Minicucci, Marcos F.; Azevedo, Paula S.; Ardisson, Lidiane P.; Okoshi, Katashi; Matsubara, Beatriz B.; Matsubara, Luiz S.; Paiva, Sergio A. R.; Zornoff, Leonardo A. M.

doi:10.1590/S0066-782X2010005000130

Resúmenes

FUNDAMENTO: A relevância do padrão de remodelamento no modelo de ratos infartados não é conhecida. OBJETIVO: Analisar a presença de diferentes padrões de remodelamento nesse modelo e suas implicações funcionais. MÉTODOS: Ratos infartados (n=46) foram divididos de acordo com o padrão de geometria, analisado pelo ecocardiograma: normal (índice de massa normal e espessura relativa normal), remodelamento concêntrico (índice de massa normal e espessura relativa aumentada), hipertrofia concêntrica (índice de massa aumentado e espessura relativa aumentada) e hipertrofia excêntrica (índice de massa aumentado e espessura relativa normal). Os dados estão em mediana e intervalo interquartil. RESULTADOS: Ratos infartados apresentaram apenas dois dos quatro padrões de geometria: padrão normal (15%) e hipertrofia excêntrica - HE (85%). Os grupos de padrão normal e HE não apresentaram diferenças nos valores de fração de variação de área (Normal = 32,1 - 28,8 a 50,7; HE = 31,3 - 26,5 a 36,7; p=0,343). Dos animais infartados, 34 (74%) apresentaram disfunção sistólica, detectada pela fração de variação de área. Considerando os dois padrões de geometria, 77% dos animais com hipertrofia excêntrica e 57% com geometria normal apresentaram disfunção sistólica (p=0,355). A espessura relativa da parede, os padrões de geometria e o índice de massa não foram fator de predição de disfunção ventricular (p>0,05). Por outro lado, o tamanho do infarto foi fator de predição de disfunção ventricular na análise univariada (p<0,001) e na análise multivariada (p=0,004). CONCLUSÃO: Ratos submetidos à oclusão coronariana apresentam dois diferentes padrões de remodelamento, os quais não se constituem em fator de predição de disfunção ventricular.

Remodelação ventricular; infarto do miocárdio; ratos

BACKGROND: The relevance of the remodeling pattern in the model of infarcted rats is not known. OBJECTIVE: To analyze the presence of different patterns of remodeling in this model and its functional implications. METHODS: Infarcted rats (n=47) have been divided according to the geometry pattern, analyzed by echocardiogram: normal (normal mass index and normal relative thickness), concentric remodeling (normal mass index and increased relative thickness), concentric hypertrophy (increased mass index and increased relative thickness) and eccentric hypertrophy (increased mass index and normal relative thickness). Data are median and interquartile range. RESULTS: Infarcted rats showed only two of the four geometric patterns: normal pattern (15%) and eccentric hypertrophy - EH (85%). Groups of normal pattern and EH showed no differences in the values of fractional area change (Normal = 32.1 - 28.8 to 50.7; EH = 31.3 - 26.5 to 36.7; p = 0.343). Out of the infarcted animals, 34 (74%) had systolic dysfunction, detected by fractional area change. Considering these two geometry patterns, 77% of animals with eccentric hypertrophy and 57% with normal geometry presented systolic dysfunction (p=0.355). The relative wall thickness, the geometric patterns and the body mass index were not predictors of ventricular dysfunction (p> 0.05). On the other hand, infarct size was a predictive factor for ventricular dysfunction in univariate analysis (p<0.001) and multivariate analysis (p = 0.004). CONCLUSION: Rats that underwent coronary occlusion showed two different patterns of remodeling, which do not constitute a predictor of ventricular dysfunction.

Ventricular remodeling; myocardial infarction; rats

ARTÍCULO ORIGINAL

Relevancia del patrón de remodelado ventricular en el modelo de infarto del miocardio en ratones

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: No se conoce la relevancia del patrón de remodelado en modelo de ratones infartados.

