,1±10,9
Mediana (intervalo)
75,0 (55,0-97,0)
80,0 (50,0-97,0)
84,0 (60,0-95,0)
T0: consulta inicial; T2: consulta após seis meses de dornase
alfa; T4: consulta aos 12 meses de dornase alfa; VEF1: volume
expiratório forçado no primeiro segundo; DP: desvio-padrão; CVF:
capacidade vital forçada; SpO2: saturação de
oxigênio
Tabela 3
Visitas ao ambulatorio e as emergencias, hospitalizacoes e
parametros de funcao pulmonar nos ultimos seis meses antes do inicio
do estudo, aos seis e aos 12 meses apos o inicio de dornase alfa em
pacientes com idade .14 anos. Parte dos resultados foi publicada
anteriormente(14)
T0
T2
T4
Valor p
Visitas à sala de emergência
20/59 (33,9%)
13/49 (26,5%)
8/38 (21,1%)
0,443
Visitas à sala de emergência devido a exacerbações agudas
11/19 (57,9%)
6/13 (46,2%)
7/8 (87,5%)
0,166
Hospitalização devido a exacerbações
agudas*
21/59 (35,6%)
8/49 (16,3%)
5/38 (13,2%)
0,014
Visitas ao ambulatório devido a exacerbações agudas
35/59 (59,3%)
24/49 (49,0%)
1338 (34,2%)
0,054
VEF1 (% prevista)
n=52
n=47
n=35
Média±DP
65,1±22,7
64,6±23,5
67,1±22,3
Mediana (intervalo)
70,4 (17,0-115,0)
68,6 (14,0-118,0)
70,0 (25,0-119,0)
0,864
CVF (% prevista)
n=51
n=47
n=35
Média±DP
74,5±21,6
75,9±22,0
77,8±21,5
Mediana (intervalo)
78,0 (24,0-121,0)
78,1 (19,0-118,0)
77,0 (32,6-125,0)
0,603
SpO2
n=44
n=42
n=32
Média±DP
95,4±3,6
95,6±2,9
95,8±2,2
0,924
Mediana (intervalo)
96,0 (78,0-100,0)
96,0 (86,0-100,0)
96,0 (89,0-100,0)
Índice de Tiffeneau
n=54
n=45
n=36
Média±DP
76,2±15,7
74,9±15,7
78,9±15,8
0,160
Mediana (intervalo)
78,2 (37,0-109,0)
73,0 (42,0-101,0)
80,5 (41,6-103,0)
Escore de Shwachman-Kulczychi**
n=39
n=31
n=24
Média±DP
75,2±15,2
79,3±12,1
79,2±12,6
0,046*
Mediana (intervalo)
80,0 (45,0-100,0)
80,0 (50,0-99,0)
80,0 (50,0-95,0)
*
Teste de McNemar (momentos dependentes) e teste do qui-quadrado
(momentos independentes): T0≠T2; T0≠T4 e T2=T4
**
T0<T2, T0=T4 e T2=T4 T0: consulta inicial; T2: consulta aos
seis meses de dornase alfa; T4: consulta após 12 meses de
dornase alfa; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro
segundo; DP: desvio-padrão; CVF: capacidade vital forçada; SpO2:
saturação de oxigênio
Os dados sobre pacientes na faixa etária de seis a 11 anos estão resumidos na
Tabela 1. Durante o estudo, a
situação dos pacientes nessa faixa exigiu hospitalizações; a maioria durou de 11
a 20 dias, as quais decorreram predominantemente de infecções pulmonares. Houve
redução significativa no número de atendimentos por exacerbações agudas quando a
fase T4 foi comparada à T0. A faixa etária em questão (seis a 11 anos) não
apresentou alterações significativas nos valores de VEF1, CVF,
SpO2, índice Tiffeneau e escore-clínico de Shwachman-Kulczychi
após seis e 12 meses de dornase alfa.
Quanto à faixa etária de 12 a 13 anos, os parâmetros da função pulmonar estão
resumidos na Tabela 2. Devido às
limitações do tamanho da amostra, não foram feitas comparações estatísticas para
esse grupo quanto aos resultados ao longo do tempo.
Quanto ao grupo com idade >14 anos, 16 pacientes foram hospitalizados por
infecções pulmonares, com tempo de permanência que variou de 10 a 20 dias. Esse
grupo recorreu muitas vezes às salas de emergência. Quando as fases T0-T4 foram
comparadas, não se observaram diferenças significativas quanto ao número de
visitas causadas por exacerbações agudas. Além disso, o tratamento com dornase
alfa por seis e 12 meses não se associou a mudanças significativas nos
parâmetros de função pulmonar, com exceção do escore clínico de
Shwachman-Kulczychi, que mostrou melhora após seis meses de dornase alfa (Tabela 3).
A análise da microbiologia das vias aéreas está demonstrada na Tabela 4. Em todos os grupos etários,
P. aeruginosa e S. aureus foram os
patógenos mais comumente detectados na colonização crônica e intermitente.
