Resumo em Português:

A leucemia mielóide aguda (LMA) está freqüentemente associada a translocações cromossômicas recorrentes. Em muitos casos, os genes presentes nos pontos de quebra cromossômica são conhecidos e, quase todos codificam para fatores de transcrição. O gene híbrido, resultante da justaposição de exons de genes distintos, codifica para proteínas de fusão. Como estas retêm a maior parte dos domínios funcionais das proteínas selvagens, elas interferem direta ou indiretamente com regulação da transcrição gênica, conferindo vantagem à sobrevivência das células leucêmicas. A maioria dos fatores de transcrição afetados pelas translocações cromossômicas associadas a LMA pode ser agrupada numa das seguintes famílias: dos core binding factors (CBF), do receptor a do ácido retinóico (RARalfa), do homeobox (HOX), ou do mixed lineage leukemia (MLL). Estudos in vivo, empregando modelos transgênicos, revelaram um mecanismo molecular comum a estas proteínas de fusão: a desregulação da transcrição gênica via recrutamento de fatores co-ativadores ou co-repressores. Embora necessária, a expressão das proteínas de fusão não é suficiente para o desenvolvimento da leucemia. A existência de uma longa fase pré leucêmica observada nos modelos transgênicos sugere que outros eventos mutagênicos devam ocorrer para o desenvolvimento das leucemias.

Resumo em Inglês:

Acute Myelogenous Leukemia (AML) is frequently associated with recurring chromosomal translocations, which lead to the fusion of two genes encoding transcription factors. As the moieties of these fusion proteins retain part of the functional domains of the wild-type proteins, they may interfere directly or indirectly with the transcriptional regulation of the leukemic cell, conferring survival advantage. The majority of the transcription factors commonly involved in recurring chromosomal translocations may be grouped in one of the following families: core binding factor (CBF), retinoic acid receptor alpha (RARalpha), homeobox (HOX) family, and mixed lineage leukemia (MLL). In vivo analysis of the molecular basis of leukemogenesis through the generation of transgenic mouse models revealed that a common theme is the recruitment of transcriptional co-activators and co-repressors by these fusion proteins. However, the expression of the fusion protein is not sufficient to induce full blown leukemia, as evidenced in part by the long latencies required for disease development in the transgenic models of leukemia, and therefore, second mutagenic events may contribute to AML pathogenesis.

Resumo em Português:

Cerca de 40% dos pacientes portadores de síndromes mielodisplásicas podem ser curados com o transplante alogênico de medula óssea. Os resultados mais favoráveis podem ser observados em pacientes portadores de anemia refratária que apresentam uma sobrevida livre de recidivas de até 65% em 5 anos. As principais restrições à aplicação desta estratégia à maioria dos pacientes consistem na idade avançada ao diagnóstico e na disponibilidade de um doador compatível. O risco elevado de recidivas em pacientes com número crescente de blastos e alterações citogenéticas de alto risco principalmente identificadas nas mielodisplasias secundárias limitam ainda mais a sua utilização. Embora alguns pacientes possam ser beneficiados com a utilização de quimioterapia citoredutora pré-transplante, esta ainda não foi capaz de demonstrar um benefício claro para a maioria dos pacientes. Nenhum regime preparatório mostrou-se superior, porém a utilização crescente de regimes não mieloablativos favorece o tratamento de um maior número de indivíduos com idade superior a 60 anos. Estudos preliminares também indicam que determinados pacientes podem ser beneficiados com o transplante autogênico e estes resultados devem ser comparados com aqueles utilizando doadores não consangüíneos. Estudos recentes demonstram ainda resultados mais favoráveis com a utilização de precursores hematopoéticos de sangue periférico em pacientes com elevado risco de recidivas. A melhor definição de fatores prognósticos permitirá a seleção ideal de pacientes e o momento mais adequado para a realização do procedimento.

