Efeitos Funcionais do Hipertireoidismo no Músculo Papilar Cardíaco de Ratos

Resumo

Fundamento:

Sabe-se atualmente que o hipertireoidismo afeta o sistema cardiovascular, ocasionando uma série de alterações funcionais e moleculares. No entanto, pouco se sabe sobre a influência funcional do hipertireoidismo na regulação do cálcio citoplasmático e no trocador de sódio/cálcio (NCX) no músculo cardíaco.

Objetivos:

Avaliar as alterações funcionais de músculos papilares isolados de animais com hipertireoidismo induzido.

Métodos:

Ao todo, 36 ratos Wistar foram distribuídos em um grupo controle e outro grupo com hipertireoidismo induzido por injeção intraperitoneal de T3. Nos músculos papilares isolados dos animais foram medidos a força máxima de contração, a velocidade de contração (+df/dt) e relaxamento (-df/dt), o tempo de contração e relaxamento, a força de contração em diferentes concentrações de sódio extracelular, o potenciação pós-pausa (PPP) e a força de contração induzida por cafeína.

Resultados:

Em animais com hipertireoidismo, observamos uma diminuição da PPP em todos os períodos de repouso (p < 0,05), aumento do +df/dt e -df/dt (p < 0,001), baixa resposta inotrópica positiva à concentração reduzida de sódio extracelular (p < 0,001), diminuição da força máxima de contração induzida por cafeína (p < 0,003) e diminuição do tempo total de contração (p < 0,001). A força máxima de contração não diferiu significativamente entre os grupos (p = 0,973).

Conclusões:

Nossa hipótese é de que as alterações observadas são provavelmente resultantes de uma diminuição do conteúdo de cálcio do retículo sarcoplasmático causada por vazamento de cálcio, redução da expressão do NCX e aumento da expressão de a-MHC e SERCA2.

Palavras-chave:
Hipertireoidismo / metabolismo; Ratos; Miocárdio; Contração Miocárdica; Hormônios Tireóideos

Abstract

Background:

Hyperthyroidism is currently recognized to affect the cardiovascular system, leading to a series of molecular and functional changes. However, little is known about the functional influence of hyperthyroidism in the regulation of cytoplasmic calcium and on the sodium/calcium exchanger (NCX) in the cardiac muscle.

Objectives:

To evaluate the functional changes in papillary muscles isolated from animals with induced hyperthyroidism.

Methods:

We divided 36 Wistar rats into a group of controls and another of animals with hyperthyroidism induced by intraperitoneal T3 injection. We measured in the animals' papillary muscles the maximum contraction force, speed of contraction (+df/dt) and relaxation (-df/dt), contraction and relaxation time, contraction force at different concentrations of extracellular sodium, post-rest potentiation (PRP), and contraction force induced by caffeine.

Results:

In hyperthyroid animals, we observed decreased PRP at all rest times (p < 0.05), increased +df/dt and -df/dt (p < 0.001), low positive inotropic response to decreased concentration of extracellular sodium (p < 0.001), reduction of the maximum force in caffeine-induced contraction (p < 0.003), and decreased total contraction time (p < 0.001). The maximal contraction force did not differ significantly between groups (p = 0.973).

Conclusion:

We hypothesize that the changes observed are likely due to a decrease in calcium content in the sarcoplasmic reticulum, caused by calcium leakage, decreased expression of NCX, and increased expression of a-MHC and SERCA2.

Keywords:
Hyperthyroidism / metabolism; Rats; Myocardium; Myocardial Contraction; Thyroid Hormones

Introdução

Uma função endócrina normal é essencial para a saúde cardiovascular.¹ O hipertireoidismo é um dos distúrbios endócrinos mais comuns, com uma prevalência de 1,3% nos Estados Unidos² e 0,7% (intervalo de confiança [IC] de 95% 0,2-1,1%) no Brasil.³ Essa condição é definida por um aumento nos níveis de hormônios tireoidianos (T3 e/ou T4) e supressão ou diminuição dos níveis de TSH.²

Sabe-se atualmente que os hormônios tireoidianos afetam o sistema cardiovascular. Mudanças nos níveis circulantes desses hormônios influenciam a contratilidade cardíaca e a função eletrofisiológica.⁴ Aumentos nos níveis de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo) resultam em um aumento na contratilidade cardíaca, velocidade de contração e relaxamento, débito cardíaco e frequência cardíaca.^1,5

