A Participação do Tecido Adiposo Visceral na Gênese da Hipertensão e Doença Cardiovascular Aterogênica: Um Conceito Emergente

Atualização

A Participação do Tecido Adiposo Visceral na Gênese da Hipertensão e Doença Cardiovascular Aterogênica. Um Conceito Emergente

Sergio Girão Barroso, Virgínia Genelhu de Abreu, Emílio Antonio Francischetti

Rio de Janeiro, RJ

O conceito de que o excesso de tecido adiposo visceral está associado às complicações metabólicas e hemodinâmicas envolvidas em mecanismos que levam à doença cardiovascular aterogênica e hipertensão arterial não é recente. Em 1947, Vague ¹ descrevia dois tipos de distribuição de gordura corporal: o andróide ou tipo masculino e o ginecóide exteriorizando características somáticas femininas. Quase 10 anos depois, o mesmo autor propõe que os diferentes tipos de obesidade se acompanhavam de riscos distintos de complicações, a obesidade andróide associando-se com maior freqüência ao diabetes, gota e doença coronariana ². Nos anos subseqüentes, a idéia básica de Vague foi comprovada por numerosos estudos prospectivos ^3-5. Por outro lado, várias linhas de pesquisa têm mostrado o envolvimento do tecido adiposo na fisiopatologia da hipertensão arterial e suas complicações ^6-8.

Atualmente as células adiposas não são tidas apenas como estruturas de proteção e sustentação, mas como um verdadeiro órgão dotado de intensa atividade endócrina e metabólica ⁹. A descoberta da leptina, por exemplo, deixou claro que o tecido adiposo participa ativamente do controle do dispêndio energético e do apetite, através de seus efeitos sobre o sistema nervoso simpático e função cardiovascular ⁸.

A década de 90, porém, foi muito além da leptina quanto à caracterização de outras moléculas reguladoras da homeostase circulatória e energética expressas e secretadas pelos adipócitos. Mostrou que o inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1) estava aumentado no sobrepeso e obesidade graças à maior expressão de seu RNAm no tecido adiposo ¹⁰. Registrou que o angiotensinogênio tinha seus níveis séricos elevados na obesidade devido à sua maior síntese pelos adipócitos, o que geraria mais angiotensina II e elevação da pressão arterial, seja pelos efeitos diretos do peptídeo sobre o rim, ou pela ativação simpática ¹¹. Também, constatou-se que a angiotensina dos adipócitos participava da regulação da neurotransmissão simpática envolvida no controle do metabolismo lipídico, regulando o volume dessas células, controlando as enzimas do metabolismo de ácidos graxos e agindo como agente modulador do peso corporal ¹².

O tecido adiposo secreta citocinas atuantes em mecanismos responsáveis pela sensibilidade à insulina, como é o caso do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) ¹³, e moléculas de sinalização, recentemente identificadas, como a resistina e a adipsina - proteína estimuladora da acilação (ASP, acylation stimulating protein) ^14,15. Além disso, a homeostase adequada do tecido adiposo pressupõe a participação de moléculas de glicose e ácidos graxos desenvolvendo intensa atividade metabólica ¹⁶.

Em países afluentes a obesidade e o sobrepeso afetam quase a metade da população adulta, sendo responsáveis por 8 a 10% dos custos totais despendidos com a saúde ¹⁷. Em nações em desenvolvimento, como o Brasil, a situação não é muito diferente, observando-se aumento expressivo da prevalência de obesidade na últimas décadas ¹⁸. A obesidade, particularmente a obesidade visceral, é um sério problema de saúde pública, fazendo parte da síndrome cardiovascular dismetabólica ou síndrome X, que se caracteriza pela agregação de outros fatores de risco, que se associam fortemente a morbi-mortalidade cardiovascular ¹⁹.

O objetivo da presente revisão é apresentar resultados de estudos que têm trazido mais luz às interassociações potenciais da regulação do metabolismo do tecido adiposo por proteínas, hormônios e peptídeos, muitos recentemente caracterizados no próprio tecido, com vista a entender melhor os mecanismos que levam ao aparecimento das complicações cardiovasculares e da hipertensão em indivíduos com excesso de adiposidade visceral.

Leptina, proteína lipostática com ações hemodinâmicas

Há muitos anos já se reconhecia que o fenótipo da obesidade se expressava pelo menos em quatro mutações de roedores: nos camundongos obesos (ob/ob), nos camundongos diabéticos (db/db), e em ratos geneticamente obesos: os agouti e os Zuker ou fa/fa ²⁰. Os estudos clássicos de parabiose sugeriam que um fator circulante seria secretado em resposta ao aumento das reservas adiposas ²¹_. Coleman e cols. ²⁰ admitiam que os camundongos ob/ob não produziam este fator e que camundongos db/db, embora o tivessem, não respondiam ao mesmo. Outros trabalhos apontavam haver uma falha na resposta a este fator em ratos fa/fa, à semelhança do que ocorre em animais db/db ²², e resposta inadequada ao mesmo em ratos agouti ²³.

A descoberta do gene ob em 1994, e a clonagem de seu produto genético, a leptina, pelo grupo de Friedman, da Rockefeller University, abriram as portas da pesquisa deste peptídeo produzido pelas células adiposas ²⁴. Em camundongos ob/ob, a mutação genética é acompanhada de ausência de síntese de leptina, resultando em obesidade mórbida ²⁴. Entre outras ações, a leptina ativa receptores hipotalâmicos, inibindo a secreção de neuropetídeo Y (NPY), diminuindo o apetite e aumentando a termogênese pela ativação do sistema nervoso simpático ^25,26.

A leptina é um hormônio peptídico de 16 kd, secretado principalmente pelo tecido adiposo e, em escala menor, pela medula óssea, placenta, estômago e tecido hipotalâmico ^27,28. As concentrações de leptina são proporcionais ao volume de células adiposas e aumentam em proporção à elevação do percentual de gordura corporal ²⁹. Esquematicamente, uma alça de retroalimentação negativa, regulada pela leptina, originada e controlada pelo próprio tecido adiposo, atuaria em centros hipotalâmicos, para controlar o apetite, a termogênese e o peso corporal ^30-32 (fig. 1).