Durante os seis primeiros meses de dornase alfa, a presença de P.
aeruginosa crônica foi detectada em 37,9, 37,5 e 47,4% dos
pacientes nas faixas etárias de seis a 11, 12 a 13 e >14 anos,
respectivamente, enquanto S. aureus crônica foi identificado em
20,0, 44,4 e 22,5% dos pacientes. Quando as colonizações crônica e intermitente
foram agrupadas, P. aeruginosa foi encontrada em mais de 60% da
amostra durante o tratamento com dornase alfa, enquanto a colonização por
S. aureus mostrou uma prevalência superior a 40-60% para
todas as faixas etárias.
Tabela 4
Colonização crônica e intermitente antes e durante o tratamento
de um ano com dornase alfa em pacientes com fibrose cística
Faixa etária
6 a 11 anos
12 a 13 anos
≥14 anos
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Pseudomonas aeruginosa
Crônica
19/67 (28,4%)
22/58 (37,9%)
24/52 (46,2%)
3/12 (25,0%)
3/8 (37,5%)
1/7 (14,3%)
25/50 (50,0%)
18/38 (47,4%)
17/32 (53,1%)
Intermitente
24/67 (35,8%)
21/58 (36,2%)
15/52 (28,8%)
5/12 (41,7%)
3/8 (37,5%)
4/7 (57,1%)
8/50 (16,0%)
4/38 (10,5%)
3/32 (9,4%)
Staphylococcus aureus
Crônica
14/66 (21,2%)
11/55 (20,0%)
13/51 (25,5%)
0/11
4/9 (44,4%)
2/9 (22,2%)
13/47 (27,7%)
9/40 (22,5%)
5/31 (16,1%)
Intermitente
29/66 (43,9%)
24/55 (43,6%)
22/51 (43,1%)
8/11 (72,7%)
2/9 (22,2%)
4/9 (44,4%)
16/47 (34,0%)
9/40 (22,5%)
8/31 (25,8%)
Burkholderia cepacia
Crônica
0/46
0/46
1/41 (2,4%)
1/8 (12,5%)
1/8 (12,5%)
1/9 (11,1%)
1/39 (2,6%)
1/30 (3,3%)
1/24 (4,2%)
Intermitente
1/46 (2,2%)
2/46 (4,3%)
1/41 (2,4%)
0/8
0/8
0/9
0/39
0/30
0/24
Stenotrophomonas maltophylia
Crônica
0/32
0/21
0/19
0/8
0/7
0/8
0/39
1/30 (3,3%)
0/24
Intermitente
1/32 (2,2%)
4/21 (8,7%)
3/19 (7,3%)
0/8
0/7
0/8
1/39 (2,6%)
0/30
1/24 (4,2%)
T0: consulta inicial; T2: consulta após seis meses de
acompanhamento; T4: consulta após um ano de acompanhamento; N:
número de pacientes
Os dados são apresentados em números e porcentagens. O número de
pacientes variou durante as consultas de acompanhamento
Os tratamentos concomitantes de rotina realizados durante o acompanhamento são
apresentados na Tabela 5. Há várias
razões para os dados faltantes, tais como: documentos preenchidos de forma
incompleta, faltas dos pacientes às consultas, intepretação errada pelos médicos
das questões propostas e falta de cooperação dos pacientes mais jovens durante
os testes pulmonares.
Tabela 5
Uso de tratamentos concomitantes de rotina durante o
acompanhamento
Tratamentos concomitantes
Faixa etária
6 a 11 anos
12 a 13 anos
≥14 anos
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Fisioterapia respiratória
56/76 (73,7%)
65/67 (97,0%)
55/60 (91,7%)
10/13 (76,9%)
9/11 (81,8%)
10/10 (100%)
34/57 (59,6%)
37/47 (78,7%)
27/37 (73,0%)
Exercícios regulares
40/76 (52,6%)
40/67 (59,7%)
41/60 (68,3%)
7/13 (53,8%)
8/11 (72,7%)
6/10 (60,0%)
22/57 (38,6%)
25/48 (52,1%)
22/37 (59,5%)
Broncodilatadores
36/77 (46,8%)
26/67 (38,8%)
24/60 (40,0%)
9/13 (69,2%)
6/11 (54,5%)
6/9 (66,7%)
37/59 (62,7%)
23/47 (48,9%)
21/37 (56,8%)
Antibióticos
44/76 (57,9%)
36/67 (53,7%)
32/60 (53,3%)
7/12 (58,3%)
4/11 (36,4%)
6/10 (60,0%)
28/56 (50,0%)
27/46 (58,7%)
16/36 (44,4%)
Corticosteroides
17/77 (22,1%)
13/67 (19,4%)
11/60 (18,3%)
6/13 (46,2%)
4/11 (36,4%)
4/10 (40,0%)
18/59 (30,5%)
13/47 (27,7%)
14/36 (38,9%)
Agentes mucolíticos
4/77 (5,2%)
1/67 (1,5%)
3/60 (5,0%)
-
-
-
2/59 (3,4%)
3/46 (6,5%)
1/37 (2,7%)
Início de oxigênio*
2/77 (2,6%)
1/67 (1,5%)
1/60 (1,7%)
-
-
-
10/59 (16,9%)
6/ 48 (12,5%)
2/37 (5,4%)
Ventilação assistida
-
-
1/60 (1,7%)
-
-
-
-
-
1/36 (2,8%)
Enzimas pancreáticas
63/77 (81,8%)
57/67 (85,1%)
54/60 (90,0%)
5/13 (38,5%)
6/11 (54,5%)
6/10 (60%)
28/58 (48,3%)
24/48 (50,0%)
