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Uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda

Resumos

Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.

Levosimendana; baixo débito cardíaco; insuficiência cardíaca congestiva; beta-agonistas adrenérgicos; inibidores de fosfodiesterase


In countries where it is available, early levosimendan infusion can be considered for patients who remain symptomatic with dyspnea at rest despite initial therapy, particularly those with a history of chronic heart failure or chronically treated with beta-blockers. Hypotensive patients or patients with active ischemia are not the best candidates for levosimendan administration and should have these problems addressed first.

Levisimendan; inotropes; inodilators; acute heart failure therapy


ARTIGO DE REVISÃO

Uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda

Miguel Tavares, MDI; Ana Carolina Andrade, MDII; Alexandre Mebazaa, MD, PHDII

IDepartment of Anesthesiology and Critical Care, Hospital Geral de Santo António, Porto - Portugal

IIUniversity Paris 7 Denis Diderot; Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Lariboisière Hospital, AP-HP, Paris - França

Correspondência Correspondência: Alexandre Mebazaa 2, Rue Ambroise Paré, 75010 Paris - França E-mail: alexandre.mebazaa@lrb.aphp.fr

RESUMO

Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.

Palavras-chave: Levosimendana, baixo débito cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva / terapia, beta-agonistas adrenérgicos, inibidores de fosfodiesterase.

Síndromes de insuficiência cardíaca aguda (ICA) são definidas como alterações graduais ou rápidas nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (IC) que exigem tratamento urgente1. Essa é a principal causa de internação hospitalar após os 65 anos de idade2. O número de hospitalizações por IC cresce todos os anos, e representa 75% dos custos com a doença3. O aumento na incidência de IC pode ser atribuído aos avanços alcançados na abordagem terapêutica do infarto agudo do miocárdio (IAM), que estão aumentando a sobrevida dos pacientes com deficiência cardíaca, e ao envelhecimento crescente da população.

Essas síndromes são heterogêneas e abrangem todo um espectro de pacientes com sintomas que podem ser predominantemente congestivos ou, no caso de doença mais avançada, relacionados com baixo débito cardíaco (DC).

Na última década houve maior interesse por ICA, pois reconheceu-se a necessidade de intervenção precoce e estabilização do paciente para melhorar os sintomas, restaurar a oxigenação e a perfusão tecidual, evitar ou restringir lesões renais e em outros órgãos e dar início a terapias de longo prazo capazes de melhorar a evolução da doença4.

Infelizmente, na ausência das etiologias de ICA que podem se beneficiar de um tratamento específico, tem sido difícil aumentar a sobrevida do paciente, e a ICA ainda está associada com um péssimo prognóstico. Isso se aplica especialmente à ICA com baixo débito cardíaco, pois pressão sistólica baixa no momento da internação representa um importante preditor do desfecho clínico5,6. O índice de mortalidade em seis meses da ICA com baixo débito cardíaco é superior a 20%5-7.

Os portadores de IC com pressão sistólica normal ou baixa geralmente têm menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo e sinais freqüentes de hipoperfusão. Esses pacientes, que muitas vezes se apresentam com hiponatremia, baixa temperatura periférica, insuficiência renal e intolerância a vasodilatadores, são os que têm mais chance de receber inotrópicos por falta de uma alternativa terapêutica e também a maior taxa de mortalidade hospitalar entre os portadores de ICA. Os inotrópicos ou inodilatadores tradicionais, como agonistas beta-adrenérgicos e inibidores da fosfodiesterase (PDE), reduzem as pressões de enchimento e aumentam do débito cardíaco (DC), melhorando os parâmetros hemodinâmicos e os sintomas do paciente. No entanto, na literatura especializada esses agentes têm sido sistematicamente associados com maior mortalidade, qualquer que seja a dose empregada8-10. Eles exercem uma ação inotrópica positiva principalmente ao aumentar as concentrações intracelulares de adenosina-monofosfato cíclico (AMPc) e cálcio nas células miocárdicas, mas em caso de IC grave o uso desses medicamentos pode ser limitado por aumentarem a freqüência cardíaca, estimularem a ocorrência de arritmia e terem seu efeito reduzido devido à dessensibilização beta-adrenérgica.