Existem duas isoformas principais do receptor de leptina humana, a forma curta e a forma longa, e são expressas no hipotálamo, núcleo arqueado, plexo coróide e leptomeninges ^33,34. O tamanho do adipócito parece ser o principal determinante da quantidade de RNAm do gene ob, as células maiores expressando mais leptina do que as células menores isoladas de um mesmo indivíduo. Além do tamanho das células adiposas, vários hormônios e agentes farmacológicos regulam a produção de leptina ³⁵. Glicocorticóides estimulam a produção de leptina ³⁶. Agonistas beta-adrenérgicos agem de forma distinta ³⁵. Por outro lado, a síntese de leptina é estimulada também por citocinas, como a interleucina 1a e o fator de necrose tumoral ^37,38, além de estrógenos ³⁹.

Os níveis de leptina estão aumentados na maior parte dos indivíduos obesos ⁴⁰. Isto levanta a hipótese de resistência a ação da leptina, como a que ocorre em camundongos diabéticos db/db ⁴¹, cuja expressão do fenótipo é semelhante ao encontrado no polimorfismo do gene ob, porém com concentrações séricas altas de leptina.

Outras vias de sinalização da leptina: melanocortina e proteína agouti

O gene agouti do rato obeso amarelo (A^ya) foi o primeiro gene associado à obesidade a ser identificado em roedores ^42,43. Graças a isso, foi demonstrado que a proteína agouti (AGRP, agouti related protein) inibiria a ação de um neuropetídeo, o hormônio estimulante da melanocortina (aMSH), sobre seus receptores do tipo 4 (MC4R, melanocortin receptor 4). Como esses receptores são expressos no hipotálamo e em outras regiões que regulam funções neuroendócrinas, tem-se especulado que os efeitos do gene A^ya sobre os mesmos poderiam ter importante papel no desenvolvimento da obesidade ⁴⁴. A proteína agouti exerce o papel de molécula anabolizante, causando hiperfagia quando administrada no interior de ventrículos cerebrais ⁴⁵. Embora o NPY tenha sido descrito como molécula orexígena, seus efeitos são atuantes, apenas a curto prazo, quando comparados aos das proteínas agouti. A proteína agouti é atualmente considerada como a molécula estimuladora do apetite mais robusta em termos de potência e duração de ação ⁴⁶.

As melanocortinas são peptídeos obtidos do processamento das pro-opiomelanocortinas (POMC), cuja expressão gênica é limitada quase que exclusivamente ao hipotálamo ⁴⁷. A a-melanocortina é regulada pela ingestão alimentar, em parte pela ativação de neurônios que expressam o RNAm das proopiomelanocortinas modulado pela leptina ⁴⁸. Havendo depósito de gordura abundante, os níveis circulantes de leptina estão aumentados e ativam receptores residentes no núcleo arqueado do hipotálamo, que possuem neurônios produtores de proopiomelanocortinas. A função última da leptina seria estimular a expressão e liberação de a-melanocortinas, via proopiomelanocortinas, aumentando assim a síntese de AMPc de células que contêm receptores de a-melanocortinas. Tem-se postulado que os neurônios que contêm receptores de a-melanocortinas inibem neurônios do hipotálamo lateral, cuja função é estimular o apetite ⁴⁹ (fig. 1). Agonistas sintéticos desses receptores suprimem a ingestão de alimentos, enquanto antagonistas tem efeito oposto ⁵⁰. Camundongos que não expressam esses receptores são hiperfágicos e extremamente obesos ⁵¹ indicando que a sinalização tônica desses receptores limita a ingestão calórica e a massa adiposa corporal.

Recentemente, foram descritos outros peptídeos sintetizados por neurônios para-ventriculares e envolvidos na homeostase energética, associados às concentrações séricas de leptina: o fator liberador de corticotropina (CRH, corticotropin- releasing hormone) e o hormônio liberador de tirotropina (TRH, thyrotropin releasing hormone) ⁵². Este último, através de estímulo do sistema de a-melanocortinas, aumenta a liberação de TSH, elevando as concentrações dos hormônios tireoidianos ⁵³.

Tecido adiposo e sistema renina-angiotensina

A célula adiposa é uma das poucas células que dispõem não só de todo o maquinário e ferramentas necessários para a síntese de angiotensina II como aloja em sua membrana a sub-unidade AT₁ de seu receptor, modulador de boa parte de suas respostas ⁵⁴. Os níveis de RNAm de angiotensinogênio são 60% maiores no tecido adiposo do que no fígado, considerado até então a principal fonte do substrato da renina ⁵⁵. Tem-se demonstrado que a expressão de RNAm do angiotensinogênio é regulado por ácidos graxos livres ⁵⁶ e que os glicorticóides aumentam ⁵⁷ e a insulina diminui essa expressão ⁵⁸.

Estudos recentes mostraram que o tecido adiposo interescapular processa toda a atividade enzimática do sistema renina-angiotensina, inclusive as vias alternativas ⁵⁹. Embora essa característica não seja uniforme entre as espécies, o tecido adiposo humano expressa vários componentes do sistema, inferindo-se daí que sua contribuição na modulação da homeostase circulatória pode ser importante ⁶⁰.

Os sítios de afinidade entre o receptor AT₁ e a angiotensina II têm cinética semelhante aos de outros órgãos alvos do peptídeo sendo a densidade desse receptor no tecido adiposo semelhante a do coração ⁵⁴. Curiosamente, em que pese as células adiposas isoladas do tecido adiposo humano demonstrarem apenas a presença de receptores AT₁, muitas das ações da angiotensina são antagonizadas por agentes que bloqueiam a atividade de receptores AT₂ em células adiposas em cultura ⁶¹.

Entre as funções da angiotensina II do tecido adiposo a liberação de norepinefrina pelo SNS parece ser a mais evidente. Pesquisas realizadas por Lisa Cassis ⁶² apontaram que a angiotensina II teria um papel potencial significativo na termogênese induzida pelo frio do tecido adiposo marrom. Além disso, ratos obesos fa/fa mostram reduzida atividade da renina plasmática e menor densidade dos receptores AT₁ no tecido adiposo, que se associam a modesta resposta do peptídeo quanto a liberação de norepinefrina, quando comparados aos animais controle ⁶³. A infusão crônica de angiotensina II se acompanha de importante redução no peso e na ingestão de alimentos, possivelmente pela maior liberação de norepinefrina, o que contribuiria para o aumento da atividade metabólica e elevação do dispêndio energético ⁶⁴. É possível que os estados de caquexia extrema, freqüentemente presentes nos estágios terminais da insuficiência cardíaca crônica, possam ser explicados pelos níveis aumentados de angiotensina II, invariavelmente presentes nesta fase da disfunção ventricular.