Os hormônios tireoidianos regulam uma variedade de proteínas nos miócitos cardíacos (incluindo cadeias pesadas de miosina [MHC] a e b, receptores beta-adrenérgicos, SERCA2 e fosfolambam [PLB]) e podem levar à hipertrofia cardíaca.^6-8 Essas alterações moleculares acabam por afetar o ciclo do cálcio na célula.⁹

Devido à grande importância do cálcio como uma via de sinalização na geração da despolarização de membrana, na indução da liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático (RS) e na ativação do aparato contrátil, condições fisiopatológicas que alteram o controle do cálcio no miócito são as principais causas de disfunção contrátil do músculo cardíaco e arritmias.¹⁰

No entanto, pouco se sabe sobre a influência dos hormônios tireoidianos nos eventos celulares associados com aumento e diminuição do cálcio citoplasmático no processo do acoplamento excitação-contração do músculo cardíaco.¹¹ A maioria das informações disponíveis compreende alterações na expressão gênica de proteínas envolvidas no acoplamento excitação-contração. Ainda assim, as consequências funcionais dessas proteínas no hipertireoidismo permanecem amplamente desconhecidas. Menos ainda se sabe sobre as consequências das alterações do trocador de sódio/cálcio (NCX) na função do músculo cardíaco no hipertireoidismo.

O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do hipertireoidismo na função cardíaca, incluindo a força cardíaca e a velocidade e o tempo de contração em músculos papilares isolados de ratos.

Métodos

O estudo incluiu 36 ratos machos Wistar com peso de 250-300 g, fornecidos pelo Biotério do Departamento de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Todos os animais foram mantidos em gaiolas sob temperatura controlada e ciclos claro-escuro de 12 horas, com livre acesso à ração e água. Todos os procedimentos realizados neste estudo foram aprovados pelo Comitê de Ética em Uso Animal (CEUA) do Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Paraná (UFPR); Certificado No. 23075.098041/2011-11.

Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos: um grupo controle (n = 18) e outro com hipertireoidismo (n = 18). O hipertireoidismo foi induzido por injeções diárias intraperitoneais de T3 (15 µg/100 g) durante 10 dias. O grupo controle recebeu injeções diárias de solução salina durante o mesmo período.^12,13

Após 10 dias de tratamento, os animais foram anestesiados com quetamina (50 mg/kg) e xilazina (20 mg/kg) e submetidos à toracotomia. Os corações foram removidos e colocados em solução de Ringer (pH = 7,4; 110 mM de NaCl, 4 mM KCl, 2 mM de CaCl₂, 2 mM de MgCl₂, 10 mM Tris, 11 mM glicose). Em seguida, os corações foram pesados e fixados em uma placa de petri contendo solução de Ringer oxigenada antes da dissecção dos músculos papilares do ventrículo esquerdo.

Após a dissecção e remoção do músculo papilar, uma das extremidades do músculo foi fixada a um micromanipulador e a outra a um transdutor de força (Fort 10 WPI, Transduction Laboratories Co.), que por sua vez foi conectado a um sistema de aquisição de dados (LabChart - ADinstruments). O músculo era então estirado até o comprimento de tensão ativa máxima (Lmáx) e mantido em uma câmara com solução salina continuamente oxigenada a 32ºC.

Antes de cada experimento, uma curva de calibração foi obtida para o transdutor de força utilizando massas conhecidas. O comprimento do músculo papilar foi medido com a utilização de uma retícula ocular. Os músculos papilares eram pesados ao final de cada experimento. A área da secção transversal foi calculada com a fórmula: área = massa / (comprimento x densidade), assumindo uma densidade de 1,0. Desta maneira, a força produzida pelos músculos papilares foi normalizada pela área transversal do próprio músculo. Após essas etapas, o protocolo experimental foi iniciado.

Para avaliar os efeitos da administração do hormônio tireoidiano, os animais em ambos os grupos foram expostos a dois protocolos experimentais. O primeiro protocolo envolveu várias medições da contratilidade e estimulação elétrica do músculo papilar isolado. O segundo protocolo avaliou a força de contração induzida por cafeína em músculos papilares quiescentes (não estimulados eletricamente).

