Anemia aplásica adquirida e anemia de Fanconi - Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas

Acquired aplastic anemia and Fanconi anemia - Brazilian Guidelines in Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Anemia aplásica adquirida e anemia de Fanconi - Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas

Acquired aplastic anemia and Fanconi anemia - Brazilian Guidelines in Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Larissa A. Medeiros^I; Ricardo Pasquini^II

Serviço de Transplante de Medula Óssea - Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná - Curitiba-PR

^IMédica hematologista. Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital de Clínicas - Universidade Federal do Paraná (HC- UFPR) - Curitiba - PR

^IIMédico hematologista. Professor Emérito da Universidade Federal do Paraná. Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital de Clínicas - Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR) - Curitiba-PR

^{Correspondência}

RESUMO

As diretrizes apresentadas neste trabalho foram elaboradas e aprovadas na I Reunião de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) realizada no Rio de Janeiro, entre os dias 19 e 21 de julho de 2009. O evento foi promovido pela SBTMO (Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea). Neste artigo, tratamos da anemia aplásica severa (AAS), considerada uma urgência hematológica, que, identificada e manejada de forma precoce, apresenta grande possibilidade de recuperação da hematopoese seja através de transplante de medula óssea ou terapia imunossupressora. Objetiva-se nortear o manejo terapêutico no contexto do transplante e indicar formas de condicionamento, de acordo com as características clínicas dos pacientes, como o número de transfusões, com intuito de minimizar a rejeição primária e secundária, garantindo a melhora da sobrevida global e livre de doença (observadas pela literatura e já validadas por resultados na população brasileira). No que concerne à anemia de Fanconi, o transplante é a única modalidade curativa para o componente aplásico de medula óssea; embora não modificando as outras características da síndrome também demanda perícia e agilidade na busca de um doador com resultados expressivos de sobrevida.

Palavras-chave: Anemia aplásica; anemia de Fanconi; diretrizes para o planejamento em saúde; transplante de células-tronco hematopoéticas.

ABSTRACT

The guidelines presented in this article have been prepared and approved in the I Meeting of Brazilian Guidelines in Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) - Rio de Janeiro, July 19-21, 2009. The event was sponsored by SBTMO (Brazilian Society of Bone Marrow Transplantation). In this paper, we treat the severe aplastic anemia (SAA), considered a hematological emergency, that when identified and medically treated early, shows a great chance of recovery of the hematopoiesis, either through bone marrow transplantation or immunosuppressive therapy. Its objective is to guide the management of the transplantation, and indicate methods of conditioning, according to clinical characteristics of each patient, including the number of transfusions, in order to minimize the primary and secondary rejection, ensuring better overall and disease-free survival observed in literature and already validated by the results in our population. In the Fanconi Anemia, transplantation is the only curative option for the aplastic bone marrow component, although insignificant for the other components of the syndrome, it also requires skill and agility in finding a donor with important results.

Key words: Anemia, aplastic; Fanconi anemia; health planning guidelines; hematopoietic stem cell transplantation.

Anemia aplásica (AA)

A anemia aplásica (AA) severa adquirida deve ser prontamente identificada, pois os recursos terapêuticos existentes, empregados de forma precoce, são capazes de promover a remissão completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com a forma grave.

As estratégias de tratamento estão no algoritmo 1.^{1, 2,3} Este algoritmo serve como balizamento para a melhor decisão a ser aplicada, porém, particularidades clínicas e socio-culturais de cada caso devem ser consideradas, com o objetivo de optar pela terapêutica mais apropriada no momento ideal, de acordo com os recursos disponíveis.

O sucesso do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) varia de acordo com os fatores de risco que interferem negativamente nos resultados, como o número e qualidade das transfusões de hemoderivados, intervalo entre o diagnóstico e o TCTH, presença de infecções, comorbidades e performance status abaixo de 90%. No Brasil, o índice de rejeição é mais alto do que nos países desenvolvidos, cujas causas não estão ainda definidas. Em função dessa complicação, optou-se por intensificar o regime de condicionamento, resultando em redução dos índices de rejeição tardia.^1-8,10-14.