18/37 (48,6%)
Suplementos orais
42/76 (55,3%)
36/65 (55,4%)
38/60 (63,3%)
5/13 (38,5%)
4/11 (36,4%)
6/10 (60,0%)
20/58 (34,5%)
17/47 (36,2%)
14/36 (38,9%)
Vitaminas
60/77 (77,9%)
50/67 (74,6%)
44/60 (73,3%)
8/13 (61,5%)
6/11 (54,5%)
6/10 (60,0%)
39/59 (66,1%)
30/49 (61,2%)
26/38 (68,4%)
Anti-inflamatórios não hormonais
1/74 (1,4%)
1/67 (1,5%)
1/59 (1,7%)
1/13 (7,7%)
2/11 (18,2%)
2/10 (20,0%)
-
2/48 (4,2%)
-
Azitromicina
10/75 (13,3%)
9/67 (13,4%)
9/60 (15,0%)
3/13 (23,1%)
4/11 (36,4%)
3/10 (30,0%)
12/58 (20,7%)
15/48 (31.3%)
11/36 (30,6%)
Diuréticos
2/75 (2,7%)
2 /67(3,0%)
1/60 (1,7%)
-
-
-
1/59 (1,7%)
-
-
Insulina
1/75 (1,3%)
1/67 (1,5%)
1/60 (1,7%)
-
-
-
-
1/48 (2,1%)
2/37 (5,4%)
Hipoglicemiante oral
-
1/60 (1,7%)
-
-
-
-
-
-
-
*
Uso no caso de crise, durante o dia ou apenas à noite
Discussão
No presente estudo, descreveram-se as características clínicas e os resultados
dos 152 pacientes incluídos no Brazilian Cystic Fibrosis Quality of Life Trial
(
14
). A seleção de pacientes com FC nos 16 centros de referência foi
baseada na decisão dos médicos de iniciar o tratamento com dornase alfa,
seguindo as recomendações do consenso atual(
1
,
5
), sem custos adicionais para o tratamento de rotina, uma vez que o
medicamento é regularmente distribuído pelo governo brasileiro. De acordo com as
orientações internacionais, o uso crônico de dornase alfa para melhorar a função
pulmonar e reduzir as exacerbações em crianças com seis anos de idade ou mais
com doença pulmonar moderada ou grave é uma forte recomendação (grau A), com bom
nível de evidência e benefício substancial(
5
). O uso também é recomendado para pacientes portadores de FC com
doença pulmonar leve pelo Consenso Europeu(
17
). O objetivo deste trabalho foi investigar se as melhorias
observadas na qualidade de vida(
14
) dos pacientes também refletem os benefícios do estado clínico.
Em estudos anteriores(
14
,
15
), os pacientes com FC foram divididos em três grupos etários de
acordo com o protocolo original do CFQ-R(
16
). A inclusão formal dos questionários CFQ-R como um desfecho clínico
foi essencial, uma vez que detectou o impacto do tratamento de dornase alfa na
qualidade de vida (QV), sob a perspectiva dos pacientes e de suas famílias. Isso
permitiu a identificação de valores de referência basais para QV em diferentes
grupos etários e a progressão dos escores de QV ao longo do tempo
(14,15,18). O presente estudo foi elaborado para verificar os
resultados clínicos dos distintos grupos etários e verificar as coincidências
com melhorias da QV. Assim, haveria a possibilidade de fazer comparações entre
os grupos, avaliar pacientes individuais quanto às características basais dos
seus respectivos grupos etários e planejar futuras estratégias.
Pacientes com idades entre seis e 11 anos foram os que mais se beneficiaram do
uso de dornase alfa. Uma redução significante no número de atendimentos de
emergência devido a exacerbações agudas coincidiu com a melhoria no domínio
respiratório da QV do estudo anterior(
14
). A melhora significativa no escore de Shwachman-Kulczychi observada
no grupo mais velho também pode ser apontada como um resultado positivo da
terapia e, quando considerada em conjunto com os resultados favoráveis em outros
domínios(
14
) do CFQ-R, pode-se concluir que a dornase alfa é uma opção
terapêutica adicional para FC. Recentemente, a dornase alfa foi incluída nas
recomendações da Portaria SAS/MS, nº 224, editada em 2010(
19
). Evidentemente, a relação custo-benefício dessa terapêutica foi
cuidadosamente revisada pela Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)
antes de sua implementação de forma rotineira(
19
).