Experimentos com músculo papilar estimulado eletricamente

Após os músculos papilares terem sido isolados e conectados a um transdutor de força, como descrito acima, foram estimulados eletricamente com pulsos de tensão supraliminares (10 a 15 V), com uma duração máxima de 5 milissegundos e utilização de um par de eletrodos de platina posicionados ao longo de todo o comprimento muscular. Com uso de um micromanipulador, o músculo foi estendida até o Lmáx. A frequência de estimulação padrão foi de 0,5 Hz (condição estabilizada). As preparações foram mantidas nessas condições durante um período de estabilização de 20-30 minutos e os protocolos experimentais foram então realizados. A força resultante foi registrada por um sistema de aquisição de dados (LabChart - ADinstruments) conectado a um computador.

Os seguintes parâmetros contráteis foram analisados: força máxima isométrica desenvolvida; potenciação pós-pausa (PPP), que corresponde ao aumento na força de contração isométrica obtida após pausas na estimulação elétrica de 1, 3, 5, 10 e 20 segundos; velocidade máxima de contração (+df/dt) e relaxamento (-df/dt); tempo de contração total; tempo até o pico de contração; tempo até o relaxamento máximo; e força máxima de contração em diferentes concentrações de sódio extracelular.

Para o protocolo PPP, a estimulação elétrica do músculo papilar foi interrompida após períodos de estabilização de 1, 3, 5, 10 e 20 segundos. A amplitude da primeira contração após o repouso foi comparada com a amplitude da força obtida antes do período de repouso. Esses dados foram analisados e expressos como valores de porcentagem de força obtidos no estado estável antes do período de repouso.

Após a estabilização em solução de Ringer contendo 110 mm de NaCl, a preparação foi colocada em câmaras com solução de Ringer contendo 90, 70 e 50 mM de NaCl. Para manter a osmolaridade e a força iônica, as soluções foram suplementadas com cloreto de lítio (LiCl) em concentrações de até 110 mM. A amplitude da contração foi analisada e expressa como porcentagem em relação aos valores de força obtidos na solução com 110 mM de NaCl.

A +df/dt e a -df/dt foram calculadas em tempo real com utilização do programa LabChart. Os dados estão expressos como força produzida por área transversal do músculo por segundo (mN/mm⁽²⁾/seg). O tempo para 100% da força máxima e o tempo de força de contração máxima até 100% de relaxamento estão expressos em segundos.

Avaliação da contração em músculos papilares quiescentes

A dissecção e a montagem dos músculos papilares neste experimento seguiram os mesmos protocolos descritos acima, com exceção da estimulação elétrica.

Este protocolo foi realizado em três câmaras contendo soluções diferentes. A primeira câmara continha solução de Ringer. A segunda continha solução de Ringer sem sódio ou cálcio (Ringer 0Na⁺ - 0Ca²⁺), na qual os íons sódio e cálcio foram substituídos por cloreto de lítio para manter a osmolaridade e a força iônica iguais às da solução de Ringer. A terceira câmara foi preenchida com solução de Ringer 0Na⁺ - 0Ca²⁺ e 30 mM de cafeína. De acordo com a literatura, a cafeína é um conhecido agonista dos receptores de rianodina e induz liberação de cálcio do RS em concentrações de 30 mM.¹⁴

A preparação foi inicialmente imersa em solução de Ringer durante pelo menos 30 minutos. Em seguida, foi transferida para a solução de Ringer 0Na⁺ 0Ca²⁺ e mantida por tempo suficiente para que a força atingisse o estado estacionário (normalmente entre 5 a 10 minutos). Os músculos papilares foram então transferidos para a câmara com Ringer 0Na⁺ - 0Ca²⁺ e 30 mM de cafeína. A força de contração induzida pela cafeína foi comparada entre os grupos.

Análise estatística

Os resultados foram coletados de pelo menos seis observações em cada experimento e estão expressos como média ± erro padrão. A normalidade dos dados foi analisada com o teste de Shapiro-Wilk e os dados foram comparados com o teste t de Student para amostras independentes. Diferenças estatísticas entre os grupos foram consideradas quando p < 0,05. O programa SigmaPlot (versão 11.0) foi utilizado para a análise dos dados.

Resultados

A Tabela 1 mostra os valores de peso corporal nos dias 1 e 10 de tratamento e os valores do peso cardíaco em ambos os grupos. Após 10 dias de tratamento com o hormônio tireoidiano, os animais do grupo com hipertireoidismo mostraram uma diminuição estatisticamente significativa no peso corporal (p = 0,034) e aumento no peso do coração (p < 0,001) quando comparados aos animais do grupo controle.