Estudos utilizando cultura de células adiposas mostraram que o angiotensinogênio e a angiotensina II participam da regulação e diferenciação do fenótipo do adipócito ⁶⁴. É provável que o aumento no conteúdo de triglicerídeos e da atividade de duas enzimas lipolíticas, a sintetase de ácidos graxos e a glicerol-3-fosfato desidrogenase, sejam mediadas pela angiotensina II, mostrando que o peptídeo controla a adiposidade pela regulação da síntese e armazenamento de lipídeos ⁶⁵ (fig. 2). Apesar dessas discrepâncias aparentes, as implicações da angiotensina na gênese da hipertensão do obeso começam a se tornar cada vez mais óbvias: em cultura de células adiposas, a angiotensina II é fator adipogênico enquanto no animal vivo, atua como importante redutor do peso e da massa adiposa.

Resultados de pesquisa recente, em que se avaliaram as relações entre angiotensinogênio, leptina e níveis de pressão arterial em um grupo de jovens normotensos, evidenciaram que o substrato da renina se correlacionou significativamente com o índice de massa corporal, níveis plasmáticos de leptina e pressão arterial, nos indivíduos com história familiar positiva para hipertensão arterial. Concluiu-se que os níveis circulantes de angiotensinogênio contribuíram para a relação entre peso corporal e pressão arterial ⁶⁶. Outro fator intrigante é a capacidade relativamente maior do tecido adiposo visceral em secretar os componentes do SRA. Isto poderia ser um fator a mais para justificar o maior risco cardiovascular associado à distribuição central da gordura ⁶⁷. Por outro lado, é possível que o menor risco de doença cardiovascular em mulheres se justifique, em parte, pela menor atividade do SRA de origem adiposa, quando comparada ao de homens ⁶⁸. Embora sejam resultados preliminares, é muito provável que a angiotensina II derivada do tecido adiposo exerça um papel chave na modulação do metabolismo lipídico e atue também como elo de ligação entre obesidade e hipertensão ⁶⁹. Além disso, a hipótese de que uma maior expressão do gene do angiotensinogênio em obesos contribua para os mecanismos perpetuantes do excesso de peso é bastante atraente, necessitando de pesquisas clínicas e experimentais adicionais.

Outros mediadores secretados pelo tecido adiposo: adipsina, fator de necrose tumoral- alfa e resistina

A proteína estimuladora de acilação foi descoberta em 1990 quando imunologistas estudavam as etapas de produção da adipsina pelos adipócitos. Essas células sintetizam e secretam três proteínas do sistema complemento: o terceiro componente (C3), o fator B, e o fator D ou adipsina ¹⁴. A interação dessas três proteínas resulta na adipsina, que nos adipócitos alteia a atividade da proteína quinase C, promovendo não só o transporte de glicose como a reesterificação de ácidos graxos originados da lipólise, resultando em maior síntese de triglicerídeos em um dos ciclos fúteis mais importantes do organismo ¹⁵. Em altas concentrações, mas dentro da faixa fisiológica, a adipsina, diminui a liberação de ácidos graxos, efeito que é potencializado pela insulina ¹⁴. Polimorfismos da adipsina já foram descritos em obesos, parecendo contribuir para a hipertrigliceridemia freqüentemente encontrada nesses pacientes ¹⁵.

O TNF-a, citocina pró-inflamatória, além de participar na resposta imunológica e na etiopatogenia de algumas neoplasias, também está envolvido na gênese da resistência à insulina, por inibir a fosforilação de receptores de insulina ⁷⁰. O TNF-a é expresso pelo tecido adiposo. Níveis elevados de TNF-a são encontrados em todos os modelos de obesidade genética em roedores e em obesos humanos ^71,72. Esta citocina também se expressa em quantidade maiores nas células musculares isoladas de diabéticos tipo 2 ⁷². Foi sugerido que o TNF-a atua como fator adipostático ⁷³ e que, na obesidade humana, parte deste efeito estaria envolvida nos mecanismos que levam à resistência à insulina. A ausência completa do TNF-a ou de seus receptores resulta em melhora significativa da sensibilidade à insulina em camundongos com obesidade induzida por dieta, hipotalâmica ou genética ^70,74.

Além de se registrar concentrações elevadas de TNF-a na obesidade ⁷⁵, a citocina aumenta a produção de endotelina-1 ^76,77 e de angiotensinogênio ⁷⁸, refletindo a disfunção endotelial que pode ocorrer em obesos hipertensos. O TNF-a atua em sinergismo com outras citocinas durante a ativação de processos inflamatórios ⁷⁹, o que pode ser uma das explicações da associação entre obesidade, resistência a insulina e aterosclerose.

Resistina, elo adicional na história natural da obesidade, diabetes e doença cardiovascular?

Embora se reconhecesse há algum tempo que o diabetes tipo 2 está associado ao excesso de tecido adiposo peritoneal e à resistência à insulina, tanto em humanos como em modelos experimentais da doença, a causa última desta relação permanecia mal definida. Considerava-se que os ácidos graxos livres provenientes dos adipócitos, por inibirem a captação de glicose pelos músculo esquelético, eram a causa mais importante de resistência à insulina ⁸⁰. Mais tarde, proteínas e peptídeos também secretados pelo tecido adiposo passaram a ser apontados como agentes decisivos da insensibilidade à insulina em vários tecidos ^16,81. Porém, para os pesquisadores dessa área, sempre foi claro que outro elo ou elos adicionais poderiam existir para justificar, ao nível celular, a relação tão estreita entre resistência à insulina e obesidade.

Em 2000, um grupo de pesquisadores liderados por Claire Steppan ⁸² da Universidade da Pensilvânia identificou no tecido adiposo um mediador que denominaram resistina (de resistência à insulina). Essa proteína, ao que tudo indica, poderá ser a explicação mais consistente dos eventos que levam à resistência à insulina. Trabalhando com uma das tiazoladinedionas, a rosiglitazona, em várias linhas celulares de adipócitos, caracterizaram um novo RNAm expresso pelo tecido adiposo e que era suprimido por este fármaco. Mostraram que a proteína codificada por este RNAm se expressava exageradamente em vários roedores obesos, e que as tiazoladinedionas reduziam sua secreção tanto in vitro como na corrente circulatória de camundongos. Levantaram a hipótese que as tiazoladinedionas, pela sua ação sobre receptores nucleares gama ativados por proliferadores de peroxissomas, os PPAR-g modulariam a expressão de um gene específico do adipócito, a resistina, que estaria envolvido nas vias de sinalização moduladas pela insulina. Os PPAR-g pertencem a uma família de fatores de transcrição induzidos durante a diferenciação dos adipócitos e que atuam na sensibilidade dessas células à insulina ⁸³.

