Posicionamento sobre o Consumo de Gorduras e Saúde Cardiovascular – 2021

Maria Cristina de Oliveira Izar Ana Maria Lottenberg Viviane Zorzanelli Rocha Giraldez Raul Dias dos Santos Filho Roberta Marcondes Machado Adriana Bertolami Marcelo Heitor Vieira Assad José Francisco Kerr Saraiva André Arpad Faludi Annie Seixas Bello Moreira Bruno Geloneze Carlos Daniel Magnoni Carlos Scherr Cristiane Kovacs Amaral Daniel Branco de Araújo Dennys Esper Corrêa Cintra Edna Regina Nakandakare Francisco Antonio Helfenstein Fonseca Isabela Cardoso Pimentel Mota José Ernesto dos Santos Juliana Tieko Kato Lis Mie Masuzawa Beda Lis Proença Vieira Marcelo Chiara Bertolami Marcelo Macedo Rogero Maria Silvia Ferrari Lavrador Miyoko Nakasato Nagila Raquel Teixeira Damasceno Renato Jorge Alves Lara Roberta Soares Rosana Perim Costa Valéria Arruda Machado Sobre os autores

Posicionamento sobre o Consumo de Gorduras e Saúde Cardiovascular – 2021 O relatório abaixo lista as declarações de interesse conforme relatadas à SBC pelos especialistas durante o período de desenvolvimento desta diretriz, 2020. Especialista Tipo de relacionamento com a indústria Adriana Bertolami Nada a ser declarado Ana Maria Lottenberg DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - PTC: medicamentos Andre Arpad Faludi Nada a ser declarado Annie Seixas Bello Moreira Nada a ser declarado Bruno Geloneze DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Novo Nordisk: diabetes - AstraZeneca: diabetes - MSD: diabetes OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Novo Nordisk: diabetes Carlos Scherr OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Bayer: trombose Cristiane Kovacs Amaral Nada a ser declarado Daniel Branco de Araújo DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Novo Nordisk: diabetes - Sanofi: dislipidemia OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Sanofi: dislipidemia Carlos Daniel Magnoni Nada a ser declarado Dennys Esper Corrêa Cintra Nada a ser declarado Edna Regina Nakandakare Nada a ser declarado Francisco Antonio Helfenstein Fonseca DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Novo Nordisk: antidiabéticos - Libbs: hipolipemiantes - Ache: hipolipemiantes C - FINANCIAMENTO DE PESQUISA (PESSOAL), CUJAS RECEITAS TENHAM SIDO PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - AstraZeneca: projeto de iniciativa do investigador, já concluído - Amgen: hipolipemiantes - Biolab: vitaminas OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Bayer: anticoagulante - Sanofi: hipolipemiantes - Amgen: hipolipemiantes Isabela Cardoso Pimentel Mota Nada a ser declarado Jose Ernesto dos Santos Nada a ser declarado José Francisco Kerr Saraiva Nada a ser declarado Juliana Tieko Kato Nada a ser declarado Lis Mie Masuzawa Beda Nada a ser declarado Lis Proença Vieira Nada a ser declarado Marcelo Chiara Bertolami DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Abbott: dislipidemias- fenofibrato - Ache: dislipidemias fenofibrato - Libbs: dislipidemias - fenofibrato - Merck: dislipidemias - fenofibrato - Novo Nordisk: dislipidemias - fenofibrato - Sanofi: dislipidemias - fenofibrato OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS : - Merck: dislipidemia - estatinas - Novo Nordisk: dislipidemia - estatinas - Sanofi: dislipidemia - estatinas Marcelo Heitor Vieira Assad DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - AstraZeneca: prevenção cardiovascular - Boeringher: diabetes/anticoagulação - Novo Nordisk: diabetes OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Boeringher: diabetes - Novo Nordisk: diabetes Marcelo Macedo Rogero Nada a ser declarado Maria Cristina de Oliveira Izar DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Amgen: dislipidemia - Ache: dislipidemia - Novartis: dislipidemia - PTCbio: dislipidemia B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Amgen: dislipidemia - PTCbio: dislipidemia - Novartis: dislipidemia OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Amgen: dislipidemia - Novo Nordisk: GLP-1RA - PTCbio: dislipidemia Maria Silvia Ferrari Lavrador Nada a ser declarado Miyoko Nakasato Nada a ser declarado Nagila Raquel Teixeira Damasceno Nada a ser declarado Raul Dias dos Santos Filho DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: Abbott: cardiologia Ache: cardiologia AstraZeneca: cardiologia Amgen: cardiologia Novo Nordisk: cardiologia Novartis: cardiologia PTC Therapeutics: cardiologia Sanofi/Regeneron: cardiologia B - FINANCIAMENTO DE PESQUISAS SOB SUA RESPONSABILIDADE DIRETA/PESSOAL (DIRECIONADO AO DEPARTAMENTO OU INSTITUIÇÃO) PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: Amgen: cardiologia Esperion: cardiologia Kowa: cardiologia Sanofi/Regeneron: cardiologia Renato Jorge Alves DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - MSD: diabetes - PTC Brasil: dislipidemias - Bayer: anticoagulação - Pfizer: cardiologia - Sandoz: cardiologia - Servier: cardiologia OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Boehringer: diabetes Roberta Marcondes Machado Nada a ser declarado Roberta Soares Lara Nada a ser declarado Rosana Perim Costa Nada a ser declarado Valéria Arruda Machado Nada a ser declarado Viviane Zorzanelli Rocha DECLARAÇÃO FINANCEIRA A - PAGAMENTO DE QUALQUER ESPÉCIE E DESDE QUE ECONOMICAMENTE APRECIÁVEIS, FEITOS A (i) VOCÊ, (ii) AO SEU CÔNJUGE/COMPANHEIRO OU A QUALQUER OUTRO MEMBRO QUE RESIDA COM VOCÊ, (iii) A QUALQUER PESSOA JURÍDICA EM QUE QUALQUER DESTES SEJA CONTROLADOR, SÓCIO, ACIONISTA OU PARTICIPANTE, DE FORMA DIRETA OU INDIRETA, RECEBIMENTO POR PALESTRAS, AULAS, ATUAÇÃO COMO PROCTOR DE TREINAMENTOS, REMUNERAÇÕES, HONORÁRIOS PAGOS POR PARTICIPAÇÕES EM CONSELHOS CONSULTIVOS, DE INVESTIGADORES, OU OUTROS COMITÊS, ETC. PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Amgen: evolocumabe - Novo Nordisk: diabetes - AstraZeneca: dapagliflozina OUTROS RELACIONAMENTOS FINANCIAMENTO DE ATIVIDADES DE EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA, INCLUINDO VIAGENS, HOSPEDAGENS E INSCRIÇÕES PARA CONGRESSOS E CURSOS, PROVENIENTES DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, DE ÓRTESES, PRÓTESES, EQUIPAMENTOS E IMPLANTES, BRASILEIRAS OU ESTRANGEIRAS: - Amgen: evolocumabe