Tabela 1
Peso dos animais no primeiro e décimo dia após o tratamento

	n	Peso dos animais (g) no 1º. dia	Peso dos animais (g) no 10º. dia	Peso do coração (g)
Controle	18	311 ± 10,94	336,2 ± 7,32	1,528 ± 0,036
Hipertireoidismo	18	310 ± 9,57	309,7 ± 9,51*	2,153 ± 0,074 #

• ^*
  p = 0,034;
• ^#
  p < 0,001.

Os resultados da força máxima de contração isométrica dos músculos papilares estimulados eletricamente, +df/dt, -df/dt e tempo de contração total estão mostrados na Tabela 2 e na Figura 1.

Tabela 2
Parâmetros de força, velocidade e tempo de contração (n = 36)

	Controle	Hipertireoidismo	Valor de p
Força máxima de contração isométrica (mN/mm2)	4,903 ± 0,13	4,917 ± 0,35	0,973
+df/dt (mN/mm2/s)	69,88 ± 2,77	105,90 ± 7,31	<0,001
-df/dt (mN/mm2/s)	51,92 ± 2,04	67,32 ± 3,59	<0,001
Tempo total de contração (s)	0,441 ± 0,00	0,350 ± 0,00	<0,001
Tempo até contração máxima (s)	0,138 ± 0,01	0,108 ± 0,01	<0,001
Tempo até relaxamento máximo (s)	0,303 ± 0,01	0,241 ± 0,01	<0,001

Figura 1
Velocidade máxima de contração (+df/dt) e relaxamento (-df/dt). O grupo com hipertireoidismo (n =18) mostrou um aumento no +df/dt e -df/dt quando comparado com o grupo controle (n = 18).

Em relação ao PPP, o grupo com hipertireoidismo teve uma redução significativa no percentual de ganho de força em todos os momentos de pausa quando comparados com o grupo controle (Figuras 2 e 3).

Figura 2
Porcentagem de força após repouso. O ganho de força em todos os momentos de repouso foi significativamente menor no grupo com hipertireoidismo (n = 18) em comparação ao grupo controle (n = 18) (*p < 0,001, # p < 0,05).

Figura 3
Potenciação pós-pausa (PPP). O aumento da força de contração isométrica após pausas de 1, 3, 5, 10 e 20 segundos na estimulação elétrica foi menor no grupo com hipertireoidismo (n = 18) em comparação ao grupo controle (n = 18).

Variações nas porcentagens da força gerada em diferentes concentrações de sódio extracelular estão expressas com referência à força produzida em uma solução com 110 mM de sódio extracelular. Uma diferença significativa entre os grupos foi detectada apenas em concentrações de sódio extracelular de 70 mM (p < 0,001) e 50 mM (p < 0,001). Em ambos os momentos, o percentual de ganho de força no grupo com hipertireoidismo foi menor do que o observado no grupo controle (Figura 4).

Figura 4
Percentagem de variação na força para concentrações diferentes de sódio extracelular. O ganho de força em diferentes concentrações extracelulares de sódio foi significativamente menor no grupo com hipertireoidismo em duas condições, em concentrações extracelulares de sódio de 70 e 50 mM (n = 36, *p < 0,001).

Em relação à força máxima de contração (mN/mm²) induzida pela cafeína em músculos papilares quiescentes, encontramos diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p < 0,001). A força de contração no grupo com hipertireoidismo foi menor do que a no grupo controle (3,26 ± 0,88 mN/mm² versus 8,13 ± 1,07 mN/mm², respectivamente).

Discussão

Neste estudo, observamos que músculos papilares isolados de ratos com hipertireoidismo mostraram diminuição da PPP, aumento na +df/dt e -df/dt, redução dos tempos de contração e relaxamento total, redução da força máxima induzida pela cafeína e baixa resposta inotrópica positiva a uma baixa concentração de sódio extracelular. No entanto, nenhuma diferença foi observada na força de contração isométrica.