Quanto às características dos pacientes, a idade média no momento do diagnóstico
foi de 9,3 anos, variando de <1 a 56 anos, e as principais manifestações
clínicas foram infecções pulmonares, desnutrição e insuficiência pancreática,
como em outros estudos. O diagnóstico de FC foi tardio em todas as faixas
etárias (idade mediana no momento do diagnóstico: 4,0 e 15,0 anos). Como já se
sabe, o diagnóstico tardio resulta em pior prognóstico da doença pulmonar
decorrente da FC. Felizmente, observaram-se avanços quanto à idade ao
diagnóstico em recente estudo brasileiro(
20
).
Neste estudo, a ΔF508 foi a mutação mais frequente, o que está de acordo com o
estudo de distribuição genotípica de pacientes brasileiros em cinco estados
diferentes (frequência global de 48%)(
20
,
21
). De acordo com o relatório do Cystic Fibrosis Foundation's
Patient Report, de 2009, quase 91% dos pacientes com FC têm suas
mutações identificadas e a ΔF508 está presente em quase 90% dos
casos(
1
). As mutações encontradas neste estudo estão entre as mais comuns
detectadas em pacientes com FC(
1
,
20
).
A colonização persistente das vias aéreas tem um impacto devastador sobre o tempo
de vida do paciente e contribui para a resposta inflamatória local e para a
deterioração progressiva da função pulmonar com a idade(
2
)
P. aeruginosa e S. aureus são de primordial
importância nas infecções crônicas. Gangell et al sugeriram que
a resposta inflamatória pulmonar pode variar de acordo com o organismo
infectante e P. aeruginosa associou-se a maiores níveis de
inflamação(
22
). S aureus, P.aeruginosa e o
complexo B cepacia são as bactérias mais importantes nas
infecções pulmonares da FC; no entanto, outros agentes estão surgindo, tais como
S. maltophilia, A. xylosoxidans, Staphylococcus aureus
resistente à meticilina (SARM) e micobactérias não tuberculosas(
20
,
23
,
24
). Na população deste estudo, observou-se um padrão semelhante de
distribuição de microbiologia, com prevalência de infecções por P.
aeruginosa e S. aureus, e o surgimento de casos
isolados de S. Aureus resistente à oxacilina,
Aspergillus spp., K. pneumonia e outras
bactérias gram-negativas, predominantemente na faixa etária mais elevada.
Resultados para a faixa etária de seis a 11 anos são especialmente preocupantes,
uma vez que 64% dos pacientes já estavam colonizados de forma intermitente ou
crônica por P. aeruginosa no início do tratamento (T0) e essa
taxa aumentou para 75% até o final do período de acompanhamento. Assim como no
estudo de Bonestroo et al
(
25
), não se observaram efeitos positivos de dornase alfa na redução da
colonização pulmonar. No entanto, os resultados aqui apresentados contrastam com
os de um estudo randomizado por Frederiksen et al
(
26
), que demonstraram uma redução significativa de colonização das vias
aéreas por bactérias gram-negativas ou gram-positivas com o uso de dornase alfa,
exceto no caso da P. aeruginosa. A esse respeito, pode-se
especular que, neste trabalho, os resultados de colonização não estão de acordo
com os resultados clínicos observados: durante o tratamento com dornase alfa,
houve redução significativa no número de hospitalizações e atendimentos de
emergência devido a exacerbações agudas no grupo mais jovem, em conformidade com
outros estudos(
27
).
As estratégias de tratamento para FC são exigentes e requerem um esquema
complexo. A análise de procedimentos realizados diariamente, várias vezes por
dia, incluindo fisioterapia respiratória, exercícios regulares,
broncodilatadores, antibióticos orais e inalados, corticosteroides, dornase
alfa, enzimas pancreáticas e suplementos de vitaminas, além de oxigenoterapia
domiciliar e insulina em casos determinados, demostrou que os pacientes e suas
famílias estão constantemente ocupados com a realização de tarefas demoradas e
complexos horários de tratamento impostos pela doença, tendo pouco tempo para o
lazer e, portanto, uma má qualidade de vida(
28
).