Lista de Siglas

ACC - American College of Cardiology

Acetil-CoA - acetilcoenzima A

AGCC - ácidos graxos de cadeia curta

AHA - American Heart Association

ALA - ácido alfalinolênico

ALP - fosfatase alcalina

ALT - alanina aminotransferase

AMPK - proteína adenosina monofosfato quinase

ApoA-I - apolipoproteína A-I

ApoB - apolipoproteína B

AST - aspartato aminotransferase

AVC - acidente vascular cerebral

CE - colesterol éster

CETP – do inglês cholesterol estertransfer protein (proteína de transferência de colesterol esterificado)

COX 2 - ciclo-oxigenase 2

CPT1- carnitina palmitoil transferase 1

DAC - doença arterial coronária

DASH - Dietary Approach to Stop Hypertension

DCNT - doenças crônicas não transmissíveis

DCV - doença cardiovascular

DHA - ácido docosaexaenoico

DM2 - diabetes melito tipo 2

DPA - ácido docosapentaenoico

DRI - Dietary Reference Intakes

EPA - ácidos eicosapentaenoicos

ERE - estresse de retículo endoplasmático

FMO3 - flavina monoxigenase 3

GGT - gama glutamil transferase

GLUT4 - proteína de translocação de glicose-4

HbA1c - hemoglobina glicada

HMG-CoA redutase - hidroximetilglutaril coenzima A redutase

IAM - infarto agudo do miocárdio

IC - insuficiência cardíaca

iNOS - óxido nítrico sintase induzida

INSAT - ácidos graxos insaturados

IRS1 - substrato 1 do receptor de insulina

JNK - quinase c-Jun N terminal

LPL - lipoproteína lipase

LPS - lipopolissacarídeo

MCP - proteína quimioática de monócitos

MONO - monoinsaturados

NAFLD - do inglês nonalcoholic fatty liver disease (doença hepática gordurosa não alcoólica)

NASH - do inglês nonalcoholic steatohepatitis (esteato-hepatite não alcoólica)

NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey

Ômega-9 - ácido oleico

PAMPs - padrões moleculares associados a patógenos

PCR - proteína C-reativa

PGE2 - prostaglandina E2

POLI - poli-insaturados

PPARγ-2 - proliferadores do peroxissomo gama-2

PURE - Prospective Urban Rural Epidemiology

RM - ressonância magnética

SAT - ácidos graxos saturados

SBC - Sociedade Brasileira de Cardiologia

SCD1 - estearoil-CoA dessaturase 1

SNC - sistema nervoso central

SQF – síndrome da quilomicronemia familiar

SREBP2 - proteína de ligação ao elemento responsivo a esteroides 2

TLRs - receptores Toll-like

TMA - trimetilamina

TMAO - N-óxido de trimetilamina

TXB2 - tromboxano B2

UCP1 - proteína desacopladora mitocondrial 1

VCT - valor calórico total

WHI - Woman’s Health Initiative

WHO - World Health Organization

γGT - gama-glutamil transpeptidase

ω3 - ômega-3

ω6 - ômega-6

Definição de Graus de Recomendação e Níveis de Evidência

Classes (graus) de recomendação:

Classe I: condições para as quais há evidências conclusivas ou, na sua falta, consenso geral de que o procedimento é seguro e útil/eficaz.