O aumento na +df/dt e a redução no tempo de contração podem ser explicados por um aumento na expressão de a-MHC.^6-7,15,16) Embora as evidências sejam limitadas, uma expressão e função aumentadas dos receptores de rianodina, SERCA2 e canais de cálcio tipo L podem ter contribuído para esses resultados.^11,17,18 Essas alterações levam a um aumento no influxo de cálcio, na taxa de liberação de cálcio pelos receptores de rianodina, na velocidade da recaptação do cálcio pela SERCA2 e na atividade da α-MHC ATPase, o que pode explicar o aumento na +df/dt, levando em última análise a uma diminuição do tempo para atingir o pico da contração.^15,19,20

A razão SERCA2/PLB é um determinante importante na cinética da captação de cálcio nos miócitos cardíacos, influenciando tanto a taxa de relaxamento quanto a produção de força.²¹ Animais com hipertireoidismo mostraram um aumento da razão SERCA2/PLB devido a uma diminuição na quantidade de PLB e aumento da SERCA2.^7,21-24 Aumentos na quantidade de PLB fosforilada em comparação com a não fosforilada também têm sido relatados.⁽⁷⁾ Essas mudanças, em conjunto, promovem um aumento na taxa de captação de cálcio pelo RS, causando um aumento na velocidade de relaxamento do músculo cardíaco (-df/dt) e, consequentemente, diminuição no tempo de relaxamento.^21,24

No miocárdio da maioria dos mamíferos, acredita-se que o PPP seja produzido pela liberação de uma quantidade maior de cálcio armazenada no RS durante o período de pausa.^25,26 No entanto, a perda de cálcio celular durante o repouso é bem descrita nos ventrículos de coelhos, gatos e cobaias. Estes animais, portanto, não apresentam PPP, especialmente durante longos períodos de repouso. No entanto, a PPP ocorre em camundongos e é acompanhada pelo aumento do cálcio armazenado no RS.²⁶

No presente estudo, músculos papilares isolados de animais com hipertireoidismo mostraram uma redução na PPP e na força máxima induzida por cafeína, uma agonista do receptor de rianodina. A concentração de cafeína utilizada neste estudo (30 mM) é suficiente para esgotar o cálcio do RS. Esses dados sugerem que o hipertireoidismo reduz a quantidade de cálcio armazenado no RS.

Esta diminuição no conteúdo de cálcio no RS pode ser devida a três possibilidades não mutuamente excludentes: a) um aumento na expressão e/ou atividade do NCX, que no período de repouso da estimulação aumentaria a extrusão de cálcio das células, diminuindo a quantidade de cálcio disponível para captação pelo RS; b) diminuição da expressão e/ou atividade da SERCA2 e c) aumento no vazamento de cálcio do RS através dos receptores de rianodina.²⁷

Nossos resultados sobre contratilidade, juntamente com dados da literatura, nos levam a supor que a função da SERCA2 está aumentada e a do NCX está diminuída. No entanto, essas duas alterações não poderiam causar uma redução no PPP; assim, acreditamos que isso se deva ao cálcio liberado pelos receptores de rianodina do RS.

Outro fator que pode ter contribuído para a diminuição no conteúdo de cálcio no RS é a fosforilação dos receptores de rianodina pela proteína quinase II dependente de cálcio/calmodulina (CaMKII). Estudos têm mostrado que condições hipertróficas e insuficiência cardíaca, ambas comuns no hipertireoidismo, aumentam a expressão da CaMKII, favorecendo a abertura dos receptores de rianodina que levam ao vazamento de cálcio do RS.²⁸

Ai et al.²⁷ encontraram níveis aumentados de CaMKII e fosforilação dos receptores de rianodina em animais com insuficiência cardíaca, fortalecendo a hipótese de abertura dos receptores e favorecendo o vazamento de cálcio do RS durante a diástole.^29,30

Song et al.³¹ induziram hipertrofia cardíaca com hormônio tireoidiano em ratos e observaram uma diminuição no conteúdo de cálcio do RS devido a um aumento no vazamento de cálcio dos receptores de rianodina. Nos animais que desenvolveram hipertrofia, esses autores observaram que a redução na liberação de cálcio durante a contração poderia ser devida a um aumento da liberação espontânea de cálcio em repouso.

Portanto, a fosforilação dos receptores de rianodina pela CaMKII aumentando a liberação espontânea de cálcio do RS na diástole poderia contribuir para a diminuição no cálcio do RS.^27,28 No entanto, nosso modelo de hipertrofia foi induzido por hormônio tireoidiano e não fomos capazes de encontrar estudos avaliando a expressão de CaMKII neste modelo de hipertrofia.