Resumo em Inglês:

Around 40% of patients suffering from myelodisplastic syndromes can be cured by allogeneic bone marrow transplantations. The most favorable results are observed in patients with refractory anemia who present an event free survival of up to 65% at 5 years. The main restrictions in the application of this strategy for the majority of the patients are the advanced age of diagnosis and the availability of a compatible donor. The higher risk of relapse in patients with an increased rate of blasts and high-risk cytogenetic alterations mainly identified in secondary myelodisplastias further limit its use. Although some patients can be benefited by the utilization of pre-transplantation cytoreductive chemotherapy, there is still insufficient proof of a clear benefit for the majority of patients. Not one preparatory regime has shown to be superior, however the increased use of non-myeloablative regimes favor the treatment of a greater number of over 60-year-old patients. Preliminary studies also indicated that specific patients can be benefited by a autogenic transplantation and these results should be compared with those from unrelated donors. Recent studies also demonstrated more favorable results with the utilization of hematopoietic stem cells from peripheral blood in patients high risk of relapse. Better definition of prognostic factors will allow an ideal selection of patients and the optimal time for the procedure.

Resumo em Português:

Nos últimos anos o tratamento do linfomas não Hodgkin apresentou um grande avanço no diagnóstico, classificação, quimioterapia com altas doses e o transplante de células percursoras hematopoiéticas. Simultaneamente houve o desenvolvimento de novas drogas e no tratamento de suporte o que possibilita um avanço na evolução e sobrevida dos pacientes. A idéia do emprego de anticorpos monoclonais no tratamento do câncer é antiga e neste relato são apresentados os resultados e o papel do anti-CD20-Rituximab nos linfomas.

Resumo em Inglês:

Over the last years the treatment of non-Hodgkin's lymphoma underwent a great advance in relation to the diagnosis, classification, high-dose chemotherapy, and hematopoietic stem cell transplantation. Simultaneously with this, there was the development of new drugs and support therapy which enabled an improvement in the evolution and survival of the patients. The use of monoclonal antibodies against cancer cells is an old idea and in this report the results of the role of the anti-CD20-Rituximab in lymphomas is discussed.

Resumo em Português:

O mieloma múltiplo é uma neoplasia clonal maligna das células plasmáticas, com uma prevalência de 10% do total das hemopatias malignas. Esquemas quimioterápicos convencionais utilizando o melfalano produzem menos de 5% de remissões completas, com 5% dos pacientes sobrevivendo por 10 anos ou mais. O esquema VAD é muito eficaz para induzir uma rápida citorredução, mas não é capaz de prolongar a sobrevida livre de eventos (SLE) ou a sobrevida global (SG). Quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de células progenitoras hematopoéticas (TCPH) induz a remissões completas em 30 a 50% dos pacientes, com uma baixa mortalidade relacionada ao procedimento (< 5%). Tanto a SLE como a SG são prolongadas após TCPH, mas a recaída da doença continua sendo o maior fator limitante ao sucesso terapêutico. Um subgrupo de pacientes (alteração do cromossoma 13 e beta 2 microglobulina elevada no diagnóstico) com alto risco de recaída, já foi identificado. Duplo transplante autólogo e estratégias terapêuticas pós transplante, como o uso de alfa-interferon, talidomida e poliquimioterapia (DCEP) são medidas adicionais utilizadas com o intuito de reduzir a incidência das recaídas. O transplante alogênico pode induzir a remissões moleculares prolongadas. Entretanto, a elevada mortalidade relacionada a este procedimento (30 a 50%) tem se revelado um fator limitante a sua maior utilização. O transplante não mieloablativo pode ser uma alternativa válida ao transplante alogênico convencional. Esta estratégia tem uma menor mortalidade relacionada ao procedimento, mantendo no entanto o efeito do enxerto versus mieloma, que pode levar a um prolongamento da SLE e da SG.

Resumo em Inglês:

Multiple myeloma is a malignant clonal plasma cell disorder that accounts for about 10% of all hematological malignancies. Conventional melphalan-based chemotherapy produces less than 5% of complete remission rates, with less than 5% of patients surviving 10 years or more. The VAD regimen is very effective to induce cytoreduction, but does not prolong event free survival or overall survival. High-dose therapy with autologous bone marrow or peripheral blood stem cell support induces complete remission in 30%-50% of patients, with a very low transplant related mortality (<5%). Both event free survival and overall survival are prolonged with High-dose therapy, but relapses continue to be a major problem. A subset of patients (chromosome 13 abnormalities and high level of beta2-microglobulin at diagnosis) at high risk of relapse has been identified. Double transplants and post-transplant strategies, with the use of alpha interferon, thalidomide, or combined chemotherapy, are additional measures used to reduce the incidence of relapse. Allogeneic transplants can induce durable molecular remissions. However, the very high (30%-50%) transplant-related mortality limits the application of this procedure. The emerging concept of non-myeloablative transplants may be a very attractive alternative to improve these results. This strategy may be associated with lower transplant related mortality, and yet provide a graft versus myeloma effect, potentially increasing event free survival and overall survival.