Em vista das limitações do uso de altas doses de diuréticos e vasodilatadores nesses pacientes, foram introduzidas diversas novas intervenções farmacológicas e não-farmacológicas. Outras, voltadas para o tratamento de congestão pulmonar e sistêmica e a restauração do débito cardíaco em portadores de ICA, ainda estão em desenvolvimento ou em fase pré-clínica de pesquisa11.

A levosimendana, o mais estudado sensibilizador de cálcio lançado em diversos países para tratamento de insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD), tem efeitos inotrópicos e vasodilatadores. Ao contrário dos inodilatadores clássicos, a levosimendana aumenta a eficiência miocárdica sem aumentar a demanda miocárdica de oxigênio, tem propriedades anti-hibernantes, aumenta o fluxo sangüíneo coronariano e não tem efeitos lusitrópicos negativos12. Vários estudos revelaram benefícios clínicos significativos, como redução da congestão e aumento do débito cardíaco, embora um estudo clínico recente de grande porte não tenha confirmado o benefício de sobrevida a longo prazo. A Sociedade Européia de Cardiologia indica o uso desse medicamento em portadores de ICA para tratamento de insuficiência cardíaca com baixo débito cardíaco secundária à disfunção sistólica e sem hipotensão grave13.

Neste estudo, analisaremos o uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda.

Farmacologia e mecanismos de ação

O nome químico da levosimendana é [(R)-[[4-(1,4,5,6-tetraidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil] hidrazono] propanedinitrilo. O medicamento é um isômero levógiro da simendana racêmica, um derivado dinitrilo-piridazinônico. A simendana é um composto racêmico formado por dois enantiômeros: dextrosimendana e levosimendana.

A levosimendana pertence ao chamado grupo de "sensibilizadores de cálcio", que abrange várias outras substâncias capazes de aumentar a sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio, produzindo maior contratilidade miocárdica sem elevação da concentração intracelular de adenosina-monofosfato cíclico ou cálcio, possivelmente com alguns efeitos inibidores da fosfodiesterase. Esse conceito parece estar associado com menor número de efeitos adversos, menor potencial arritmogênico e um efeito favorável sobre o consumo de oxigênio pelo miocárdio, comparado aos inotrópicos e inodilatadores tradicionais.

A levosimendana apresenta ligação dependente do cálcio ao domínio aminoterminal da troponina C cardíaca (TnC), exibindo maior afinidade quando a concentração de cálcio está alta e menor afinidade quando a concentração de cálcio está baixa14. Ao estabilizar o complexo cálcio-TnC, a levosimendana inibe o efeito da troponina I (TnI) e prolonga a formação de pontes cruzadas entre os filamentos de actina e miosina. Esse efeito inotrópico positivo é obtido sem aumento da concentração intracelular de cálcio nem aumento significativo da demanda miocárdica de oxigênio, como ocorre com outros inotrópicos15-17.

Os efeitos benéficos da levosimendana também estão relacionados com seus efeitos vasodilatadores sobre as artérias sistêmicas18,19, coronárias20,22, pulmonares23, renais19, esplênicas19 e cerebrais19 e sobre as veias sistêmicas18,24,25 e portais26. Esse efeito é mediado pela abertura dos canais de potássio sensíveis à adenosina-trifosfato nas células da musculatura lisa27 das artérias de baixa resistência e pela abertura dos canais de potássio ativados pelo cálcio e canais de potássio sensíveis à voltagem em vasos de grande condutância28,29. A hiperpolarização da membrana induzida pelos canais abertos de potássio inibe a entrada de cálcio e ativa a troca entre sódio e cálcio, diminuindo o cálcio intracelular e induzindo vasodilatação.

Essa redução induzida na pós-carga ventricular direita e esquerda parece ser benéfica para o coração de pacientes com insuficiência cardíaca30,31.

A meia-vida da levosimendana gira em torno de 1,3 horas32. O medicamento é metabolizado no fígado, formando dois metabólitos ativos, OR-1855 e OR-1896, que têm uma meia-vida longa de 75 a 78 horas, são excretados pelos rins e prolongam a duração dos efeitos hemodinâmicos do fármaco original32,33. Essa meia-vida longa é acentuadamente maior em pacientes com insuficiência renal crônica grave ou doença renal terminal sob diálise, em comparação com indivíduos saudáveis34.