Classe II: condições para as quais há evidências conflitantes e/ou divergência de opinião sobre segurança e utilidade/eficácia do procedimento.

Classe IIA: peso ou evidência/opinião a favor do procedimento; a maioria aprova.

Classe IIB: segurança e utilidade/eficácia menos bem estabelecida, não havendo predomínio de opiniões a favor.

Classe III: condições para as quais há evidências e/ou consenso de que o procedimento não é útil/eficaz e, em alguns casos, pode ser prejudicial.

Níveis de evidência:

Nível A: dados obtidos a partir de múltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanálise robusta de estudos clínicos randomizados.

Nível B: dados obtidos a partir de metanálise menos robusta, a partir de um único estudo randomizado ou de estudos não randomizados (observacionais).

Nível C: dados obtidos de opiniões consensuais de especialistas.

Carta de Apresentação

A Nutrição tem importante papel na gênese das doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), consideradas um dos mais importantes problemas de saúde pública da atualidade no mundo e em nosso país. Além da quantidade, a qualidade dos alimentos que consumimos (em particular aqueles que são fonte de gorduras) participa tanto na patogênese das doenças cardiovasculares (DCV) quanto na sua prevenção. Especialistas em todo o mundo têm elaborado, com base em evidências científicas, guias sobre o consumo de gorduras e proposto adequação das quantidades de gorduras, além de limitar o consumo de gorduras saturadas e trans . Tem-se priorizado avaliar e propor padrões alimentares mais saudáveis e não valorizar alimentos individualmente, com uma abordagem muito mais racional na prevenção cardiovascular, adequando-se o consumo calórico, a inclusão de grãos, frutas e hortaliças e a restrição de carboidratos refinados, alimentos ultraprocessados, priorizando-se gorduras mais saudáveis, em detrimento das saturadas e trans .

Tal posicionamento tem por objetivo orientar os profissionais de saúde no entendimento sobre as ações dos diferentes ácidos graxos e propor medidas dietéticas adequadas visando à prevenção e ao controle da DCV.

O Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC-DA) reuniu os maiores especialistas do país para a elaboração deste documento, com o objetivo de transmitir as melhores informações disponíveis para aprimorar a prática clínica em nosso país, de forma clara e objetiva, para a prevenção e o tratamento da DCV.