Resumo em Português:

A Imunossupressão intensa seguida do transplante de células precursoras hematopoiéticas (TCPH), alogênicas ou autogênicas é um procedimento relativamente recente e que foi utilizado pela primeira vez em casos dramáticos de lúpus eritematoso sistêmico. Atualmente três procedimentos agressivos são utilizados nas doenças autoimunes: Altas doses de quimioterapia sem o resgate de células precursoras, imunossupressão intensa com impulsão subsequente de células precursoras hematopoiéticas alogênicas combinadas ou não a seleção de células CD34+, e o transplante autogênico de células precursoras hematopoiéticas. A comprovação do efeito enxerto contra a leucemia observado e comprovado, define o TCPH como forma de imunoterapia, existindo evidencias também do efeito contra a imunidade o qual propiciaria a cura das doenças autoimunes nesta forma de terapia. O uso do TCPH autogênico teve seu avanço baseado na segurança do mesmo em relação aos TCPHs alogênicos. No relato são apresentados dados em esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico sendo nossa conclusão de que as TCPHs nas suas modalidades tem indicação a luz dos resultados na literatura.

Resumo em Inglês:

Intense immunosuppresion followed by alogenic or autogenic hematopoietic stem cell transplantation is a relatively recent procedure which was used for the first time in severe, refractory cases of systemic lupus erythematosus. Currently three agressive procedures are used in the treatment of autoimmune diseases: high dose chemotherapy without stem cell rescue, intense immunosuppression with subsequent infusion of the alogenic hematopoietic stem cell transplantation combined with or without the selection of CD34+ cells, and the autogenic hematopoietic stem cell transplantation. Proof of the graft-versus-leukemia effect observed define SCT as a form of immunotherapy, with additional evidence of an similar Graft-vs-Autoimmunity effect which is suggestive of a cure for autoimmune diseases in this type of therapy. The use of alogenic SCT improved due to its safety compared to autogenic transplantations. In this report, data of multiply sclerosis and systemic lupus erythematosus are reported, with the conclusion that Immunoablation followed by SCT is clearly indicated in such cases.

Resumo em Português:

Neste trabalho, discutimos a implantação de um protocolo cooperativo de transplante de células tronco hematopoéticas para doenças auto-imunes no Brasil. Apresentamos as condições específicas do sistema de saúde do país que poderiam afetar o projeto, resultados preliminares dos primeiros nove pacientes transplantados (quatro com lúpus sistêmico, três com esclerose múltipla, um com esclerose sistêmica e um com superposição de lúpus com esclerose sistêmica) e perspectivas futuras de organização de estudos randomizados de fase III para responder questões específicas pendentes nesta área.

Resumo em Inglês:

In this paper, we discuss the launching of a cooperative protocol of hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in Brazil. We present specific conditions of the country's health system which would affect the trial, preliminary results of the first nine patients transplanted under the protocol (4 systemic lupus, 3 multiple sclerosis, one systemic sclerosis and one overlapping lupus + systemic sclerosis) and future prospectives of organizing phase III randomized trials to answer specific scientific questions pending in the field.

Resumo em Português:

Pacientes submetidos ao transplante de medula óssea, alogênico ou autogênico, perdem sua memória imunológica de exposição a agentes infecciosos e a vacinas adquiridas durante sua vida e necessitam eventualmente serem revacinados. Toxóide difteriano, tetânico e pertussis (crianças < de 7 anos), Haemophilus influenza do tipo B (Hib) conjugada, polissacáride pneumocócica -- valência 23, vacina inativada de influenza, vacina de pólio inativada e vacinas vivas atenuadas de sarampo-caxumba- rubéola são as vacinas comumente recomendadas em um programa de vacinação de TMO. No entanto, o momento, número de doses e/ou o tempo de duração da imunidade após a vacinação ainda não se encontram estabelecidos. Os protocolos de vacinação entre os vários centros de TMO variam e inexistem dados que propiciem sólidas recomendações. O uso de outras vacinas e perspectivas de diferentes protocolos de vacinação são discutidos nesta revisão.