A redução na concentração de sódio extracelular induz uma resposta inotrópica positiva. Diminuição no gradiente eletroquímico de sódio reduz ou mesmo reverte a função do NCX, levando a um aumento da concentração intracelular de cálcio e da força.^28,32,33

Diedrichs et al.³³ demonstraram que o músculo cardíaco em pacientes com insuficiência cardíaca é mais sensível à redução do sódio extracelular, exibindo um aumento maior na força contrátil quando comparado com o músculo de indivíduos normais. Segundo os autores, isso ocorre devido ao acúmulo intracelular de cálcio através do NCX, cuja expressão e função estão aumentadas na insuficiência cardíaca.

Nossos resultados mostram que a força de contração em animais com hipertireoidismo está ligeiramente aumentada quando comparada com a de controles. Isto pode ser explicado por uma função reduzida do NCX no hipertireoidismo. A expressão reduzida de NCX em animais com hipertireoidismo é bem reconhecida.^8,9

O ponto forte do presente estudo é a avaliação das alterações funcionais no músculo papilar isolado no hipertireoidismo. A principal limitação, que é também uma sugestão para ser explorada em outros estudos, é a falta de experimentos envolvendo biologia molecular para avaliar a expressão de proteínas de membrana que controlam o cálcio intracelular e o conteúdo de cálcio no RS.

Conclusões

Nós demonstramos neste estudo que músculos papilares isolados de animais com hipertireoidismo apresentaram uma diminuição do PPP, aumento da +df/dt e -df/dt, baixa resposta inotrópica positiva a baixas concentrações de sódio extracelular, diminuição da produção de força máxima induzida por cafeína e diminuição do tempo para atingir o pico da contração e relaxamento máximo. A nossa hipótese é que essas alterações observadas possam ser devidas a uma diminuição no conteúdo de cálcio no RS, provavelmente causado por um vazamento de cálcio, expressão e/ou atividade reduzida de NCX e expressão aumentada de a-MHC e SERCA2.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo foi financiado pela CAPES.

• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Fabricio Furtado Vieira pela Universidade Federal do Paraná.