OBJETIVOS: Analizar la presencia de diferentes patrones de remodelado en este modelo y sus implicaciones funcionales.

MÉTODOS: Ratones infartados (n=46) fueron divididos de acuerdo con el patrón de geometría, analizado por la ecocardiografía: Normal (índice de masa normal y espesor relativa normal), remodelado concéntrico (índice de masa corporal normal y aumento del grosor parietal relativo), (aumento del grosor de la pared y el índice de masa relativa aumenta) y la hipertrofia excéntrica (índice de aumento de la masa y el grosor de la pared normal relativa) Los datos están en mediana y rango intercuartílico.

RESULTADOS: Ratones infartados presentaron solamente dos de los cuatro patrones geométricos: patrón normal (15%) y la hipertrofia excéntrica - HE (85%). Grupos de patrón normal y HE no presentaron diferencias en los valores de fracción de variación de área (Normal = 32,1 - 28,8-50,7; HE = 31,3 - 26,5-36,7; p=0,343). De los animales infartados, 34 (74%) presentaron disfunción sistólica, detectada por la fracción de variación de área. Teniendo en cuenta los dos patrones geométricos, el 77% de los animales con hipertrofia excéntrica y el 57% con geometría normal presentaron disfunción sistólica (p = 0,355). El espesor relativo de la pared, los patrones geométricos y el índice de masa no fueron factor de predicción de disfunción ventricular (p>0,05). Por otra parte, el tamaño del infarto fue factor de predicción de disfunción ventricular en el análisis univariado (p<0,001) y en el análisis multivariado (p=0,004).

CONCLUSIÓN: Ratones sometidos a la oclusión coronaria presentaron dos patrones diferentes de remodelado, los que no constituyen en factor predictivo de disfunción ventricular. (Arq Bras Cardiol 2010;95(5):635-639)

Palabras-clave: Remodelado ventricular, infarto de miocardio, ratones.

Introducción

Después de la agresión al corazón, pueden producirse cambios moleculares, celulares e intersticiales cardíacos, que se manifestarán clínicamente por alteraciones en la arquitectura, el tamaño, la masa, la geometría y en la función del corazón. Este fenómeno se denomina remodelado ventricular^1-3. Se acepta que el proceso de remodelado juegue un rol fundamental en la fisiopatología de la disfunción ventricular, ya que las alteraciones genéticas, estructurales y bioquímicas de este proceso resultarán en progresivo deterioro de la capacidad funcional del corazón^4-6.

En los últimos años, buscó identificar las variables asociadas al proceso de remodelado que pudieran estratificar el riesgo de eventos cardiovasculares. Entre estos índices, se destaca el patrón geométrico ventricular.

En los pacientes con hipertensión arterial sistémica, encontramos que la sobrecarga de presión puede dar lugar a diferentes patrones geométricos. Utilizando como variables ecocardiográficas el índice de masa y el espesor relativo de la pared del ventrículo izquierdo, los pacientes se dividieron en cuatro diferentes patrones geométricos: normal (índice de masa normal y espesor relativo normal); remodelado concéntrico (índice de masa normal y espesor relativo aumentado), hipertrofia concéntrica (índice de masa aumentado y espesor relativo aumentado) y hipertrofia excéntrica (índice de masa aumentado y espesor relativo normal). En este modelo, el patrón de la remodelación fue predictor de eventos cardiovasculares⁷.

Debemos considerar, sin embargo, que no se conoce la importancia del patrón de remodelación cardíaca en el modelo del infarto agudo de miocardio. Así, el objetivo de este estudio fue analizar la presencia de diferentes patrones de remodelado en los corazones infartados de ratones y sus implicaciones funcionales.

Métodos

El protocolo experimental de este estudio fue aprobado por la Comisión de Ética en Experimentación Animal (CEEA) de nuestra institución, y de conformidad con los Principios Éticos en Experimentación Animal, adoptados por el Colegio Brasileño de Experimentación Animal.