Contudo, numerosas dúvidas ainda existem sobre a resistina. Por exemplo, qual seria a ação da resistina em outros alvos fisiológicos da insulina além dos adipócitos, como o fígado, músculo e cérebro? Quais seriam as características de seu receptor e o papel da resistina na fisiologia normal? Como, exatamente, a sinalização resistino-mediada antagonizaria a sinalização insulino-mediada? Teria a resistina alguma interferência em processos que levam à proliferação de células musculares lisas, já que as tiazoladinedionas administradas in vivo inibem alterações morfológicas vasculares? ⁸⁴ É bastante provável que nos próximos anos a descoberta da resistina seja vista como um passo a mais no entendimento da obesidade, resistência à insulina, diabetes e, talvez, das alterações vasculares precoces tão freqüentes nessas doenças.

Excesso de tecido adiposo, resistência às ações da insulina e risco cardiovascular

A insulina é o regulador crítico de vários aspectos da biologia dos adipócitos, sendo essas células extremamente sensíveis ao hormônio. A insulina promove aumento da síntese de triglicerídeos pelos adipócitos, estimula o transporte de glicose e a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos, além de participar da captação de ácidos graxos provenientes de lipoproteínas circulantes ⁸⁵. Os efeitos metabólicos da insulina são modulados por uma gama de ações tecido-específicas, envolvendo rápidas mudanças na fosforilação de proteínas ⁸⁶. O termo resistência à insulina conota resistência às ações do hormônio na captação, metabolismo ou armazenamento de glicose ⁸⁷. Para muitos, a resistência à insulina seria o elo entre obesidade e diabetes 2 e, portanto, o regente do quarteto da morte (resistência à insulina, obesidade, dislipidemia e hipertensão arterial).

Na obesidade, a resistência à insulina se caracteriza por redução do transporte e metabolismo da glicose tanto nos adipócitos quanto no músculo esquelético e musculatura lisa vascular, comprometendo também a supressão da produção de glicose pelo fígado ⁸⁸. Estes defeitos funcionais resultam da sinalização deficiente da insulina nos três tecidos-alvo. Adicionalmente, parece haver nos adipócitos de obesos, importante comprometimento da regulação do principal transportador de glicose, os GLUT-4. A ligação da insulina ao seu receptor, a fosforilação do receptor, a atividade da tirosina-quinase e a fosforilação dos substratos de receptores de insulina, também estariam diminuídas ⁸⁹. Um mecanismo para explicar os defeitos na sinalização da insulina na obesidade seria o da expressão e ativação de várias proteínas tirosina-fosfatase (PTPs), que defosforilam resíduos tirosina dos receptores de insulina, interrompendo a sinalização propagada pelos eventos de fosforilação em tais resíduos ⁸⁹.

A insulina compartilha, com a leptina, alvos neuroquímicos e anatômicos no hipotálamo medial, sendo considerada um sinal adipostático endógeno, induzindo redução no consumo alimentar ⁵². Tanto a insulina como a leptina parecem ser fatores de risco de moléstia cardiovascular, quando associadas à resistência à insulina. Um exemplo ilustrativo deste fato vem de um estudo populacional realizado em Samoa, onde se registrou alta prevalência de diabetes não insulino-dependente e obesidade que se correlacionaram fortemente aos elevados níveis de leptina ^90,91.

Insulina, molécula aterogênica?

Uma meta-análise recentemente publicada, que avaliou 12 estudos prospectivos, mostrou que a hiperinsulinemia é um indicador de risco cardiovascular. Esta relação, ainda que não tivesse sido das mais consistentes, foi mais evidente em indivíduos de meia idade que nos idosos, em brancos mais que em negros, e dependente do tipo de ensaio utilizado para se medir a insulina ⁹².

Os efeitos hemodinâmicos da insulina se associam intimamente às suas ações metabólicas. O hormônio é vasodilatador e a captação de glicose depende do fluxo sangüíneo da própria musculatura esquelética ⁹³. Scherrer e cols. ⁹⁴ demonstraram que a vasodilatação, pelo menos em pessoas saudáveis, é dependente do óxido nítrico, sendo atenuada pela administração de um inibidor da óxido nítrico sintase, o L-NMMA.

Do ponto de vista de transdução de sinal da insulina, a mediação da vasodilatação é feita pela via do fosfatidil-inositol 3-quinase (Pl₃K, do inglês phosphatidilinositol 3-kinase) ⁹⁵. Numerosos trabalhos experimentais já evidenciaram que o óxido nítrico tem propriedades anti-aterogênicas ⁹⁶, diminui a migração e crescimento de células musculares lisas dos vasos ⁹⁷ e inibe a agregação de plaquetas ⁹⁸. Outro mecanismo proposto para explicar as ações vasodilatadoras da insulina seria pela sua intervenção sobre o transporte de cálcio, reduzindo o trânsito intracelular do cationte e diminuindo o cálcio intracelular ⁹⁹.

Nos estados resistentes à insulina, a vasodilatação por ela modulada estaria comprometida, possivelmente devido a síntese inadequada de óxido nítrico pelo endotélio. Petrie e cols. ¹⁰⁰ descreveram uma relação direta entre a insensibilidade à insulina e a síntese de óxido nítrico em indivíduos saudáveis do sexo masculino. Baron e cols. ⁹³, anteriormente, já haviam relatado relação inversa entre o aumento do fluxo sangüíneo de membros inferiores em resposta a insulina e a pressão arterial média basal.

Em 1996, foi publicado o resultado do Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS), realizado em 1.400 indivíduos, que mostrou significativa associação negativa entre a sensibilidade à insulina e a espessura mio-intimal da carótida, provável indicador da presença de coronarioesclerose ¹⁰¹.

Os mecanismos fisiopatológicos que levam a proliferação mio-intimal e aterosclerose em pacientes com excesso de adiposidade visceral e resistência à insulina, embora especulativos, têm proposições baseadas em trabalhos experimentais e epidemiológicos.