Resumo em Inglês:

Autologous and allogeneic BMT recipients lose immune memory of exposition to infectious agents and vaccines accumulated throughout lifetime and therefore need to be revaccinated. Diphtheria toxoid, tetanus toxoid, pertussis vaccine (children < 7 years old), Haemophilus influenza type B (Hib) conjugate, 23-valent pneumococcal polysaccharide, inactivated influenza vaccine, inactivated polio vaccine and live-attenuated measles-mumps-rubella vaccine are the currently recommended vaccines to be included in a vaccination program after BMT. For most of them, the best time of vaccination, the number of vaccine doses and/or the duration of immunity after vaccination have not been established. Vaccination protocols vary greatly among BMT centers suggesting that the lack of sufficient data has not permitted the establishment of solid recommendations. The use of other vaccines and the perspectives for different vaccination protocols are discussed in this review.

Resumo em Português:

As infecções bacterianas são muito freqüentes em receptores de transplante de células tronco hematopoéticas. Enquanto que a mortalidade precoce associada a estas infecções reduziu dramaticamente com a introdução do conceito da terapia antibiótica empírica no paciente neuropênico febril, nenhum impacto na mortalidade foi observado nos estudos de profilaxia antibacteriana. Por outro lado, o uso de antibacterianos na profilaxia tem resultado na emergência de infecções por bactérias resistentes, razão pela qual a profilaxia tem sido abandonada. Além disso, a escolha do esquema antibiótico empírico e as práticas de terapia antibiótica durante a neutropenia podem resultar em mudanças nos padrões de infecções bacterianas. O uso de quinolonas e vancomicina na profilaxia, e de carbapenems e vancomicina na terapia empírica está associado com o aparecimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas resistentes. Assim, os hematologistas devem estar cientes do impacto negativo destas práticas na emergência de infecções por bactérias multi-resistentes, uma vez que estas infecções estão associadas a uma alta mortalidade.

Resumo em Inglês:

Bacterial infections account for most infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. While early mortality reduced dramatically with the introduction of the concept of empirical antibiotic therapy in neutropenic patients, no effect of prophylaxis on the mortality was observed in many studies. On the other hand, antibiotic prophylaxis has resulted in the emergence of resistance among bacteria. In addition, the choice of the antibiotic regimen for empirical therapy and the practices of antibiotic therapy during neutropenia may result in a significant shift in the pattern of bacterial infections. The use of quinolones and vancomycin as prophylaxis, and of carbapenems and vancomycin in the empirical antibiotic therapy, are associated with the appearance of resistant Gram-positive and Gram-negative bacteria. Therefore, hematologists must be aware of the impact of these practices on the emergence of infections due to multi-resistant pathogens, since these infections may be associated with increased mortality.

Resumo em Português:

A Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) é considerada a complicação mais importante no transplante de medula óssea alogênico. Pacientes idosos apresentam maior risco para DECH apesar de se desconhecer as causas desta ocorrência. Utilizando modelos murinos de TMO, investigamos os prováveis mecanismos envolvidos na DECH em camundongos com idade mais avançada. As taxas de mortalidade e morbidade na DECH e os índices patológicos e bioquímicos foram todos piores nos camundongos receptores mais idosos. As respostas das células T dos doadores foram significativamente elevadas nos receptores idosos tanto in vitro com in vivo quando estimuladas por células apresentadoras de antígenos (APCs) derivadas de camundongos idosos Em um modelo de DECH haploidêntico, as células T CD4+ do doador mediaram a DECH mais grave em camundongos idosos. Nós confirmamos o papel das APCs envelhecidas na DECH utilizando receptores com quimeras de medulares originárias de medula derivadas de camundongos jovens e idosos. As APCs destes camundongos também estimularam maiores respostas de células T alogênicas in vitro. Em diferentes experimentos, avaliamos se a expressão dos aloantígenos do epitélio do hospedeiro é importante para o dano tecidual induzido pela DECH. Usando receptores de quimeras de medula óssea nos quais os alonatígenos MHC I ou MHC II foram expressos somente nas APCs, nós verificamos que a DECH aguda não requer expressão de aloantígenos no epitélio alvo do hospedeiro e que neutralização do fator de necrose tumoral alfa e da interleucina-1 previne a DECH aguda. Estes resultados são pertinentes com a DECH aguda mediada pelas células T CD4+ e em menor grau com a DECH mediada pelas células T CD8+ e confirma o papel central das APCs bem como das citocinas inflamatórias na DECH.