Infarto experimental

Se utilizaron ratones Wistar machos con peso entre 200 y 250 gramos. Los ratones fueron anestesiados con ketamina (50 mg/kg) y fueron sometidos a toracotomía lateral izquierda. Después de la exteriorización del corazón, se separó la aurícula izquierda, y hubo la ligadura de la arteria coronaria izquierda con hilo mono-nylon 5-0 de salida entre la arteria pulmonar y el atrio izquierdo. Acto seguido, el corazón retornó al tórax, los pulmones se inflaron con presión positiva, y el tórax se cerró con suturas de algodón con 10^8,9. En 18 animales, no se llevó a cabo oclusión coronaria.

Los animales se mantuvieron en jaulas para su recuperación, alimentados con ración estándar y libre acceso a agua, con control de luz (ciclos de 12 horas), temperatura de aproximadamente 25º C y humedad controlada.

Estudio ecocardiográfico

Después de un período de observación de tres meses, los animales supervivientes fueron anestesiados con clorhidrato de ketamina (50 mg/kg) y xilazina (1 mg/kg) por vía intramuscular para estudios ecocardiográficos. Tras tricotomía de la región anterior del tórax, los animales fueron colocados en decúbito dorsal en cuneta especialmente diseñada que le permite una ligera rotación hacia el lado izquierdo para la realización de la prueba, utilizando un equipo Philips (modelo HDI 5000) equipado con transductor electrónico multifrecuencial hasta 12 MHz. La evaluación de los flujos transvalvular mitral y aórtico se realizó con el mismo transductor, que operan en 5,0 MHz. Las medidas de las estructuras cardiacas se realizaron en las imágenes monodimensionales, obtenidas con el haz de ultrasonido guiado por la imagen bidimensional, en la posición paraesternal eje menor. La imagen de la cavidad ventricular izquierda se obtuvo colocando el cursor del modo-M entre los músculos papilares, justo por debajo del plano de la válvula mitral. Las imágenes de la aorta y la aurícula izquierda se obtuvieron en la posición paraesternal eje menor, con el cursor en modo-M colocado al nivel de la válvula aórtica. El registro de la imagen monodimensional (velocidad: 100 mm/s) fue realizado por medio de la impresora modelo UP-890MD de la Sony Co. Todas las mediciones se efectuaron de conformidad con las recomendaciones de la American Society of Echocardiography/ European Association of Echocardiography¹⁰ y validadas previamente en el modelo de ratones infartadas¹¹. El diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (DDVI) y el espesor de la pared posterior del VI (HDVI) se midieron en el momento correspondiente al diámetro máximo de la cavidad. El diámetro sistólico del VI (DSVI) se midió al momento de la excursión sistólica máxima de la pared posterior de la cavidad. Las áreas diastólicas (AD) y sistólicas (AS) del VI se midieron en el modo bidimensional, por medio de planimetría, en el eje menor. La función sistólica del VI se evaluó mediante el cálculo de la fracción de variación de área (FVA=AD-AS/AD x 100)¹¹. El flujo diastólico transmitral (ondas E y A) se obtuvo con el transductor en la posición apical de cuatro cámaras. Por el espesor relativo de la pared, del VI se utilizó la fórmula: ERP = (2 x HDVI) / diámetro diastólico. El espesor relativo se consideró como aumentada cuando > 0,42¹⁰. Para el índice de masa (IMVI), fue utilizada a fórmula: IMVI = MVI / PC, en que MVI = { [ DDVI + (2 x HDVI) ]³ - DDVI³} x 1,04, y el PC es el peso corporal del animal. El índice de masa se consideró aumentado cuando > 2,1. Este valor correspondió al percentil el 75% encontrado en los animales del grupo control. Para el diagnóstico de disfunción ventricular sistólica, consideramos los valores por debajo del 37,2% para la fracción de variación del área. Este umbral se obtuvo sustrayendo dos desviaciones estándar de la media de los valores encontrados en los animales del grupo control.