Estudos clínicos

Insuficiência cardíaca aguda

Vários estudos clínicos demonstraram o efeito benéfico da levosimendana sobre os sinais clínicos e hemodinâmicos de curto prazo em portadores de ICA. Kivikko e colegas relataram35 aumento de 40 % no débito cardíaco e de 30 % na pressão capilar pulmonar (PCP) 24 horas após a infusão do medicamento em pacientes com classe funcional III e IV de insuficiência cardíaca. O estudo duplo-cego LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine) comparou os efeitos da levosimendana com os da dobutamina em 203 pacientes com IC e baixo débito cardíaco durante 24 horas36. Vinte e oito por cento dos pacientes do grupo de levosimendana e 15% dos pacientes do grupo de dobutamina (p=0.022) atingiram o desfecho primário de melhora dos parâmetros hemodinâmicos (aumento de pelo menos 30 % no débito cardíaco e redução de pelo menos 25% na pressão capilar pulmonar. É interessante observar que a análise de subgrupo revelou que o uso de betabloqueadores aumentou os efeitos hemodinâmicos da levosimendana, mas reduziu os efeitos hemodinâmicos da dobutamina. Nesse estudo, o tratamento com levosimendana também foi associado com redução significativa da taxa de mortalidade37. No 31º dia, a mortalidade por todas as causas foi significantemente menor com a levosimendana do que com a dobutamina (razão de risco 0,43 [IC 95% 0,18-1,00] p = 0,049). Os pacientes também foram acompanhados retrospectivamente durante 180 dias, e essa análise revelou que 26% dos pacientes do grupo de levosimendana morreram, comparado com 38% dos pacientes do grupo de dobutamina (razão de risco 0,57 [IC 95% 0,34-0,95] p = 0,029).

Vale ressaltar que, no estudo LIDO, os efeitos inodilatadores da levosimendana foram acentuados pelo uso concomitante de agentes betabloqueadores. No estudo REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), a levosimendana diminuiu os sinais e sintomas clínicos de IC descompensada aguda em um prazo de cinco dias, conforme avaliação dos próprios pacientes e dos médicos7. No estudo SURVIVE (Survival Of Patients With Acute Heart Failure In Need Of Intravenous Inotropic Support), foi observada uma diferença estatisticamente significante logo nos primeiros cinco dias, sobretudo em pacientes em tratamento crônico com betabloqueador, mas não em relação à sobrevida em 180 dias7.

Em portadores de IC crônica avançada à espera de transplante cardíaco, a levosimendana melhora a função renal por um período de três meses após a administração do medicamento38.

Após intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica

A levosimendana aumenta o fluxo sangüíneo coronariano20,39-46, diminui a extração miocárdica de oxigênio20 e melhora o desempenho do miocárdio isquêmico20,39,40,42-46. Esses efeitos foram demonstrados primeiro em animais39-41,46 e seres humanos saudáveis20. Mais tarde, porém, foram demonstrados em portadores de IC congestiva17, IAM43 e após intervenção coronária percutânea (ICP) em pacientes com IAM e disfunção ventricular esquerda42, melhorando a função diastólica do ventrículo esquerdo do miocárdio atordoado desses pacientes47.

Em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) programada, a levosimendana aumenta o débito cardíaco e o volume sistólico e diminui a resistência vascular sistêmica sem aumentar o consumo de oxigênio pelo miocárdio nem provocar a deterioração da utilização do substrato miocárdico44.

Insuficiência cardíaca diastólica

Em estudos pré-clínicos realizados em animais e seres humanos, a levosimendana melhorou a função diastólica, e seu efeito inotrópico está associado com maior taxa de relaxamento e menor tempo de relaxamento, melhorando, assim, o enchimento diastólico48-51.

Em portadores de IC grave com enchimento ventricular esquerdo restritivo determinado por ecocardiografia Doppler de onda pulsada do fluxo mitral e cateterização simultânea da artéria pulmonar, a levosimendana melhorou as funções sistólica e diastólica, aumentando o enchimento do ventrículo esquerdo, o volume sistólico (-24% ± 9) e o débito cardíaco (29% ± 14), ao mesmo tempo em que diminuiu a PCP (-29% ± 6). As mudanças percentuais na relação entre a velocidade máxima do fluxo transmitral no início e no final da diástole (E/A), bem como no tempo de relaxamento isovolumétrico, foram preditores independentes do aumento no débito cardíaco nessa série52.