Resumo em Inglês:

Graft-versus-host-disease (GVHD) is the major complication of allogeneic Bone Marrow Transplant (BMT). Older BMT recipients are a greater risk for acute GVHD after allogeneic BMT, but the causes of this association are poorly understood. Using well-characterized murine BMT models we have explored the mechanisms of increased GVHD in older mice. GVHD mortality and morbidity, and pathologic and biochemical indices were all worse in old recipients. Donor T cell responses were significantly increased in old recipients both in vivo and in vitro when stimulated by antigen-presenting cells (APCs) from old mice. In a haploidential GVHD model, CD4+ donor T cells mediated more severe GVHD in old mice. We confirmed the role of aged APCs in GVHD using bone marrow chimera recipient created with either old or young bone marrow. APCs from these mice also stimulated greater responses from allogeneic cells in vitro. In a separate set of experiments we evaluated whether alloantigen expression on host target epithelium is essential for tissue damage induced by GVHD. Using bone marrow chimeras recipients in which either MHC II or MHC I alloantigen was expressed only on APCs, we found that acute GVHD does not require alloantigen expression on host target epithelium and that neutralization of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 prevents acute GVHD. These results pertain to CD4-mediated GVHD and to a lesser extent in CD8-mediated GVHD, and confirm the central role of most APCs as well as inflammatory cytokines.

Resumo em Português:

O transplante alogênico de medula óssea atualmente é indicado para as doenças hematológicas devido à falta de atividade anti-tumoral contra os tumores sólidos. Nós testamos uma nova estratégia de tratamento para estimular a atividade específica anti-tumoral contra tumores sólidos após transplantação, por meio de vacinação com células tumorais irradiadas preparadas para secretar fatores estimuladores de colônia macrofágica-granulocítica. Usando o modelo de melanoma B16, verificamos que a vacinação induz uma potente atividade anti-tumoral em pacientes transplantados com medula óssea singênica e que a reconstituição imune foi importante para o desenvolvimento da atividade anti-tumoral. A vacinação não estimulou a imunidade anti-tumoral após o transplante de medula óssea alogênico devido à imunodeficiência pós-transplante associada com a doença do enxerto contra o hospedeiro. A vacinação foi notadamente efetiva na estimulação potente e na atividade anti-tumoral a longo prazo em receptores de medula óssea depletada de células T. Assim, as células T derivadas das células tronco do doador foram eficazes no reconhecimento de antígenos tumorais mesmo quando permaneceram tolerantes aos antígenos de histocompatibilidade do hospedeiro. A infusão de leucócitos do doador imunizado com vacina B16 derivada do receptor aumentou a atividade clínica das vacinas tumorais sem agravar a doença do enxerto contra o hospedeiro e as células CD4+ foram essenciais para este aumento. Estes resultados demonstram que a vacinação de doadores e pacientes pode estimular os efeitos anti-tumorais sem a indução da doença do enxerto contra o hospedeiro e esta estratégia tem importantes implicações no tratamento de pacientes com tumores sólidos.

Resumo em Inglês:

Allogeneic bone marrow transplantation is currently restricted to hematological malignancies because of a lack of anti-tumor activity against solid cancers. We have tested a novel treatment strategy to stimulate specific anti-tumor activity against a solid tumor after transplantation by vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Using the B16 melanoma model, we found that vaccination elicited potent anti-tumor activity in recipients of syngeneic bone marrow transplantation in a time dependent fashion, and that immune reconstitution was critical for the development of anti-tumor activity. Vaccination did not stimulate anti-tumor immunity after allogeneic bone marrow transplantation because of the post-transplantation immunodeficiency associated with graft-versus-host disease. Remarkably, vaccination was effective in stimulating potent and long-lasting anti-tumor activity in recipients of T cell-depleted allogeneic bone marrow. Thus T cells derived from donor stem cells were able to recognize tumor antigens even though they remained tolerant to host histocompatibility antigens. Donor leukocyte infusion from a donor immunized with the recipient-derived B16 vaccines enhanced clinical activity of tumor vaccines without exacerbating graft-versus-host disease and CD4+ T cells are essential for this enhancement. These results demonstrate that vaccination of both donors and recipients can stimulate potent anti-tumor effects without the induction of graft-versus-host disease, and this strategy has important implications for the treatment of patients with solid malignancies.