Sinceramente,

Prof. Dra. Maria Cristina de Oliveira Izar

Sumário

1. Introdução 169

2. Classificação e Fontes de Ácidos Graxos 171

2.1. Monoinsaturados 171

2.2. Poli-insaturados 171

2.3. Saturados 171

2.4. Trans 171

3. Concentração Plasmática de Colesterol Total e Lipoproteínas 171

4. Concentração Plasmática de Triglicérides 173

5. Doença Cardiovascular e Coronariana 173

5.1. Saturados 173

5.2. Substituição de Saturados por Insaturados 174

5.3. Substituição de Saturados por Carboidratos 174

5.4. Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega-6) 175

5.5. Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega-3 Marinho) 175

5.5.1. Efeitos sobre Doença Vascular Periférica 176

5.5.2. Efeitos sobre Arritmias Cardíacas e Morte Súbita 176

5.5.3. Efeitos na Insuficiência Cardíaca 177

5.6. Graxos Poli-insaturados (Ômega-3 Vegetal) 177

5.7. Trans 177

6. Disfunção Endotelial 178

6.1. Pressão Arterial 179

6.2. Acidente Vascular Cerebral 179

7. Inflamação 180

8. Resistência à Insulina e Diabetes 180

9. Doença Hepática Gordurosa 182

9.1. Esteatose Hepática 182

9.2. Ácidos Graxos Saturados e Esteato-hepatite Não Alcoólica 183

9.3. Ácidos Graxos Insaturados e Esteato-hepatite Não Alcoólica 183

9.4. Ácidos Graxos Trans e Esteato-hepatite Não Alcoólica 184

10. Metabolismo Lipídico do Tecido Adiposo 184

10.1. Ácidos Graxos Saturados e Metabolismo do Tecido Adiposo 185

10.2. Ácidos Graxos Insaturados e Metabolismo do Tecido Adiposo 185

11. Alimentos 186

11.1. Óleo de Coco 186

11.2. Óleo de Palma 187

11.3. Chocolate 187

11.4. Manteiga 187

11.5. Lácteos 188

11.6. Carnes 188

12. Microbiota Intestinal 188

12.1. Alimentares e Microbiota Intestinal 189

12.2. Importância do Padrão Alimentar na Síntese de Ácidos Graxos de Cadeia Curta 189

13. Colesterol Alimentar 189

13.1. Concentração Plasmática de Lípides e Lipoproteínas 189

13.2. Risco de Desenvolvimento de Diabetes Melito Tipo 2 190

13.3. Risco de Doenças Cardiovasculares em Diabetes Melito Tipo 2 190

13.4. Impacto nas Doenças Cardiovasculares 190

14. Ovo 190

14.1. N-óxido de Trimetilamina nas Doenças Cardiovasculares 191

14.2. Esteatose Hepática 192

15. Gorduras Interesterificadas 192

15.1. Estudos com Animais 192

15.2. Estudos em Humanos 192

16. Triglicérides de Cadeia Média 193

17. Síndrome da Quilomicronemia Familiar 193

18. Aspectos Práticos Da Intervenção Nutricional 193

19. Rotulagem e Ácidos Graxos Trans 194

20. Considerações Finais 194

21. Quantidade de Ácidos Graxos e Colesterol em Alimentos 195

22. Grau de Recomendação e Nível de Evidência: Ácidos Graxos e Risco Cardiovascular 198

Referências 198

1. Introdução

A relevância da dieta na gênese das doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) encontra-se bem documentada na literatura. 11. Global Burden Disease. (GBD) 2017 Diet Collaborators. Health effects of dietary risks in 195 countries,1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958-1972. O conjunto dessas doenças é considerado um dos mais importantes problemas de saúde pública da atualidade e responde por aproximadamente 71% da mortalidade mundial. 22. World Health Organization (WHO). Global Health Observatory. [Cited in 2019 Dec 12]. Available from: https://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/
https://www.who.int/gho/ncd/mortality_mo...
No Brasil, em 2016, as DCNT foram associadas a 74% do total de mortes, com destaque para doenças cardiovasculares (DCV). 33. Brasil. Ministério da Saúde. Vigitel Brasil 2018: vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por inquérito telefônico: estimativas sobre frequência e distribuição sócio demográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal em 2018. Brasília; 2019. A qualidade e a quantidade dos alimentos, em particular as fontes de gorduras, influenciam tanto a patogênese quanto a prevenção das DCV.

Diretrizes e posicionamentos sobre o consumo de gorduras vêm sendo elaboradas há mais de 50 anos, tendo sido a American Heart Association (AHA), pioneira na elaboração deste documento. 44. Page IH, Stareb FJ, Corcoran AC et al. Atherosclerosis and the fat content of the diet. J Am Med Assoc. 1957; 164(18):2048-51. Nas últimas décadas, órgãos governamentais e sociedades médicas internacionais, tais como World Health Organization (WHO), United States Government, Institute of Medicine of USA, European Food Safety Authority, entre outros, têm se empenhado na elaboração de documentos fundamentados em estudos de alto rigor científico. 55. The Facts on Fats. 50 years of American Heart Association - Dietary Fats Recomendations. American Heart Association; American Stroke Association. https://www.heart.org/-/media/files/healthy-living/company collaboration/inap/fats-white-paper-ucm_475005.pdf.
https://www.heart.org/-/media/files/heal...
No Brasil, a primeira Diretriz sobre o consumo de gorduras foi publicada em 2013 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). 66. Santos RD, Gagliardi AC, Xavier HT et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. First guidelines on fat consumption and cardiovascular health. Arq Bras Cardiol. 2013;100(1 Suppl 3):1-40.

Os primeiros trabalhos, publicados nos anos 1950, mostraram que o aumento do consumo de gorduras se associava significativamente a maior prevalência da aterosclerose. 44. Page IH, Stareb FJ, Corcoran AC et al. Atherosclerosis and the fat content of the diet. J Am Med Assoc. 1957; 164(18):2048-51. Os estudos preliminares baseavam-se na análise de dados populacionais a partir da utilização de inquérito alimentar, em que se avaliava o efeito da quantidade e dos tipos de ácidos graxos saturados (SAT) e insaturados (INSAT) sobre a mortalidade e a DCV. Assim, a primeira recomendação quanto ao consumo de gorduras estabeleceu limite máximo de 30% do valor calórico total da dieta na forma de gorduras, e recomendou redução no consumo de SAT. 44. Page IH, Stareb FJ, Corcoran AC et al. Atherosclerosis and the fat content of the diet. J Am Med Assoc. 1957; 164(18):2048-51. As diretrizes subsequentes publicadas pela AHA 55. The Facts on Fats. 50 years of American Heart Association - Dietary Fats Recomendations. American Heart Association; American Stroke Association. https://www.heart.org/-/media/files/healthy-living/company collaboration/inap/fats-white-paper-ucm_475005.pdf.
https://www.heart.org/-/media/files/heal...
e as orientações do Dietary Guidelines for Americans 2015-2020 77. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015. mantiveram a mesma linha para a prevenção cardiovascular, recomendando limite máximo de 35% do valor calórico total (VCT) da dieta, podendo variar conforme o perfil lipídico de cada indivíduo. Além disso, recomendam-se ingestão de no máximo 10% do VCT para SAT, estímulo ao consumo de INSAT e ausência de ácidos graxos trans da dieta.