Método estadístico

Las comparaciones entre los grupos se realizaron mediante la prueba t de Student cuando los datos mostraron una distribución normal. Cuando los datos mostraron una distribución anormal, las comparaciones entre los grupos se efectuaron mediante la prueba U Mann-Whitney. Los datos se expresaron en media ± desviación estándar o mediana, con percentil 25 y 75. Las variables dicotómicas fueron analizadas por la prueba del χ². Los valores predictores fueron evaluados por análisis de regresión lineal simple. El nivel de significancia del 5%. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SigmaStat para Windows v3.5 (SPSS Inc, Chicago, IL).

Resultados

Después del período de observación de tres meses, 46 animales infartados y 18 animales del grupo control sobrevivieron.

Los resultados del análisis ecocardiográfico, comparando los animales control y infartados, están en la Tabla 1. Los animales infartados presentaron menor peso corporal, ERP y FAV con relación a los animales control. Por otro lado, los animales con infarto mostraron mayores valores de frecuencia cardiaca, aurícula izquierda, DDVI, DSVI e IMVI que los animales sin infarto. No se encontraron diferencias con respecto a la HDVI y a la razón E/A.

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Considerando que ratones sometidos a la oclusión coronaria, se observaron solamente dos patrones geométricos, en los siguientes porcentajes: Normal - 15% e hipertrofia excéntrica - 85%.

Los resultados del análisis ecocardiográfico, de acuerdo con el patrón del remodelado de los animales infartados, están en la Tabla 2. Los animales con hipertrofia excéntrica presentaron mayores valores de DDVI, HDVI e IMVI que los animales con geometría normal. No se hallaron diferencias en las otras variables.

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Teniendo en cuenta la función ventricular de los animales infartados, 34 animales (74%) presentaban disfunción sistólica, detectada por la fracción de variación de área. Teniendo en cuenta los dos estándares de geometría, el 77% de los animales con hipertrofia excéntrica y el 57% de los animales con geometría normal presentaron disfunción sistólica (p=0,355).

En cuanto a los predictores de disfunción ventricular, se analizó la influencia del tamaño del infarto, índice de masa, espesor relativo de la pared y del patrón geométrico. En el análisis de regresión uni y multivariado, el espesor relativo de la pared, los patrones geométricos y el índice de masa no fueron factores de predicción de disfunción ventricular (p > 0,05). Por otra parte, el tamaño del infarto fue factor de predicción de disfunción ventricular en el análisis univariado (p < 0,001) y en el análisis multivariado tras ajuste para los otros factores (p=0,004).

Discusión

Alguna evidencia sugiere que la geometría puede tener implicaciones fisiopatológicas en algunas situaciones como, por ejemplo, en la hipertensión arterial sistémica. Teniendo en cuenta la falta de información sobre la pertinencia del modelo estándar de la remodelación en ratones con infarto agudo de miocardio, el objetivo de este estudio fue analizar la presencia de diferentes patrones de remodelado y su relación con la función ventricular en este modelo.

En cuanto a la variabilidad de los patrones geométricos en el caso de la hipertensión atrial, aunque los mecanismos no se conocen, las cuatro figuras geométricas diferentes se explican por los diferentes mecanismos fisiopatológicos para la hipertensión, con diferentes patrones hemodinámicos. Por lo tanto, la geometría dependería del grado de vasoconstricción, la intensidad de la activación de factores neurohumorales y la presencia de la sobrecarga de volumen¹².

En el modelo de infarto de miocardio, sin embargo, los datos sobre la variabilidad de los patrones geométricos son escasos. Verma et al 13 en un análisis de VALIANT Echocardiographic Study¹³ observaron los cuatro patrones geométricos en los pacientes con disfunción ventricular tras el infarto: hipertrofía concéntrica (12,6%), hipertrofia excéntrica (18,6%), remodelado concéntrico (18,2%) y normal (50,6%). En este estudio, sin embargo, los diferentes patrones geométricos son asignados a diferentes condiciones de comorbilidad que presentan los pacientes como, por ejemplo, la hipertensión arterial¹⁴ .