Cardiomiopatia periparto

É sempre difícil usar novos medicamentos em pacientes com doenças raras, e existem apenas alguns relatos isolados sobre o uso bem-sucedido de levosimendana em portadoras de cardiomiopatia periparto53-55. ICA é um evento potencialmente fatal que raramente ocorre durante ou após o parto. Nesses casos publicados de pacientes com grave episódio de ICA, a levosimendana melhorou o desempenho miocárdico, promovendo alívio sintomático e hemodinâmico ou melhora ecocardiográfica na função ventricular. A levosimendana induziu uma redução gradual da PCP aumentada, seguida por aumento definitivo no volume sistólico e pela recuperação da paciente.

Insuficiência cardíaca do ventrículo direito e choque cardiogênico

A levosimendana tem sido empregada também para restaurar a função ventricular direita ou esquerda de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca56 e pacientes com choque cardiogênico resistente ao tratamento por falência do enxerto após transplante cardíaco57,58.

Em pacientes com síndrome de baixo débito cardíaco durante ou após cirurgia cardíaca a céu aberto, embora o uso de levosimendana melhore o estado hemodinâmico e funcional dos dois grupos de pacientes, ela está associada com maior sobrevida e menor tempo de UTI e hospitalização quando iniciada precocemente ainda no centro cirúrgico, e não depois, em pacientes que dependem do suporte de inotrópicos clássicos e balão intra-aórtico (BIA)59.

Em portadores de síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), hipertensão pulmonar e disfunção ventricular direita foram associadas com desfechos ruins60-62. Em um estudo clínico piloto, prospectivo, randomizado e controlado com placebo de pacientes com choque séptico que necessitavam de suporte respiratório mecânico em decorrência de SARA, a levosimendana diminuiu a pressão média da artéria pulmonar, o índice de resistência vascular pulmonar e o volume sistólico final do ventrículo direito, aumentando o débito cardíaco, a fração de ejeção do ventrículo direito e a saturação de oxigênio venoso misto30.

Uso terapêutico

O tratamento com levosimendana geralmente é iniciado com uma dose de ataque em bolus de 3 a 6 mcg/kg administrada durante dez minutos seguida por infusão contínua durante 24 horas de 0,05 a 0,2 mcg/kg por minuto. No caso de paciente hipotenso, deve-se pular a dose de ataque ou associá-la a uma dose baixa de norepinefrina. Se não houver sinais de resposta volêmica, deve-se considerar a possibilidade de uma administração cuidadosa e devidamente monitorada de líquido. A maioria dos pacientes apresenta melhora da função hemodinâmica durante as 24 horas seguintes, caracterizada por aumento acentuado da diurese e redução significativa da PCP. Esse efeito diurético muitas vezes provoca um desequilíbrio eletrolítico, que foi associado com arritmia. Deve-se considerar a administração profilática de magnésio e potássio para evitar hipopotassemia e arritmia, a menos que haja alguma contra-indicação, como insuficiência renal.

Como um poderoso vasodilatador, a levosimendana pode ser um medicamento nocivo. Embora esse medicamento esteja associado com pouca demanda miocárdica de oxigênio, em pacientes com isquemia ativa ou coronariopatia obstrutiva a levosimendana induziu hipotensão, principalmente em pacientes hipovolêmicos, podendo causar taquicardia, agravar a isquemia e aumentar a lesão miocárdica, piorando o prognóstico a longo prazo. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos à administração de levosimendana. Primeiro, é preciso que esses problemas sejam tratados.

Resumo

Em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de IC crônica ou em tratamento crônico com betabloqueadores, deve-se considerar a infusão precoce de levosimendana63. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos à administração de levosimendana. Primeiro, é preciso que esses problemas sejam tratados.

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  • Correspondência:
    Alexandre Mebazaa
    2, Rue Ambroise Paré, 75010
    Paris - França
    E-mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      26 Mar 2008
    • Data do Fascículo
      Mar 2008
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