Desse modo, ao recomendar dietas com menor conteúdo de gordura (low-fat) , a American Heart Association, na verdade, tem como objetivo propor a adequação de seu consumo. Esta indicação se baseou no fato de que o consumo de gordura pela população americana, ao longo das últimas décadas, era muito elevado (36% a 46% do VCT), e foi associado ao aumento de risco cardiovascular. Adicionalmente, apenas para indivíduos hipercolesterolêmicos, o American College of Cardiology (ACC) e a AHA 88. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129(25 Suppl 2):S76-99. , 99. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143 recomendam limite de 5% a 6% das calorias na forma de SAT. Neste mesmo sentido, a diretriz europeia para o controle das dislipidemias, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk, 1010. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1):111-88. recomenda limite do consumo de SAT (< 7% do VCT) e de gorduras totais (< 35% do VCT).

As investigações na área da Nutrição apresentam muitos resultados controversos, em virtude da inconsistência observada nos protocolos quanto ao tempo de estudo, população estudada, tamanho da amostra e tipo de nutriente utilizado como comparação. 1010. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1):111-88. A substituição das calorias provenientes de SAT por poli-insaturados (POLI) e monoinsaturados (MONO) diminui o risco cardiovascular, 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. enquanto resultado oposto é observado quando SAT são substituídos por carboidratos refinados como o açúcar. 1212. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):502-9. Além disso, os SAT podem ser encontrados em ampla diversidade de alimentos, que variam em estrutura e composição, tais como carnes, leite, óleos e alimentos industrializados. O fato de os SAT se apresentarem em emulsões de gordura como no leite, ou em matriz sólida de óleo de palma com açúcar, como observado em biscoitos industrializados, deve induzir efeitos distintos sobre os lípides plasmáticos. 1313. Astrup A, Bertram HC, Bonjour JP et al. WHO draft guidelines on dietary saturated and trans fatty acids: time for a new approach? BMJ. 2019 Jul; 366:l4137

Outro ponto importante que pode interferir na análise do papel dos ácidos graxos é o padrão alimentar no qual se inserem. Ácidos graxos SAT podem se associar a efeitos deletérios do ponto de vista cardiovascular, quando inseridos em um contexto de dieta rica em açúcares e pobre em fibras, ao passo que, no contexto de padrão alimentar saudável, seu impacto negativo pode ser menor. 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8.

Embora, de forma genérica, SAT se associe a maior risco cardiovascular, é importante salientar que nem todos os ácidos graxos SAT elevam a concentração plasmática de colesterol e do risco cardiovascular. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. Além disso, diversos estudos mostram que o aumento do seu consumo pode induzir aumento do HDLc. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. No entanto, essa informação deve ser vista com cautela, uma vez que essas partículas de HDL se enriquecem com proteínas inflamatórias, podendo diminuir a sua funcionalidade e prejudicar alguma etapa do transporte reverso de colesterol. 1515. O’Reilly M, Dillon E, Guo W et al. High-density lipoprotein proteomic composition, and not efflux capacity, reflects differential modulation of reverse cholesterol transport by saturated and monounsaturated fat diets. Circulation. 2016; 133(19):1838-50.

As diretrizes internacionais apontam para importância do seguimento de padrões alimentares saudáveis, como o Padrão Mediterrâneo 1616. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013; 368(14):1279-90

17. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018; 378(25):e34.
- 1818. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J et al. Retraction and republication: primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2018; 378(25):2441-2. e a dieta DASH ( Dietary Approach to Stop Hypertension ). 1919. Moore TJ, Vollmer WM, Appel LJ et al. Effect of dietary patterns on ambulatory blood pressure: results from the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Trial. DASH Collaborative Research Group. Hypertension. 1999; 34(3):472-77. O Guia Alimentar para a Populacão Brasileira 2020. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Guia alimentar para a população brasileira / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Básica. 2. ed., 1. reimpr. Brasília: 2014. pp. 156. também evidencia a importância do seguimento de padrões alimentares saudáveis e enfatiza que simplesmente estudar os nutrientes de forma isolada não esclarece por completo a influência da alimentação na saúde. Explica ainda que os benefícios devem ser atribuídos menos a um alimento individualmente, e mais ao conjunto que integra o padrão alimentar.

Como ponto comum, todos esses documentos enfatizam a importância da adequação calórica, inclusão de grãos, frutas, hortaliças e redução de carboidratos refinados, especialmente os açúcares. Com relação às gorduras, recomendam que se priorize o consumo de MONO e POLI, acrescido de um limite de ingestão de saturados, o que converge para as orientações da AHA 99. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143 quanto ao perfil lipídico recomendado para uma dieta saudável.

De acordo com dados recentes do estudo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), houve redução do consumo de carboidratos refinados e ácidos graxos SAT pela população americana. Apesar disso, essa população ainda extrapola a quantidade recomendada desses nutrientes. 2121. Shan Z, Rehm CD, Rogers G et al. Trends in Dietary Carbohydrate, Protein, and Fat Intake and Diet Quality Among US Adults, 1999-2016. JAMA. 2019; 322(12):1178-87.