Em uma revisão sistemática, abordou-se o impacto da dornase alfa em comparação ao
uso de placebo ou outros agentes mucolíticos sobre a morbimortalidade e
descobriu-se que o uso de dornase alfa durante um período de mais de um mês até
dois anos associou-se com uma melhora na função pulmonar(
29
). No presente estudo, o tratamento com dornase alfa não promoveu
alterações significativas em uma média de VEF1 após um ano de uso, em
relação aos valores basais, em todos os grupos etários. Sabe-se que um aspecto
importante da progressão e prognóstico da FC é a taxa de declínio da função
pulmonar e retardar essa taxa é crucial para a sobrevivência em longo
prazo(
13
). Recentemente, observou-se associação entre o uso de dornase alfa
por um período de dois anos e a redução na taxa de declínio de VEF1
em um grande estudo prospectivo(
13
). Em um ensaio controlado por placebo para investigar os efeitos do
tratamento em longo prazo com dornase alfa, demonstrou-se que, em pacientes
jovens com FC, a dornase alfa mantém a função pulmonar e reduz exacerbações do
trato respiratório. Considerando-se que o declínio progressivo da função
pulmonar é uma característica da FC, a manutenção dessa função deve ser
destacada como uma conquista importante do tratamento(
27
). Da mesma forma, os presentes resultados mostram uma estabilização
dos parâmetros de função pulmonar aos seis e 12 meses de dornase alfa, sem
reduções do VEF1 durante um ano, conforme esperado(
30
). Embora não seja estatisticamente significativo, o aumento absoluto
de 3% na média final de VEF1 no grupo mais jovem pode ser considerado
um avanço a partir de uma perspectiva clínica. A melhora ou a manutenção dos
valores de VEF1 confirmam outros resultados, mostrando as vantagens
da introdução inicial da dornase alfa para pacientes com doença moderada
(VEF1>80%) na redução da taxa de declínio da função
pulmonar(
27
). Atrasar o declínio da função pulmonar é um dos principais
objetivos dos atuais tratamentos para FC e a introdução da dornase alfa
precocemente é um dos fatores relacionados às taxas mais lentas de declínio
dessa função(
31
).
A importância desta publicação reside no fato de que foi majoritariamente
prospectiva, seguindo um documento padrão usado em todos os 16 centros de FC,
com um número significativo de pacientes. Embora as informações coletadas na
fase T0 tenham sido baseadas em dados retrospectivos, foram importantes para a
obtenção dos padrões habituais de atendimento e das características clínicas
dessa população antes do tratamento. A obtenção de dados basais de uma população
para permitir comparações futuras é um dos elementos que contribuíram para a boa
qualidade da pesquisa(
18
,
32
). No entanto, a longa duração do estudo, a larga dispersão de
centros de FC pelo país e os problemas pessoais dos pacientes contribuíram para
um registro de coleta de dados inferior ao ideal, com dados faltantes em todas
as faixas etárias, o que se considerou uma limitação do estudo.
A falta de um grupo de controle não tratado com dornase alfa e a heterogeneidade
de alguns procedimentos clínicos adotados nos centros participantes também são
limitações deste estudo. A falta de um grupo de comparação, não tratado com
dornase alfa, é uma limitação que reduz o valor de uma investigação completa
sobre os benefícios do medicamento em pacientes com FC. Entretanto, tendo em
vista as recomendações atuais sobre o uso de dornase alfa, optou-se por não ter
um grupo de controle, uma vez que o uso de placebo ou outro agente mucolítico
seria eticamente questionável(
5
,
33
). No entanto, neste estudo, os indivíduos serviram como seus
próprios controles, uma vez que as informações clínicas dos seis meses
anteriores ao estudo foram recuperadas para cada paciente. Quanto às variações
no manejo clínico dos vários centros, as atualizações regulares e o contato
entre os pesquisadores minimizaram as diferenças na abordagem de cuidados
básicos e de monitoramento de pacientes. Outras pesquisas multicêntricas serão
bem-vindas para esclarecer muitos aspectos clínicos de pacientes com FC sem as
limitações impostas por este estudo.
Em resumo, observa-se que pacientes com FC apresentam significativas taxas de
morbidade, apesar de todas as terapias de rotina conduzidas em centros para
tratamento da doença. A dornase alfa promoveu a estabilização dos parâmetros de
função pulmonar, incluindo o VEF1, em pacientes com idades entre seis
a 11 e >14 anos. Ademais, exerceu um impacto favorável no perfil clínico dos
pacientes com FC, independentemente da idade.
Agradecimentos
Este estudo recebeu o apoio técnico e a assessoria médica do Dr. José Roberto
Jardim, PhD, e uma bolsa de estudos da Roche Brasil.
Brazilian Cystic Fibrosis Multicenter Study Group
Autoría
Tatiana Rozov Endereço para correspondência: Tatiana Rozov Estrada Vereador José
Alves Barreto, 3.350 - Praia Vermelha do Sul CEP 11680-000 - Ubatuba/SP E-mail:
rozov@uol.com.br
Escola Paulista de Medicina , Unifesp, São Paulo, SP, BrasilUnifespBrasilSão Paulo, SP, BrasilEscola Paulista de Medicina , Unifesp, São Paulo, SP, Brasil
Fernando Antônio A. e Silva
Faculdade de Medicina , Universidade Federal do Rio Grande do Sul , Porto Alegre, RS, BrasilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul BrasilPorto Alegre, RS, BrasilFaculdade de Medicina , Universidade Federal do Rio Grande do Sul , Porto Alegre, RS, Brasil
Maria Angélica Santana
Hospital Especializado Octávio
Mangabeira, Secretaria da Saúde da Bahia, Salvador, BA, BrasilSecretaria da Saúde da BahiaBrasilSalvador, BA, BrasilHospital Especializado Octávio
Mangabeira, Secretaria da Saúde da Bahia, Salvador, BA, Brasil
Fabíola Villac Adde
Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina , Universidade de São Paulo , São Paulo, SP, BrasilUniversidade de São Paulo BrasilSão Paulo, SP, BrasilHospital das Clínicas, Faculdade de Medicina , Universidade de São Paulo , São Paulo, SP, Brasil
Rita Heloisa Mendes
Hospital de Base do Distrito
Federal, Brasília, DF, BrasilHospital de Base do Distrito
FederalBrasilBrasília, DF, BrasilHospital de Base do Distrito
Federal, Brasília, DF, Brasil
Brazilian Cystic Fibrosis Multicenter Study Group
Ver quadro de participantes ao final do artigo
Endereço para correspondência: Tatiana Rozov Estrada Vereador José
Alves Barreto, 3.350 - Praia Vermelha do Sul CEP 11680-000 - Ubatuba/SP E-mail:
rozov@uol.com.br
Ver quadro de participantes ao final do artigo
Conflito de interesse: a indústria não interferiu no desenho do estudo, na
análise e na discussão dos dados.
SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS
Escola Paulista de Medicina , Unifesp, São Paulo, SP, BrasilUnifespBrasilSão Paulo, SP, BrasilEscola Paulista de Medicina , Unifesp, São Paulo, SP, Brasil
Faculdade de Medicina , Universidade Federal do Rio Grande do Sul , Porto Alegre, RS, BrasilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul BrasilPorto Alegre, RS, BrasilFaculdade de Medicina , Universidade Federal do Rio Grande do Sul , Porto Alegre, RS, Brasil
Hospital Especializado Octávio
Mangabeira, Secretaria da Saúde da Bahia, Salvador, BA, BrasilSecretaria da Saúde da BahiaBrasilSalvador, BA, BrasilHospital Especializado Octávio
Mangabeira, Secretaria da Saúde da Bahia, Salvador, BA, Brasil
Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina , Universidade de São Paulo , São Paulo, SP, BrasilUniversidade de São Paulo BrasilSão Paulo, SP, BrasilHospital das Clínicas, Faculdade de Medicina , Universidade de São Paulo , São Paulo, SP, Brasil
Hospital de Base do Distrito
Federal, Brasília, DF, BrasilHospital de Base do Distrito
FederalBrasilBrasília, DF, BrasilHospital de Base do Distrito
Federal, Brasília, DF, Brasil
Table 1
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations, and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, and at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients
aged 6-11 years. Part of these results was previously
published(14)
Table 2
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to study entry,
at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged 12-13
years. Part of these results was previously published(14)
Table 3
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged
=14 years. Part of these results was pre viously published(14)
Table 5
Use of routine concomitant treatments during the study
follow-up
table_chartTable 1
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations, and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, and at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients
aged 6-11 years. Part of these results was previously
published(14)
T0
T2
T4
p-value
Visits to the emergency room
23/77 (29.9%)
9/67 (13.4%)
13/60 (21.7%)
0.060
Visits to the emergency room due to acute
exacerbations*
13/23 (56.5%)
4/9 (44.4%)
2/13 (15.4%)
0.056
Hospitalization due to acute exacerbations
14/77 (18.2%)
7/67 (10.4%)
5/60 (8.3%)
0.181
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
37/77 (48.1%)
31/67 (46.3%)
25/60 (41.7%)
0.751
FEV1(% predicted)**
n=61
n=55
n=52
Mean±SD
79.5±21.1
81.3±22.0
83.4±21.7
0.411
Median (range)
79.0 (29.0-115.0)
80.0 (14.0-147.0)
84.0 (44.0-132.0)
FVC (% predicted)**
n=61
n=54
n=52
Mean±SD
86.7±19.7
88.5±18.0
89.4±20.0
Median (range)
87.0 (47.0-131.0)
91.5 (49.0-135.0)
92.5 (50.0-149.0)
0.580
SpO2**
n=51
n=49
n=43
Mean±SD
96.0±2.3
95.6±7.0
97.0±2.1
0.227
Median (range)
96.0 (89.0-99.0)
97.0 (58.0-100.0)
97.0 (88.0-100.0)
Tiffeneau index**
n=60
n=56
n=51
Mean±SD
85.9±15.9
88.3±11.7
86.2±13.3
Median (range)
89.0 (33.0-116.6)
89.0 (43.0-110.0)
86.0 (50.0-109.5)
0.551
Shwachman-Kulczychi score**
n=72
n=58
n=50
Mean±SD
80.7±12.2
83.0±11.8
83.1±12.0
Median (range)
80.0 (55.0-100.0)
85.0 (55.0-100.0)
85.0 (52.0-100.0)
0.268
table_chartTable 2