Admite-se que o papel de importante agente mitogênico da insulina, ativado pela MAPK (mitogen-activated protein kinase), resulte em proliferação das células da musculatura lisa vascular ¹⁰². Por outro lado, a inibição seletiva da via MAPK atenua o crescimento das células musculares lisas. É possível que, em pacientes com resistência à insulina, a ação promotora da mitogênese vascular da insulina se ative (fig. 3), e interações entre ela e outros mediadores de crescimento vascular ocorram. Por exemplo, a indução de hiperinsulinemia, combinada a hiperglicemia e hipertrigliceridemia, aumenta os níveis de PAI-1 de indivíduos normais ¹⁰³.

O Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) analisou os efeitos da associação de hiperinsulinemia, hiperglicemia e hipertrigliceridemia sobre o endurecimento arterial avaliado por ultra-sonografia, em 4.700 indivíduos de ambos os sexos. Os níveis de insulina em jejum associaram-se, independentemente, ao espessamento arterial, especialmente em pacientes brancos ¹⁰⁴.

Embora não existam evidências definitivas sobre a participação da insulina na etiopatogenia da doença cardiovascular aterogênica é bastante provável que suas ações mitogênicas sobre componentes da parede arterial se manisfestem particularmente na população de obesos e diabéticos e que associações sinergísticas com outros mediadores celulares acelerem o processo.

Tecido adiposo e hipertensão arterial

O excesso de tecido adiposo é considerado atualmente um dos fatores de risco mais importantes na gênese da hipertensão arterial essencial ¹⁰⁵. Já em 1987, os pesquisadores de Framingham, estudando os precursores que levavam ao aumento pressórico em adultos jovens (20-49 anos), mostraram que o maior preditor da hipertensão foi a hipertensão arterial medida no primeiro exame, e que 78% dos casos de hipertensão em homens e 65% dos casos em mulheres, podiam ser atribuídos diretamente à obesidade ¹⁰⁶. Em alguns grupos étnicos, como mulheres negras americanas, a prevalência de obesidade é de 70 a 80% coincidindo com a prevalência de hipertensão, que vai além de 70% ¹⁰⁷. Por outro lado, redução de 10% do peso, sem intervenções de outra natureza, pode reduzir, e mesmo normalizar a pressão arterial de obesos ^105,108. Modelos experimentais de obesidade, seja por consumo de dieta com alto teor de gordura ou por mutações em genes responsáveis pelo controle do apetite, são acompanhados de hipertensão arterial ¹⁰⁵.

Obesidade, sódio e hipertensão arterial

Muitos obesos hipertensos são caracterizados como indivíduos sódio-sensíveis. A reabsorção tubular excessiva de sódio vem sendo apontada como mecanismo inicial básico do aumento da pressão arterial de obesos. Rocchini e cols. ¹⁰⁹ há alguns anos e posteriormente Hall e cols. ¹⁰⁵ demonstraram que o obeso dependia da elevação da sua pressão arterial para manter um balanço de sódio adequado, mostrando uma curva pressão-natriurese anormal desviada para a direita.

O desvio da curva pressão-natriurese seria resultante do aumento da reabsorção renal de sódio, bem como de valores mais elevados do ritmo de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal. A obesidade ativaria o SNS e o SRA, causaria resistência à insulina e hiperinsulinemia, que favoreceriam os aumentos da reabsorção tubular de sódio e da pressão arterial ¹¹⁰.

O desvio da curva pressão-natriurese também poderia ser atribuído a mudanças estruturais e funcionais da medula renal - aumento de células intersticiais e matriz extracelular, que comprimiriam a alça de Henle e vasa recta, aumentando a reabsorção tubular de sódio e ativando o sistema renina-angiotensina ¹¹¹.

O aumento do conteúdo de sódio intracelular de obesos hipertensos está associado a anormalidades do seu manuseio no interior da célula ¹¹². Seria o defeito primário de hipertensos sódio-sensíveis com sobrepeso ¹¹³. Estudos de Friedman e cols. demonstraram que o sódio intraeritrocitário reflete o conteúdo de sódio de células renais, podendo ser utilizado como marcador da sensibilidade ao sódio ¹¹⁴. A elevação no conteúdo de sódio intracelular promoveria aumento da saída de íons hidrogênio do citosol graças a atividade da bomba de sódio-hidrogênio, elevando o pH intracelular ¹⁰⁵. O aumento do pH estimularia a ação de fatores de crescimento sobre células musculares lisas causando menor saída de cálcio do citosol pela diminuição da atividade da bomba de troca de cálcio e sódio ¹¹⁵. Estes eventos levariam a vasoconstrição, aumento da resistência periférica e da pressão arterial ¹¹⁵.

A atividade da sódio-potássio ATPase pode estar relacionada à maior sensibilidade ao sódio induzida pela obesidade. Em estudo realizado no Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX encontrou-se, em indivíduos obesos, correlação significativa do conteúdo de sódio-intraeritrocitário e da atividade da sódio-potássio ATPase com a relação cintura-quadril (fig. 4 A e B) ¹¹⁶. Além disso, a distribuição de gordura corporal e o conteúdo de sódio intraeritrocitário estiveram diretamente associados aos maiores níveis de pressão arterial e insulina de jejum e pós-prandial. Em outro estudo, utilizando-se o mesmo grupo de pacientes encontrou-se associação significativa entre o índice de massa corporal e a circunferência da cintura com a atividade da Ca²⁺ + Mg²⁺ ATPase e níveis de sódio intraeritrocitário ¹¹⁷.

Hiperatividade simpática vs obesidade visceral

O bloqueio farmacológico da atividade adrenérgica controla a hipertensão tanto em obesos humanos como em cães ou coelhos tornados obesos por dieta apropriada ^118,119, sugerindo que o SNS teria um papel importante na etipatogenia da doença. Experimentalmente, tem-se mostrado que cães alimentados com dieta rica em gordura acabam hipertensos, retendo mais sódio que seu congênere magro. Quando se denerva um dos rins desses animais, o rim intacto retém quase 2 vezes mais sódio que o rim denervado. Se a denervação for bilateral, a retenção de sódio não ocorre e a pressão se normaliza ¹²⁰.