Com relação ao Brasil, não existem dados suficientes para análise detalhada quanto à evolução do consumo percentual de gorduras. No entanto, resultados importantes da última POF/IBGE, 2019 2222. Pesquisa de orçamentos familiares 2017-2018: primeiros resultados/IBGE, Coordenação de Trabalho e Rendimento. Rio de Janeiro: IBGE, 2019. pp. 69. que comparou o período de 2017-2018 a 2002-2003, mostraram diminuição significativa nas despesas domiciliares com óleos e gorduras. Além disso, essa pesquisa mostrou redução do consumo de leguminosas (grãos). Esse levantamento também mostrou que quase um terço da população se alimenta fora do domicílio, o que aumenta a chance do consumo de alimentos em lanchonetes, os quais apresentam baixa qualidade nutricional, por seu baixo teor de fibras, vitaminas e alta concentração de gorduras e carboidratos refinados. Apesar de ter havido pequeno aumento nas despesas domiciliares com frutas, os dados da Pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção de Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL) mostram que apenas 24,4% da população consome frutas e hortaliças em quantidades recomendadas pelo Ministério da Saúde 33. Brasil. Ministério da Saúde. Vigitel Brasil 2018: vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por inquérito telefônico: estimativas sobre frequência e distribuição sócio demográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal em 2018. Brasília; 2019. e que 32% da população consome diariamente carnes com alto teor de gorduras. Além disso, alimentos ultraprocessados que têm baixo valor nutricional, como biscoitos recheados, são aqueles que mais contribuem com o consumo de SAT e açúcar (IBGE).

O Brasil fez parte dos 195 países que foram incluídos no estudo Global Burden of Disease Study 2017, 11. Global Burden Disease. (GBD) 2017 Diet Collaborators. Health effects of dietary risks in 195 countries,1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958-1972. cujo principal objetivo foi avaliar o impacto da alimentação sobre morbidade e mortalidade associadas às doenças crônicas não transmissíveis. Entre as principais causas de mortalidade cardiovascular atribuídas à dieta, destacam-se o alto consumo de sódio e gorduras trans e o baixo consumo de frutas, hortaliças, grãos e alimentos fontes de ácidos graxos POLI. Nesse estudo, o principal fator de risco alimentar associado à mortalidade e morbidade cardiovascular no Brasil foi o baixo consumo de grãos, que, em nossa população, é representado principalmente pelo feijão. De fato, dados levantados por ambos os estudos, VIGITEL e POF, enfatizam que houve redução no consumo de feijão, que, além de fazer parte da cultura alimentar brasileira, integra padrão alimentar saudável, por apresentar reduzido conteúdo lipídico e significante quantidade de fibras.

Apesar do impacto deletério de trans sobre o risco cardiovascular, estudo recente conduzido no Brasil revela que um quinto dos alimentos empacotados ainda são preparados com este ácido graxo. 2323. Ricardo CZ, Peroseni IM, Mais LA et al. Trans Fat Labeling Information on Brazilian Packaged Foods. Nutrients. 2019; 11(9). pii: E2130. Além disso, outros alimentos consumidos em lanchonetes em substituição às refeições, tais como salgados fritos ou assados, folhados, tortas, entre outros, são frequentemente preparados com trans. Nesse sentido, a dieta praticada atualmente por parte dos brasileiros contraria as atuais recomendações internacionais sobre o seguimento de padrões alimentares saudáveis.

Este posicionamento elaborado pela SBC tem por objetivo descrever os recentes avanços sobre as ações dos diferentes ácidos graxos, desde a sua influência na microbiota intestinal, metabolismo lipídico hepático e tecido adiposo até os principais aspectos relacionados com o risco e o controle da DCV.

2. Classificação E Fontes De Ácidos Graxos

2.1. Monoinsaturados

Os ácidos graxos monoinsaturados (MONO) são caracterizados pela presença de uma única dupla ligação em sua cadeia carbônica. Destes, o ácido oleico (ômega-9) se apresenta como o mais abundante encontrado na natureza, e representa cerca de 90% de todos os ácidos graxos MONO, 2424. Kris-Etherton PM. AHA Science Advisory. Monounsaturated fatty acids and risk of cardiovascular disease. American Heart Association. Nutrition Committee. Circulation. 1999; 100(11):1253-8. sendo os principais óleos-fonte os de oliva e canola. Os MONO ocupam papel de destaque também na composição dos ácidos graxos de diversos frutos secos, tais como macadâmia (59%), avelã (46%), amendoim (41%), amêndoas (31%), castanha-de-caju (27%) e pistache (24%) 2525. Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Tabela brasileira de composição de alimentos – TACO. 4. ed. rev. e ampl. Campinas: UNICAMP/NEPA, 2011. pp. 161. Disponível em: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.
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. Outro óleo rico em MONO é o high oleic acid , o qual vem sendo utilizado em alguns países e pode ser preparado a partir de óleos de girassol, canola ou soja. 2626. Tarrago-Trani MT, Phillips KM, Lemar LE et al. New and existing oils and fats used in products with reduced trans-fatty acids content. J Am Diet Assoc. 2006; 106(6):867-80. , 2727. Krumreich FD, Borges CD, Mendonça CRB et al. Bioactive compounds and quality parameters of avocado oil obtained by different processes. Food Chem. 2018 Aug; 257:376-81. Com devida atenção ao teor elevado de ácidos graxos SAT, produtos cárneos também são considerados fontes importantes de MONO, respondendo, em alguns casos, entre 40% e 50% da composição de alimentos como carne de boi, frango 2828. Almeida JC, Perassolo MS, Camargo JL et al. Fatty acid composition and cholesterol content of beef and chicken meat in Southern Brazil. Rev Bras Cienc Farm. 2006; 42(1):109-17. e porco. 2929. Alfaia CM, Lopes PA, Madeira MS et al. Current feeding strategies to improve pork intramuscular fat content and its nutritional quality. Adv Food Nutr Res. 2019 Apr; 89:53-94.