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to study entry,
at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged 12-13
years. Part of these results was previously published(14)
T0
T2
T4
Visits to the emergency room
2/13 (15.4%)
4/11 (36.4%)
0/10 (0.0%)
Hospitalization due to acute exacerbations
1/13 (7.7%)
3/11 (27.3%)
1/10 (10.0%)
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
3/13 (23.1%)
3/11 (27.3%)
4/10 (40.0%)
FEV1(% predicted)
n=12
n=9
n=9
Mean±SD
68.6±15.2
67.4±16.1
67.0±17.2
Median (range)
69.0 (42.0-94.0)
66.0 (42.0-99.7)
61.3 (44.0-99.0)
FVC(% predicted)
n=12
n=9
n=9
Mean±SD
80.7±16.4
80.1±14.8
81.7±16.9
Median (range)
75.7(52.7-114.1)
72.0(67.0-102.0)
75.0(60.0-107.3)
SpO2
n=10
n=8
n=7
Mean±SD
96.7±1.9
96.8±1.3
96.3±2.8
Median (range)
97.0 (93.0-99.0)
97.0 (95.0-98.0)
97.0 (91.0-99.0)
Tiffeneau index
n=12
n=10
n=8
Mean±SD
81.2±10.9
83.5±12.5
83.8±11.5
Median (range)
82.0 (63.0-103.0)
83.0 (63.0-103.1)
87.5 (66.0-98.0)
Shwachman-Kulczychi score
n=12
n=7
n=8
Mean±SD
75.2±13.3
77.4±15.5
81.1±10.9
Median (range)
75.0 (55.0-97.0)
80.0 (50.0-97.0)
84.0 (60.0-95.0)
table_chartTable 3
Outpatient clinic and emergency room visits, hospitalizations and
pulmonary function parameters in the last 6 months prior to the study
entry, at 6 and 12 months after dornase alfa initiation in patients aged
=14 years. Part of these results was pre viously published(14)
T0
T2
T4
p-value
Visits to the emergency room
20/74 (27.0%)
13/49 (26.5%)
8/38 (21.1%)
0.443
Visits to the emergency room due to acute exacerbations
11/19 (57.9%)
6/13 (46.2%)
7/8 (87.5%)
0.166
Hospitalization due to acute exacerbations*
21/59 (35.6%)
8/49 (16.3%)
5/38 (13.2%)
0.014
Visits to outpatient clinic due to acute exacerbations
35/59 (59.3%)
24/49 (49.0%)
1338 (34.2%)
0.054
FEV1 (% predicted)
n=52
n=47
n=35
Mean±SD
65.1±22.7
64.6±23.5
67.1±22.3
Median (range)
70.4 (17.0-115.0)
68.6 (14.0-118.0)
70.0 (25.0-119.0)
0.864
FVC(% predicted)
n=51
n=47
n=35
Mean±SD
74.5±21.6
75.9±22.0
77.8±21.5
Median (range)
78.0 (24.0-121.0)
78.1 (19.0-118.0)
77.0 (32.6-125.0)
0.603
SpO2
n=44
n=42
n=32
Mean±SD
95.4±3.6
95.6±2.9
95.8±2.2
0.924
Median (range)
96.0 (78.0-100.0)
96.0 (86.0-100.0)
96.0 (89.0-100.0)
Tiffeneau index
n=54
n=45
n=36
Mean±SD
76.2±15.7
74.9±15.7
78.9±15.8
0.160
Median (range)
78.2 (37.0-109.0)
73.0 (42.0-101.0)
80.5 (41.6-103.0)
Shwachman-Kulczychi score**
n=39
n=31
n=24
Mean±SD
75.2±15.2
79.3±12.1
79.2±12.6
0.046*
Median (range)
80.0 (45.0-100.0)
80.0 (50.0-99.0)
80.0 (50.0-95.0)
table_chartTable 4
Chronic and intermittent colonization before and during the one-year
treatment with dornase alfa in CF patients
Age groups
6 -11 years
12-13 years
≥14 years
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Pseudomonas aeruginosa
Chronic
19/67 (28.4%)
22/58 (37.9%)
24/52 (46.2%)
3/12 (25.0%)
3/8 (37.5%)
1/7 (14.3%)
25/50 (50.0%)
18/38 (47.4%)
17/32 (53.1%)
Intermittent
24/67 (35.8%)
21/58 (36.2%)
15/52 (28.8%)
5/12 (41.7%)
3/8 (37.5%)
4/7 (57.1%)
8/50 (16.0%)
4/38 (10.5%)
3/32 (9.4%)
Staphylococcus aureus
Chronic
14/66 (21.2%)
11/55 (20.0%)
13/51 (25.5%)
0/11
4/9 (44.4%)
2/9 (22.2%)
13/47 (27.7%)
9/40 (22.5%)
5/31 (16.1%)
Intermittent
29/66 (43.9%)
24/55 (43.6%)
22/51 (43.1%)
8/11 (72.7%)
2/9 (22.2%)