O Normative Aging Study (avaliação epidemiológica realizada com 752 pacientes entre 40 a 90 anos de idade) mostrou em pacientes cujos níveis de insulina e excreção urinária de norepinefrina situavam-se no tercil mais alto, que a incidência de hipertensão era de 35%, sendo 10% nos pacientes do tercil mais baixo ¹²¹. Embora esses resultados sejam especulativos quanto ao papel de agente causador do SNS sobre a hipertensão arterial de obesos, os resultados oferecem evidências epidemiológicas de associação entre insulina, atividade simpática e pressão arterial.

A mensuração de norepinefrina e epinefrina na urina e no plasma não é o indicador ideal da atividade simpática, já que, após a liberação de norepinefrina, ela é rapidamente recaptada e apenas uma fração atinge a circulação periférica ¹²². Este fato estimulou o aparecimento de outros métodos para avaliar o SNS, principalmente em humanos, destacando-se, entre eles, o spillover de norepinefrina que estima o clearance e transbordamento de moléculas de norepinefrina em circulações regionais (coração e rim, por exemplo), o registro da atividade simpática de nervos da pele e musculatura esquelética, que habitualmente utiliza o nervo peronero para este fim, e a análise espectral da variabilidade da freqüência cardíaca, que mede indiretamente a atividade do SNS ^123-125. Embora sejam métodos que ainda apresentam elevado coeficiente de variação, invasivos e restritos a laboratórios de pesquisa, têm sensibilidade e especificidade maiores que a excreção urinária e concentrações plasmáticas de norepinefrina e epinefrina.

O spillover de norepinefrina renal, por exemplo, está aumentado em obesos normotensos, embora o spillover cardíaco neste mesmo grupo esteja diminuído ¹²⁶. Tem-se proposto um possível efeito causal da hiperatividade simpática renal para explicar a hipertensão em obesos ¹²⁶. Em contrapartida, vários estudos microneuroradiográficos mostraram hiperatividade simpática muscular em obesos normotensos, mas não diferenças significativas entre obesos normo e hipertensos ^127,128, o que poderia ser um argumento contra a participação de uma hiperatividade simpática regional na gênese da hipertensão associada à obesidade.

Em obesos não hipertensos, a atividade simpática, avaliada tanto por estudos epidemiológicos, como por abordagens que estimam o SNS regional, mostra-se claramente aumentada. É possível que estudos seqüenciais, em várias fases evolutivas da hipertensão do obeso (a partir dos primórdios quando o processo hipertensivo é discreto e intermitente, sem que ainda reajustes estratégicos entre os sistemas tenham ocorrido) venham confirmar que o SNS inicia ou contribui, de modo decisivo, na evolução de eventos hemodinâmicos e metabólicos.

Leptina e controle da pressão arterial

A administração de leptina, embora aumente a atividade simpática, nem sempre eleva os níveis de pressão arterial^129,130. A explicação para este aparente paradoxo reside no fato de que a leptina também estimularia a produção de óxido nítrico através da expressão de seus receptores em células endoteliais, o que justifica seu efeito vasodilatador a curto prazo ^131,132. Diferentes mecanismos estão envolvidos na ação vasodilatadora da leptina, passando por efeitos dependentes da liberação de óxido nítrico, ocorrida particularmente em vasos condutores, e pela liberação do fator hiperpolarizante derivado do endotélio, que se registra em vasos de resistência ¹³².

Quando houver defeito no transporte ou nos receptores de leptina, como ocorre em camundongos db/db e, provavelmente, em muitos casos de obesidade humana, a resposta endotelial à administração periférica de leptina não se faz ¹³¹. Por outro lado, estudos agudos em roedores mostraram que a inibição da síntese de óxido nítrico não potencializa os efeitos pressóricos de leptina, sugerindo que seus efeitos vasorelaxadores seriam mediados pelo fator hiperpolarizante derivado do endotélio ¹³². Em situações em que não houvesse esse efeito contra - regulador do endotélio, a resposta ao aumento da atividade simpática leptino-induzida surgiria plenamente, traduzindo-se em elevação pressórica.

A administração crônica de leptina, intravenosamente ou por infusão intracarotídea, a ratos não obesos, de modo a aumentar sua concentração sérica a níveis semelhantes aos de portadores de obesidade severa, eleva significativamente a pressão arterial e a freqüência cardíaca, a despeito de reduzir o consumo calórico ¹³⁰. Esse modelo de hipertensão leptino-induzida tem sido estudado principalmente pelo grupo de Hall e cols. que mostrou que as repercussões a longo prazo do peptídeo sobre a pressão arterial seriam ajustadas pela ativação simpática, já que o bloqueio a e b adrenérgicos aboliria completamente as mesmas, embora não alterasse suas ações sobre o apetite e perda de peso ¹³³.

A hiperinsulinemia observada na síndrome de resistência à insulina pode ser o fator chave da hiperleptinemia ¹³⁴ e das anormalidades metabólicas ¹³⁵ de obesos. A insulina é importante estimulo à produção de leptina, sendo ambas indispensáveis à homeostasia bariátrica. Resistência a ação de ambas as moléculas, que resulta em hiperinsulinemia e hiperleptinemia, configuraria o perfil da maior parte de obesos humanos ¹³⁶.

Estudos realizados em nosso laboratório em pacientes obesos e hipertensos, na faixa etária entre 25 e 65 anos de idade, mostraram correlação significativa entre a leptina e área sob a curva de insulina, e entre leptina e pressão arterial média e diastólica (fig. 5 A, B e D) ¹³⁷. Nesse estudo a leptina também se associou ao sódio intracelular. Já foi demonstrado que concentrações elevadas de leptina e insulina estimulam a atividade simpática em indivíduos obesos, elevando a pressão arterial e aumentando o risco de doença cardiovascular ¹²⁸.

O elo de ligação entre leptina, insulina e atividade simpática, parece ser mais evidente durante o envelhecimento, o que seria uma explicação plausível para o maior risco de doença cardiovascular nessa faixa etária ¹³⁸. Este fato foi confirmado por nós no mesmo grupo de obesos hipertensos, nos quais registrou-se correlação significativa entre a idade e os níveis de leptina (fig. 5 C).