2.2. Poli-insaturados

Os ácidos graxos poli-insaturados (POLI) fazem parte de um amplo grupo de gorduras com duas ou mais duplas ligações em sua cadeia carbônica. Tal característica implica em funções biológicas amplamente distintas e, portanto, seu impacto na saúde cardiovascular também apresenta especificidades diretamente relacionadas com o tipo de POLI consumido. Fazem parte da série ômega-6 (ω6) ou ômega-3 (ω3), em função da localização da primeira dupla ligação na cadeia carbônica a partir do terminal metila. Os ácidos graxos da série ω6 classificam-se em linoleico (18:2), cujas principais fontes são óleos (girassol, milho e soja), nozes e castanha-do-pará, e ácido araquidônico (20:4), obtido a partir da conversão endógena do ácido linoleico. Os principais ácidos graxos da série ω3 são o ácido alfalinolênico (ALA [C18:3]) de origem vegetal, cujas fontes principais são a soja, a canola, a linhaça e a chia, 3030. Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ et al. Omega-3 fatty acids: Cardiovascular benefits, sources and sustainability. Nat Rev Cardiol. 2009;6(12):753-58. , 3131. Bodkowski R, Czyz K, Kupczynski R et al. Lipid complex effect on fatty acid profile and chemical composition of cow milk and cheese. J Dairy Sci. 2016; 99(1):57–67. e os ácidos eicosapentaenoicos (EPA [C20:5]) e docosaexaenoico (DHA [C22:6]), provenientes de peixes e crustáceos de águas muito frias dos oceanos Pacífico e Ártico. Os ácidos graxos linoleico e linolênico são considerados essenciais aos seres humanos, sendo necessária sua aquisição por meio da alimentação. No entanto, de acordo com Dietary Reference Intakes (DRI), sua suplementação não é necessária, uma vez que a ingestão moderada de óleo de soja ou canola (cerca de 15 mL/dia) garante o consumo adequado. 3232. Trumbo P, Schlicker S, Yates AA et al. Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine, The National Academies. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am Diet Assoc. 2002; 102(11):1621-30. Já os ácidos EPA e DHA podem ser produzidos endogenamente por ação enzimática de dessaturases e elongases sobre o ALA, porém essa conversão é limitada e sofre interferência de fatores fisiológicos e externos. 3333. Burdge GC, Wootton SA. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr. 2002; 88(4):411-20.

34. Harper CR, Edwards MJ, DeFilippis AP et al. Flaxseed oil increases the plasma concentrations of cardioprotective (n-3) fatty acids in humans. J Nutr. 2006;136(1):83-7.
- 3535. Baker EJ, Miles EA, Burdge GC et al. Metabolism and functional effects of plant-derived omega-3 fatty acids in humans. Prog Lipid Res. 2016 Oct; 64:30-56. Outra fonte de EPA e DHA é o óleo de krill, crustáceo semelhante ao camarão, encontrado nos mares do Sul. O óleo de krill é fonte singular de EPA e DHA, pois a maior parte dos ácidos graxos ω3 encontra-se em fosfolípides, apresentando maior biodisponibilidade de ω3 do krill em comparação ao ω3 marinho. 3636. Berge K, Musa-Veloso K, Harwood M et al. Krill oil supplementation lowers triglycerides without increasing low-density lipoprotein cholesterol in adults with borderline high or high triglyceride levels. Nutr Res. 2014;34(2):126-33.

2.3. Saturados

Os ácidos graxos SAT apresentam estrutura molecular simples e caracterizam-se pela ausência de duplas ligações em suas cadeias carbônicas retilíneas. São classificados em cadeia curta (ácido acético [C2:0]; ácido propiônico [C3:0] e butirato [C4:0]), média (caproico [C6:0]; caprílico [C8:0]; cáprico [C10:0]) e longa (láurico [C12:0]; mirístico [C14:0]; palmítico [C16:0]; esteárico [C18:0]). 3737. Tvrzicka E, Kremmyda LS, Stankova B et al. Fatty acids as biocompounds: their role in human metabolism, health and disease--a review. Part 1: classification, dietary sources and biological functions. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011; 155(22):117-30. Além disso, classificam-se também em função do seu ponto de fusão, característica fundamental para a determinação de sua forma de absorção. Os ácidos graxos de cadeia curta e média (C2-C10), que apresentam baixo ponto de fusão são absorvidos via sistema porta, enquanto os de cadeia longa (C14-C18) são absorvidos via sistema linfático, por meio dos quilomícrons. Já o láurico é absorvido em grande parte pelos quilomícrons, mas também via sistema porta. 3838. McDonald GB, Saunders DR, Weidman M et al. Portal venous transport of long-chain fatty acids absorbed from rat intestine. Am J Physiol. 1980; 239(3):G141-50.