A partir dos resultados em grandes séries de casos^{3,5,6,8,12-16} foram geradas as condutas e aceitas neste consenso. Essas recomendações basearam-se principalmente em dados brasileiros, particularmente de Curitiba (HC-UFPR) e de São Paulo (HC-USP).^{14, 15}

Em relação à duração da imunossupressão pós-transplante, os dados nacionais não são conclusivos, pois se tende a manter a ciclosporina A (CSA) por um período mais prolongado, acima de um ano. Esta tendência decorre da constatação de que alguns pacientes que apresentam rejeição tardia podem recuperar a hematopoese com a reintrodução da CSA.^15-21

** Todas as condutas propostas seguem com grau de recomendação / nível de evidência entre parênteses.

As indicações de TCTH em aplasia de medula óssea são bem estabelecidas:

(Grau de recomendação - 1 A)

1) Doador aparentado idêntico^2,5,14,15

Hospital de Clínicas / Universidade Federal do Paraná (HC- UFPR)

1.1) Tipos de condicionamento de acordo com o número de transfusões: (Grau de recomendação - 1 B)

a) > 15 transfusões: ciclofosfamida (CFA) 200 mg/kg (÷ 4 dias) / ou CFA + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (÷ 2 a 4 dias, conforme peso do paciente)

Para prevenção de cistite hemorrágica, utilizado-se a Mesna - agente uroprotetor - 160 % da dose total utilizada da CFA, ÷ 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA). Utilizar dexametasona pré - CFA (padrão).

b) 16- 50 transfusões: CFA 120 mg/kg (÷ 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg (÷ 16 doses, 6/6 horas por 4 dias).

** Iniciar fenitoína 24 horas antes do bussulfano, redução do risco de crises convulsivas.

c) > 50 transfusões: BU 8 mg/kg (÷ 8 doses, 6/6 horas por 2 dias) + fludarabina (FLU) 150 mg/kg (÷ 5 dias).

Nota: Todas as drogas citadas (CFA, FLU, GAL, MTX) são de formulação endovenosa (EV), à exceção do bussulfano (BU) cuja via de administração é oral (VO).

No Hospital das Clínicas/Universidade de São Paulo (HC - USP) ¹⁵ o condicionamento utilizado para pacientes com doador HLA idêntico aparentado segue abaixo:

BU 4 mg/kg (÷ 4 doses, 6/6 horas por 1 dia) + ciclofosfamida (CFA) 200 mg/kg (÷ 4 dias)

1.2) Origem das células-tronco: (Grau de recomendação - 1 A) ²²

a) Medula óssea: 1ª recomendação, melhores resultados.

b) Sangue periférico: pega precoce, porém menor sobrevida global quando comparado à medula óssea.

c) Sangue de cordão umbilical: possível, entretanto fonte familiar rara; restrito a pacientes com baixo peso.

1.3) Imunoprofilaxia: (Grau de recomendação- 1 B)¹⁹

Metotrexate (MTX) e ciclosporina (CSA).

a) MTX: 15 mg/m² no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m² no D+ 3, + 6 e + 11 (EV).

b) CSA: A partir do D-1, 3 mg/kg/dia (÷2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (÷2 doses), monitorando o nível sérico semanal e depois mensalmente.

Obs: A CSA deve ser mantida no mínimo por 12 meses e a seguir iniciar com redução lenta. A recaída ocorre independente do tempo total de uso da CSA, mas há possibilidade de recuperação hematológica mediante a reintrodução desta.

2) Doadores alternativos ^{2, 23-27}

(Grau de recomendação - 1 C)

a) Doador não aparentado (NAP) HLA idêntico (alta resolução - nível molecular):

< 20 anos: após falha do tratamento imunossupressor ou 1ª linha (paciente com AA muito severa e doador prontamente identificado).

> 20 anos: após falha da imunossupressão.

b) Doador com incompatibilidade (aparentado e NAP):

- Após falha do 2° tratamento imunossupressor.

c) Sangue de cordão umbilical:

- Fonte possível, porém altos índices de falha primária e secundária

- Quando única alternativa, após falha da 2ª imunossupressão.

2.1 Tipos de condicionamentos: (Grau de recomendação - 2 A)

- Grande variabilidade de condicionamentos: geralmente baseados em combinações triplas (CFA, FLU ou GAL e irradiação corporal total - ICT). Não há consenso estabelecido.

No serviço do HC- UFPR, utiliza-se: ciclofosfamida (CFA) 120 mg/kg (÷ 2 dias) + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (÷ 2 a 4 dias, conforme peso do paciente) + irradiação corporal total (ICT) 1320 rads em adultos/ 1440 rads em criança (ICT hiperfracionada no D-4 ao D-1/ total de 11-12 sessões).

PS: Conforme os últimos resultados do EBMT-SAA (Bacigalupo et al) - European Group for Blood and Marrow Transplant - Severe Aplastic Anemia, 26 existe uma tendência a optar por condicionamento de intensidade reduzida com fludarabina, ciclofosfamida e globulina antilinfocítica, sem o uso de radioterapia. O objetivo é reduzir o risco de neoplasia secundária e demais efeitos adversos da irradiação. A sobrevida global ficou acima de 70 %, porém com taxas de recaída altas na população acima de 13 anos, com sugestão dos autores de associar baixa dose de radioterapia (ICT 200 rads) naqueles acima dessa faixa etária e profilaxia para doença linfoproliferativa com rituximabe em todos. Dados finais ainda não publicados, cortesia Dr. A Bacigalupo (Itália).