4/9 (44.4%)
16/47 (34.0%)
9/40 (22.5%)
8/31 (25.8%)
Burkholderia cepacia
Chronic
0/46
0/46
1/41 (2.4%)
1/8 (12.5%)
1/8 (12.5%)
1/9 (11.1%)
1/39 (2.6%)
1/30 (3.3%)
1/24 (4.2%)
Intermittent
1/46 (2.2%)
2/46 (4.3%)
1/41 (2.4%)
0/8
0/8
0/9
0/39
0/30
0/24
Stenotrophomonas maltophylia
Chronic
0/32
0/21
0/19
0/8
0/7
0/8
0/39
1/30 (3.3)
0/24
Intermittent
1/32 (2.2%)
4/21(8.7%)
3/19 (7.3%)
0/8
0/7
0/8
1/39 (2.6)
0/30
1/24(4.2)
table_chartTable 5
Use of routine concomitant treatments during the study
follow-up
Age groups
6-11 years
12-13 years
≥14 years
Concomitant treatments
T0n=77
T2n=67
T4n=60
T0n=13
T2n=11
T4n=10
T0n=59
T2n=49
T4n=38
Respiratory physical therapy
56/76 (73.7%)
65/67 (97.0%)
55/60 (91.7%)
10/13 (76.9%)
9/11 (81.8%)
10/10 (100%)
34/57 (59.6%)
37/47 (78.7%)
27/37 (73.0%)
Regular exercises
40/76 (52.6%)
40/67 (59.7%)
41/60 (68.3%)
7/13 (53.8%)
8/11 (72.7%)
6/10 (60.0%)
22/57 (38.6%)
25/48 (52.1%)
22/37 (59.5%)
Bronchodilators
36/77 (46.8%)
26/67 (38.8%)
24/60 (40.0%)
9/13 (69.2%)
6/11 (54.5%)
6/9 (66.7%)
37/59 (62.7%)
23/47 (48.9%)
21/37 (56.8%)
Antibiotics
44/76 (57.9%)
36/67 (53.7%)
32/60 (53.3%)
7/12 (58.3%)
4/11 (36.4%)
6/10 (60.0%)
28/56 (50.0%)
27/46 (58.7%)
16/36 (44.4%)
Corticosteroids
17/77 (22.1%)
13/67 (19.4%)
11/60 (18.3%)
6/13 (46.2%)
4/11 (36.4%)
4/10 (40.0%)
18/59 (30.5%)
13/47 (27.7%)
14/36 (38.9%)
Mucolytic agents
4/77 (5.2%)
1/67 (1.5%)
3/60 (5.0%)
-
-
-
2/59 (3.4%)
3/46 (6.5%)
1/37 (2.7%)
Home oxygen*
2/77 (2.6%)
1/67 (1.5%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
10/59 (16.9%)
6/ 48 (12.5%)
2/37 (5.4%)
Assisted ventilation
-
-
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
-
1/36 (2.8%)
Pancreatic enzymes
63/77 (81.8%)
57/67 (85.1%)
54/60 (90.0%)
5/13 (38.5%)
6/11 (54.5%)
6/10 (60.0%)
28/58 (48.3%)
24/48 (50.0%)
18/37 (48.6%)
Oral supplements
42/76 (55.3%)
36/65 (55.4%)
38/60 (63.3%)
5/13 (38.5%)
4/11 (36.4%)
6/10 (60.0%)
20/58 (34.5%)
17/47 (36.2%)
14/36 (38.9%)
Vitamins
60/77 (77.9%)
50/67 (74.6%)
44/60 (73.3%)
8/13 (61.5%)
6/11 (54.5%)
6/10 (60.0%)
39/59 (66.1%)
30/49 (61.2%)
26/38 (68.4%)
Non-hormonal anti-inflammatory drugs
1/74 (1.4%)
1/67 (1.5%)
1/59 (1.7%)
1/13 (7.7%)
2/11 (18.2%)
2/10 (20.0%)
-
2/48 (4.2%)
-
Azithromycin
10/75 (13.3%)
9/67 (13.4%)
9/60 (15.0%)
3/13 (23.1%)
4/11 (36.4%)
3/10 (30.0%)
12/58 (20.7%)
15/48 (31.3%)
11/36 (30.6%)
Diuretics
2/75 (2.7%)
2 /67(3.0%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
1/59 (1.7%)
0/48
-
Insulin
1/75 (1.3%)
1/67 (1.5%)
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
1/48 (2.1%)
2/37 (5.4%)
Oral hypoglycemiant
-
1/60 (1.7%)
-
-
-
-
-
-
-
Como citar
Rozov, Tatiana et al. El impacto de primer año de tratamiento con dornasa alfa en los parámetros clínicos de pacientes con fibrosis quística: resultado de estudio brasileño multicéntrico. Revista Paulista de Pediatria [online]. 2013, v. 31, n. 04 [Accedido 4 Abril 2025], pp. 420-430. Disponible en: <https://doi.org/10.1590/S0103-05822013000400002>. ISSN 1984-0462. https://doi.org/10.1590/S0103-05822013000400002.
Sociedade de Pediatria de São PauloR. Maria Figueiredo, 595 - 10o andar, 04002-003 São Paulo - SP - Brasil, Tel./Fax: (11 55) 3284-0308; 3289-9809; 3284-0051 -
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