Adiposidade abdominal e dislipidemia aterogênica

A partir de 1988, com a clássica publicação de Gerald Reaven ¹³⁹ sobre o papel da insulina na etiologia da aterosclerose e suas complicações, um número crescente de trabalhos tem surgido na literatura mostrando que a resistência à insulina, marcador precoce dos eventos fisiopatológicos, que culminam em diabetes tipo 2, está, também, presente em obesos normoglicêmicos, em indivíduos sedentários ¹⁴⁰, naqueles com intolerância à glicose, em normoglicêmicos com história familiar de diabetes ¹⁴¹ e em hipertensos normoglicêmicos ¹⁴². Reconhece-se, também, que a obesidade associada a dislipidemia e hipertensão é uma das causas mais importantes de morbi-mortalidade cardiovascular e por outras causas ¹⁴³. Contudo, o universo de obesos é heterogêneo. Alguns indivíduos, com índice de massa corpórea acima de 30 kg/m², não apresentam as complicações mencionadas, enquanto outros, com sobrepeso, mostram, prematuramente, hipertensão e doença cardiovascular.

Recentemente, estudos realizados em pacientes com lipodistrofia congênita generalizada mostraram que o tecido adiposo intraperitoneal é o que apresenta atividade metabólica mais intensa, quando comparado à atividade do tecido adiposo subcutâneo abdominal e retroperitoneal. Já o tecido adiposo branco de regiões anatômicas mais periféricas (por exemplo, nádegas e pernas) tem discreta atividade metabólica, exercendo funções estruturais de suporte e proteção ^144,145. Tem sido exaustivamente mostrado que quase todas as etapas do metabolismo lipídico que se desenvolvem no tecido adiposo, tais como a atividade lipolítica hormônio dependente e mediada por fatores não humorais, a inibição da lipólise modulada pela insulina, a expressão da lipase hormônio sensível, a síntese de triglicerídeos e a atividade da lipase lipoprotéica, são peculiares ao tecido adiposo abdominal, principalmente o intraperitoneal, sendo modestas as do tecido adiposo de sustentação ¹⁴⁶.

A dislipidemia do obeso é caracterizada por uma série de anormalidades nas várias fases do metabolismo lipídico. A não supressão pós-prandial insulino-mediada de AGL aumenta o fluxo dos mesmos ao fígado, causando não só maior síntese e secreção de VLDL ricas em triglicerídeos como maior secreção de Apo B. Como foi visto, a resistência à ação da insulina quanto à supressão de AGL se acompanha de menor captação de glicose e hiperinsulinemia que se correlacionam significativamente com os níveis de triglicerídeos ^147,148. Além disso, os níveis pós-prandiais de AGL correlacionam-se inversamente com a atividade da lipase lipotroteíca (LPL) por conta de mecanismos locais de retroalimentação ¹⁴⁹. A LPL é essencial para o catabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, incluindo quilomícrons e VLDL. Já se demonstrou que os AGL dissociam a LPL de seus sítios de ligação não só em seres humanos ¹⁵⁰, como em cultura de células endoteliais ¹⁵¹. Deste modo, a atividade lipolítica reduzida é importante determinante do acúmulo de triglicerídeos no plasma.

No período pós-prandial do obeso, mudanças nas moléculas de lipases levam ao menor clearance de partículas ricas em triglicerídeos, que competem pela mesma via lipolítica ¹⁵² , resultando em excesso das mesmas na circulação, incluindo quilomícrons e seus remanescentes, que são estruturas de elevado potencial aterogênico ¹⁵³. A figura 6 A e B mostra os efeitos da resistência à insulina de pacientes com excesso de tecido adiposo visceral sobre o metabolismo de lípides e lipoproteínas.

Em obesos, concentrações elevadas de VLDL- triglicerídeos do fígado competem com os quilomícrons derivados da dieta pelas LPL, o que acaba por reduzir o clearance dos mesmos e dos quilomícrons remanescentes. Além disso, numerosos estudos apontam que a maior parte dos obesos consome dietas de elevado teor em gordura, sob a forma de ácidos graxos saturados e colesterol ^154,155, contribuindo para maiores concentrações de lipídeos no período pós-prandial.

Durante o período pós-prandial, as proteínas de transferência de ésteres de colesterol (CETP) promovem a troca de triglicerídeos das VLDL para as moléculas de HDL₂-colesterol. Reciprocamente, observa-se o intercâmbio de ésteres de colesterol com as VLDL ¹⁵⁶ (fig. 6 B). Concentrações séricas aumentadas de triglicerídeos e AGL amplificam esse processo de transferência ¹⁵⁷, o que resulta em maior conversão das HDL₂ ricas em triglicerídeos (via lipase hepática) em HDL₃, diminuindo os níveis das HDL₂-colesterol cardioprotetoras ¹⁵⁸. Por outro lado, as CETP transferem triglicerídeos às partículas de LDL, resultando em rearranjo na estrutura molecular dessas proteínas, que se tornam menores e densas ¹⁵⁹. Hipertrigliceridemia pós-prandial e lipoproteínas ricas em triglicerídeos são, portanto, os determinantes dos níveis de LDL pequenas e densas ¹⁶⁰, que se associam, independentemente de outros fatores de risco, com maior incidência de DCV aterogênica ¹⁶¹.

Nos últimos 12 anos, o grupo de Després e cols. ^162-164 do Lipid Research Center de Quebéc, tem mostrado com muita clareza, que o obeso com excesso de tecido adiposo visceral apresenta uma constelação de alterações metabólicas que incluem hipertrigliceridemia, valores normais ou marginalmente anormais de LDL-colesterol e diminuição nas concentrações de HDL-colesterol. A despeito de valores normais de LDL-colesterol ou marginalmente anormais, esses pacientes exibem um aumento de 15 a 20% de Apo B, indicando a existência de partículas de LDL mais densas e menores ¹⁶⁵. Embora essas anormalidades sejam encontradas em pacientes com diabetes tipo 2, aparecem, freqüentemente, em obesos resistentes à insulina. Després e cols. descrevem esta condição como síndrome dislipidêmica de resistência à insulina associada à obesidade.

Numerosos trabalhos desse grupo têm divulgado a natureza aterogênica da dislipidemia do obeso resistente à insulina. O Quebéc Heart Study ¹⁶⁶ mostrou que a hiperinsulinemia e níveis elevados de Apo B são fatores preditivos de risco de doença isquêmica miocárdica, aumentando em 11 vezes as chances de coronariopatia. No mesmo estudo, observou-se que a presença, no plasma de partículas de LDL pequenas e densas, e níveis de Apo B superiores ao quartil 50% aumentava em 6 vezes o risco de angina de peito, infarto do miocárdio e morte relacionada a doença isquêmica miocárdica ¹⁶⁷. Já a tríade de fatores metabólicos de risco considerados não convencionais -hiperinsulinemia, níveis elevados de Apo B e LDL pequenas e densas elevou em 18 vezes o risco de doença coronariana, mesmo após ter-se ajustado a análise para os triglicerídeos plasmáticos, HDL-colesterol e LDL-colesterol ¹⁶⁸.