3) Transplante singênico

(Grau de recomendação -1 C)

- Infusão de medula óssea (MO), sem condicionamento: pode ser curativo (pega do enxerto em 30%-40% dos casos).

- Resultados similares de sobrevida global, COM e SEM condicionamento, já que os pacientes com falha de pega após infusão de MO, podem ser resgatados com novo transplante precedido de condicionamento.

Anemia de Fanconi (AF)

Na anemia de Fanconi (AF), o único tratamento com perspectiva de cura hematológica somente é alcançado através do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). Na fase de aplasia, este procedimento atinge resultados excepcionais principalmente no paciente pouco transfundido e que tenha um irmão totalmente compatível. O tratamento de suporte para os pacientes com falência medular concentra-se no uso de andrógenos, fatores de crescimento e transfusões sanguíneas.

Nos pacientes com mielodisplasia e leucemia, os resultados são inferiores e apenas 10% a 20% se beneficiam com TCTH, embora ainda seja o tratamento de escolha associado a radioterapia ou outras drogas no condicionamento.^28-30

A dificuldade no reparo do DNA é o principal defeito na anemia de Fanconi, por isso a tolerância aos agentes alquilantes é muito baixa e os efeitos tóxicos nas mucosas podem ser muito graves e até mesmo fatais quando as doses dos agentes usados no condicionamento não forem reduzidas drasticamente.^28-31

A AF é uma doença sistêmica e, independente do tratamento recebido, todos os pacientes necessitam de um acompanhamento ao longo de suas vidas. As anormalidades congênitas, complicações endocrinológicas ou reprodutivas, neoplasias malignas, acúmulo de ferro decorrente das transfusões sanguíneas, uso prolongado de andrógenos e complicações inerentes ao próprio TCTH são pontos de destaque que não devem ser negligenciados.^28,29,32-34

As indicações de TCTH em anemia de Fanconi:

- Citopenia de risco (neutropenia) / Pancitopenia e

- Aumento da necessidade transfusional

1) Doador aparentado idêntico^30,31

(Grau de recomendação - 1 B)

- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA)* 60 mg/kg (÷ 4 dias). *Sempre: uroprotetor Mesna 160 % da dose da CFA (profilaxia da cistite hemorrágica) ÷ 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA) e dexametasona pré-CFA (padrão).

2) Doador não-aparentado (NAP) idêntico e NAP/ familiar com incompatibilidade:^32-34

(Grau de recomendação - 1 C)

a) NAP idêntico = medula óssea (MO) 8/8 a 10/10, sangue de cordão umbilical (SCU): *mínimo do 8/8, pois o lócus C é essencial, realizando alta resolução em classe I e II.

- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA) 60 mg/kg (÷ 4 dias) + fludarabina (FLU) 125 mg/kg (÷ 5 dias) + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (÷ 2 a 4 dias, conforme peso do paciente)

Nota: NOTA: Os doadores familiares e não aparentados com incompatibilidades tiveram resultados de sobrevida muito abaixo do esperado com o protocolo CFA + FLU + GAL, logo não são recomendados atualmente. São considerados experimentais com a possibilidade de associar alemtuzumabe ou radioterapia, porém sem consenso estabelecido. O transplante haploidêntico para AF está sendo realizado dentro de protocolos de pesquisa clínica, com resultados a serem divulgados futuramente, ainda não inclusos nesse consenso.

3) Imunoprofilaxia

(Grau de recomendação 1 C / 2 A)

Ciclosporina (CSA) + metotrexate (MTX).

a) MTX: 15 mg/m² no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/ m² no D+ 3, + 6 e + 11 (EV).

b) CSA: A partir do D-1, 3 mg/kg/dia (÷2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (÷2 doses), monitorando nível sérico semanal e depois mensalmente.

OBS: MTX tem sido evitado por alguns grupos no transplante de sangue de cordão umbilical, com número de CNT < 3 x 10⁵ /kg peso (pré-descongelamento). Nesses casos, pode-se optar por corticoide ou micofenolato.

- CSA + corticoide (CTC): alternativa possível, mas com maiores taxas de infecções em algumas séries.

- Micofenolato de mofetil/sódico em combinações: falta de medicação EV no Brasil, dificulta seu uso nos períodos de mucosite.

Agradecimentos

À Dra. Carmem M. Bonfim pela participação no Consenso sobre Anemia de Fanconi.

Recebido: 05/10/2009

Aceito após modificações: 23/11/2009

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Jun 2010
• Data do Fascículo
  Maio 2010

Histórico

• Recebido
  05 Out 2009
• Aceito
  23 Nov 2009