References

• ¹
  Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001;344(7):501-9.
• ²
  Rhee SS, Pearce EN. Update: Systemic Diseases and the Cardiovascular System (III). The endocrine system and the heart: a review. Rev Esp Cardiol. 2011;64(3):220-31.
• ³
  Benseñor IM, Goulart AC, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Prevalence of thyroid disorders among older people: results from the São Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica. 2011;27(1):155-61.
• ⁴
  Klein I. Thyroid-hormone and the cardiovascular-system. Am J Med. 1990;88(6):631-7.
• ⁵
  Carr AN, Kranias EG. Thyroid hormone regulation of calcium cycling proteins. Thyroid. 2002;12(6):453-7.
• ⁶
  Dillmann W. Cardiac hypertrophy and thyroid hormone signaling. Heart Fail Rev. 2010;15(2):125-32.
• ⁷
  Ojamaa K, Kenessey A, Klein I. Thyroid hormone regulation of phospholamban phosphorylation in the rat heart. Endocrinology. 2000;141(6):2139-44.
• ⁸
  Reed TD, Babu GJ, Ji Y, Zilberman A, Ver Heyen M, Wuytack F, et al. The expression of SR calcium transport ATPase and the Na+/Ca2+ exchanger are antithetically regulated during mouse cardiac development and in hypo/hyperthyroidism. J Mol Cell Cardiol. 2000;32(3):453-64.
• ⁹
  Shenoy R, Klein I, Ojamaa K. Differential regulation of SR calcium transporters by thyroid hormone in rat atria and ventricles. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;281(4):H1690-6.
• ¹⁰
  Bers DM. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002;415(6868):198-205.
• ¹¹
  Jiang M, Xu A, Tokmakejian S, Narayanan N. Thyroid hormone-induced overexpression of functional ryanodine receptors in the rabbit heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 278(5):H1429-38.
• ¹²
  Wolska BM, Averyhart-Fullard V, Omachi A, Stojanovic MO, Kallen RG, Solaro RJ. Changes in thyroid state affect pHi and Nai + homeostasis in rat ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol. 1997;29(10):2653-63.
• ¹³
  Szkudlarek AC, Aldenucci B, Miyagui NI, Silva IK, Moraes RN, Ramos HE, et al. Short-term thyroid hormone excess affects the heart but does not affect adrenal activity in rats. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3):270-8.
• ¹⁴
  Sekiguchi T, Shimizu H. Caffeine-induced calcium release from sarcoplasmic reticulum of a skeletal-muscle. J Pharmacobiodyn. 1987;10(1):55-62.
• ¹⁵
  Machackova J, Barta J, Dhalla NS. Molecular defects in cardiac myofibrillar proteins due to thyroid hormone imbalance and diabetes. Can J Physiol Pharmacol. 2005;83(12):1071-91.
• ¹⁶
  Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Med Clin North Am. 2012;96(2):257-68.
• ¹⁷
  Watanabe H, Washizuka T, Komura S, Yoshida T, Hosaka Y, Hatada K, et al. Genomic and non-genomic regulation of L-type calcium channels in rat ventricle by thyroid hormone. Endocr Res. 2005;31(1):59-70.
• ¹⁸
  Kreuzberg U, Theissen P, Schicha H, Schroder F, Mehlhorn U, De Vivie ER, et al. Single-channel activity and expression of atrial L-type Ca2+ channels in patients with latent hyperthyroidism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278(3):H723-30.
• ¹⁹
  Dillmann WH. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid. 2002;12(6):447-52.
• ²⁰
  Korecky B, Zak R, Schwartz K, Aschenbrenner V. Role of thyroid-hormone in regulation of isomyosin composition, contractility, and size of heterotopically isotransplanted rat heart. Circ Res. 1987;60(6):824-30.
• ²¹
  Kiss E, Jakab G, Kranias EG, Edes I. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban protein expression: regulatory effects on sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport and myocardial relaxation. Circ Res. 1994;75(2):245-51.
• ²²
  Kiss E, Brittsan AG, Edes I, Grupp IL, Grupp G, Kranias EG. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban-deficient mouse hearts. Circ Res. 1998; 83(6):608-13.
• ²³
  Bhupathy P, Babu GJ, Periasamy M. Sarcolipin and phospholamban as regulators of cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(5):903-11.
• ²⁴
  Periasamy M, Bhupathy P, Babu GJ. Regulation of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase pump expression and its relevance to cardiac muscle physiology and pathology. Cardiovasc Res. 2008;77(2):265-73.
• ²⁵
  Pieske B, Sutterlin M, Schmidt-Schweda S, Minami K, Meyer M, Olschewski M, et al. Diminished post-rest potentiation of contractile force in human dilated cardiomyopathy: functional evidence for alterations in intracellular Ca2+ handling. J Clin Invest. 1996; 98(3):764-76.
• ²⁶
  Bassani RA, Bers DM. Na-Ca exchange is required for rest-decay but not for rest-potentiation of twitches in rabbit and rat ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol. 1994;26(10):1335-47.
• ²⁷
  Ai X, Curran JW, Shannon TR, Bers DM, Pogwizd SM. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure. Circ Res. 2005;97(12):1314-22.
• ²⁸
  Bers DM, Despa S. Cardiac myocytes Ca2+ and Na+ regulation in normal and failing hearts. J Pharmacol Sci. 2006;100(5):315-22.
• ²⁹
  Wehrens XH, Lehnart SE, Marks AR. Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu Rev Physiol. 2005;67:69-98.
• ³⁰
  Zalk R, Lehnart SE, Marks AR. Modulation of the ryanodine receptor and intracellular calcium. Annu Rev Biochem. 2007;76:367-85.
• ³¹
  Song LJ, Wang GL, Liu J, Qiu QY, Ou JH, Guan YY. Cellular mechanisms of reduced sarcoplasmic reticulum Ca2+ content in L-thyroxin induced rat ventricular hypertrophy. Acta Pharmacol Sin. 2008;29(4):430-6.
• ³²
  Philipson KD, Nicoll DA. Sodium-calcium exchange: a molecular perspective. Annu Rev Physiol. 2000;62:111-33.
• ³³
  Diedrichs H, Frank K, Schneider CA, Burst V, Hagemeister J, Zobel C, et al. Increased functional importance of the Na, Ca-exchanger in contracting failing human myocardium but unchanged activity in isolated vesicles. Int Heart J. 2007; 48(6):755-66.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Dez 2016

Histórico

• Recebido
  27 Jan 2016
• Revisado
  24 Maio 2016
• Aceito
  27 Jun 2016