La primera información relevante de nuestro estudio fue que los animales se sometidos a oclusión coronaria, a diferencia del modelo de la hipertensión arterial, presentaron sólo dos de los cuatro patrones geométricos descriptos: normal e hipertrofia excéntrica. El hecho de que nuestro análisis no haya encontrado los patrones de hipertrofia y remodelado concéntrico refuerza la sobrecarga de presión para la aparición de estos patrones geométricos. Además, creemos que nuestros animales son del mismo linaje, sexo y edad y están expuestos a las mismas condiciones ambientales. Así, la presencia de dos patrones geométricos en nuestro estudio sugiere que en el modelo experimental de infarto, los animales con las mismas características pueden tener diferentes adaptaciones morfológicas, incluso con la misma agresión.

En cuanto a la relevancia de los patrones del remodelado ventricular, en el estudio ARIC, el tipo de hipertrofia se asoció con el tipo de disfunción ventricular. En este sentido, la hipertrofia excéntrica se asoció con disfunción sistólica, mientras que la hipertrofia concéntrica se asocia con disfunción diastólica. Por otro lado, el remodelado concéntrico no estuvo asociado con la disfunción ventricular¹⁵. En el estudio MESA, sin embargo, pacientes con remodelado concéntrico presentaron disfunción sistólica, evaluada por medio de resonancia magnética. Así, la asociación entre la geometría y la disfunción ventricular es todavía tema de controversia. En nuestro estudio, los animales con los patrones geométricos normales e hipertrofia excéntrica no presentaron en las variables funcionales.

Otro aspecto importante es que diferentes autores han demostrado que el patrón de la remodelación puede tener implicaciones pronósticas. Así, en pacientes con hipertensión, el patrón de hipertrofia concéntrica se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en relación con otros patrones geometría¹⁷. Otros estudios sugieren que el remodelado concéntrico está asociado al aumento de riesgo de eventos cardiovasculares^18-22. No obstante, la geometría no estuvo asociada con peor pronóstico en otros análisis^23-25, indicando que la relevancia del estándar de remodelación en pacientes hipertensos permanece controvertida. En los pacientes con infarto agudo de miocardio, el patrón de geometría, el índice de masa y el grosor relativo de la pared fueron factores predictores independientes de defunción¹³. Interesante notar que la pertinencia de la geometría ventricular también ha estado siendo estudiada en diferentes modelos experimentales^26,27.

En este estudio, se debe considerar que sólo los animales supervivientes al cabo de tres meses de IAM se analizaron, en los que no hubo asociación entre el patrón de geometría y disfunción sistólica ventricular izquierda. Cabe plantear la argumentación de que esta conclusión podría haber sido influenciada por el sesgo de selección. Sin embargo, todas las muertes ocurrieron dentro de las 48 horas después del IAM, lo que previno el desarrollo de la remodelación o hipertrofia concéntrica. Por lo tanto, la afirmación sigue siendo válida que en el modelo de ratones sometidos a oclusión coronaria, o el patrón de remodelado no tiene relevancia en relación con la función cardíaca.

Conclusión

En conclusión, ratones sometidos a la oclusión coronaria presentaron dos patrones diferentes de remodelado, los que no se constituyen en factor predictivo de disfunción ventricular.

Potencial Conflicto de Intereses

No hay conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

Este estudio fue parcialmente financiado por el CNPq.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis doctoral de Lidiane P. Ardisson, por la Facultad de Medicina de Botucatu.

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Marcos F. Minicucci; Paula S. Azevedo; Lidiane P. Ardisson; Katashi Okoshi; Beatriz B. Matsubara; Luiz S. Matsubara; Sergio A. R. Paiva; Leonardo A. M. Zornoff

Faculdade de Medicina de Botucatu, Botucatu, SP - Brasil

Fechas de Publicación

Publicación en esta colección
24 Set 2010
Fecha del número
Oct 2010

Histórico

Recibido
09 Dic 2009
Revisado
31 Mayo 2010
Acepto
17 Jun 2010

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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