Muitos pacientes com resistência à insulina têm excelente capacidade de síntese e secreção de insulina pelas células b pancreáticas e não demonstram, por isso, nenhuma alteração da sua homeostase glicêmica. Foi proposto que a insulina em jejum é um meio simples e o melhor marcador, embora não perfeito, da síndrome de resistência à insulina em pacientes não diabéticos com excesso de adiposidade visceral ¹⁶⁸. Quanto à dislipidemia aterogênica, observa-se, na prática clínica, que os pacientes com hipertrigliceridemia e HDL baixo têm LDL pequenas e densas. As duas variáveis citadas, hoje mensuradas na maior parte dos laboratórios de análises clínicas podem antecipar, quando associadas a hiperinsulinemia em jejum e a níveis alteados de Apo B, a presença do fenótipo de LDL pequenas densas. As concentrações de Apo B são o melhor marcador de lipoproteínas aterogênicas. Podem ser substituídas pela razão colesterol total/HDL-C quando não estiverem disponíveis.

Embora se aceite cada vez mais que fatores de risco não tradicionais aumentem as possibilidades de doença isquêmica miocárdica, discute-se se a síndrome de resistência à insulina seria tão aterogênica quanto as concentrações elevadas de LDL-colesterol. Tentando responder esta questão Gaudet e cols. ¹⁶⁹, em 1998, avaliaram, em um grupo de 120 pacientes com hipercolesterolemia familiar e não-diabéticos, a presença de coronariopatia significante através de angiografia (obstrução de mais de 50% da luz de uma das coronárias). Notaram que a presença de obesidade abdominal, combinada à hiperinsulinemia, aumentava o risco de doença isquêmica miocárdica em 13 vezes enquanto naqueles com hipercolesterolemia familiar, mas sem obesidade abdominal e hiperinsulinemia, esse aumento foi de 2 vezes. Esses resultados mostraram que os níveis plasmáticos de LDL-colesterol são um fator de risco maior de doença isquêmica miocárdica. Porém, em universo homogêneo de portadores de um mesmo defeito molecular nos receptores de LDL e que cursam com hipercolesterolemia severa, a hiperinsulinemia e a obesidade abdominal são igualmente importantes marcadores de risco.

Estudo realizado recentemente na Filândia, com 23 gêmeos idênticos, (um dos pares discordante em média 18kg quanto ao excesso de peso), avaliou a possibilidade de existir um componente genético que explicaria as alterações no metabolismo de lipoproteínas. Os gêmeos obesos demonstraram aumento de 20% nas LDL-C, diminuição de 20% na subfração HDL-C, e significativa elevação de 90% em homens, e 35% em mulheres, no colesterol total, VLDL e triglicerídeos, 18% de incremento na atividade da lecitina aciltransferase e 38% de aumento na atividade da lipase hepática. Concluíram que quando fatores genéticos são idênticos, a obesidade associa-se significativamente ao perfil aterogênico ¹⁷⁰.

Conclusões: 1) O tecido adiposo já não é mais considerado apenas uma estrutura de sustentação e proteção. Nos últimos 10 anos inúmeras pesquisas mostraram que nele se expressa intensa atividade metabólica e endócrina; 2) na tentativa de se identificar os componentes do sistema homeostático que regula o peso corporal, inúmeros genes foram caracterizados, incluindo vários responsáveis pela obesidade de animais e seres humanos. Desses, os que regulam a síntese de leptina pelo tecido adiposo têm importância central nos mecanismos lipostáticos. A leptina atua em neurônios do sistema nervoso central e modula a secreção de moléculas orexígenas como o neuropeptídeo Y e a agouti-related protein, e a secreção de mediadores que controlam o apetite, como a melanocortina e transcriptos regulados pela cocaína e anfetamina; 3) o tecido adiposo sintetiza angiotensina II e aloja em sua membrana a sub-unidade AT1 do receptor da angiotensina. É provável que os componentes do sistema renina-angiotensina dos adipócitos participem da fisiopatologia da hipertensão e doença cardiovascular do paciente com sobrepeso e obesidade; 4) o tecido adiposo sintetiza e secreta vários outros mediadores e citocinas, entre eles a adipsina, o TNF-a, transportadores intra-celulares de glicose, receptores gama ativados por proliferadores de peroxissomas e a resistina, que participam de mecanismos que levam a dislipidemia, resistência à insulina, hipertensão e aterosclerose; 5) o excesso de tecido adiposo, principalmente o visceral, representa uma ameaça à expectativa de vida. Alguns estudos epidemiológicos e fisiopatológicos têm mostrado que a deposição visceral de tecido adiposo é um fator maior de risco no desenvolvimento de hipertensão arterial, resistência à insulina, hiperinsulinemia e diabetes mellitus tipo 2. Freqüentemente, o obeso é hiperinsilinêmico e hiperleptininêmico e resistente às ações de ambos os hormônios. Suspeita-se que a insulina seja uma molécula aterogênica e que a leptina eleve a pressão arterial, por aumentar a atividade do sistema nervoso simpático. O excesso de adiposidade visceral se associa à hipertrigliceridemia, diminuição do HDL-C, aumento da Apo B e das LDL pequenas e densas, e com níveis de LDL-C normais ou marginalmente anormais. Este tipo de dislipidemia, particular ao obeso resistente à insulina, aumenta consideravelmente o risco de angina de peito e morte relacionado a doença isquêmica miocárdica por coronarioesclerose.

Clínica de Hipertensão e Obesidade, Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental ¾ Clinex e Faculdade de Ciências Médicas da UERJ

Correspondência: Emílio A. Francischetti ¾ Rua Voluntários da Pátria, 329/603 22270-000 ¾ Rio de Janeiro, RJ ¾ E-mail: [e-mail]

Recebido para publicação em 6/4/01

Aceito em 8/8/01

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Set 2002
• Data do Fascículo
  Jun 2002

Histórico

• Recebido
  06 Abr 2001
• Aceito
  08 Ago 2001