Essa diferença estrutural confere aos saturados diferentes ações biológicas e metabólicas, 3939. Rioux V, Legrand P. Saturated fatty acids: simple molecular structures with complex cellular functions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10(6):752-8. atuando como agentes sinalizadores modulando a interação proteína-proteína e proteína-membrana plasmática por meio de processos conhecidos por miristoilação e palmitoilação de proteínas. 4040. Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME et al. Protein palmitoylation by a family of DHHC protein S-acyltransferases. J Lipid Res. 2006; 47(6):1118-27.

Os SAT podem ser sintetizados endogenamente na maioria das células a partir de acetilcoenzima A (acetil-CoA) proveniente do metabolismo de carboidratos, aminoácidos e gorduras. 4141. Calder PC. Functional roles of fatty acids and their effects on human health. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015; 39(1 Supp):18S-32S. Dentre eles, o mais abundante é o ácido palmítico (carnes e óleo de palma), seguido do esteárico (cacau), mirístico (leite e coco) e, em pequena quantidade, ácido láurico (coco). As principais fontes dietéticas de ácido palmítico são as carnes e o óleo de palma. 4242. Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic Acid: Physiological Role, Metabolism and Nutritional Implications. Front Physiol. 2017 Nov 8;8:902. , 4343. Orsavova J, Misurcova L, Ambrozova JV et al. Fatty acids composition of vegetable oils and its contribution to dietary energy intake and dependence of cardiovascular mortality on dietary intake of fatty acids. Int J Mol Sci. 2015; 16(6):12871-90.

2.4. Trans

A principal fonte de trans na dieta é o ácido elaídico (18:1, n-9 t ), presente nas gorduras vegetais preparadas a partir da hidrogenação parcial de óleos vegetais, as quais são amplamente utilizadas pela indústria alimentícia. 4444. Wolff RL, Precht D, Nasser B et al. Trans- and cis-octadecenoic acid isomers in the hump and milk lipids from Camelusdromedarius. Lipids. 2001;36(10):1175-8. Encontram-se também em pequenas quantidades em carnes e leite na forma de vacênico (18:1, n-11 t ), o qual é sintetizado por meio da bio-hidrogenação de gorduras sob ação microbiana em animais ruminantes. 4444. Wolff RL, Precht D, Nasser B et al. Trans- and cis-octadecenoic acid isomers in the hump and milk lipids from Camelusdromedarius. Lipids. 2001;36(10):1175-8.

3. Concentração Plasmática de Colesterol Total e Lipoproteínas

A recomendação de redução do consumo de saturados se deve ao fato de estes elevarem as concentrações plasmáticas de LDLc. 4545. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017; 38(32):2459-72. Já se demonstrou que o consumo de SAT tem correlação linear com as concentrações de lípides plasmáticos, e eleva as concentrações de colesterol total (CT), LDLc e HDLc, conforme demonstrado no documento da WHO. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. Uma das publicações do estudo PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology), que avaliou a associação entre a dieta com os lípides plasmáticos em mais de 100 mil pessoas, também revelou aumento da concentração plasmática de CT, LDLc e HDLc. 4646. Mente A, Dehghan M, Rangarajan S et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Association of dietary nutrients with blood lipids and blood pressure in 18 countries: a cross-sectional analysis from the PURE study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(10):774-87. Neste estudo, os autores mostraram que houve linearidade entre o consumo de SAT e a elevação dos lípides plasmáticos quando se comparou o maior quintil de consumo (> 11,2% do VCT) ao menor (< 4,03% VCT).

Importante salientar que os SAT elevam todas as classes de lipoproteínas, mas a elevação observada no HDL pode não ser suficiente para suplantar os efeitos deletérios do LDL sobre o risco cardiovascular. 4747. Foster GD, Wyatt HR, Hill JO et al. A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. N Engl J Med. 2003; 348(21):2082-90. Os diferentes SAT exercem efeitos diversos no perfil lipídico e, portanto, no risco cardiovascular. Quando comparado ao carboidrato, o mirístico (C14:0) é o que mais aumenta as concentrações de CT e LDLc, seguido de palmítico (C16:0) e ácido láurico (C12:0), efeito não observado com o ácido esteárico. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. Isso se deve ao fato de o esteárico ser rapidamente convertido a oleico no fígado, pela estearoil-CoA dessaturase 1 (SCD1). 4848. Grundy SM. Influence of stearic acid on cholesterol metabolism relative to other long-chain fatty acids. Am J Clin Nutr. 1994; 60(6 Suppl):986S-90S. Já em relação ao HDLc, os ácidos graxos mirístico, láurico e palmítico elevam suas concentrações quando se avalia a substituição isocalórica de carboidratos. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.

A ação dos SAT sobre o colesterol plasmáticos ocorre por diferentes mecanismos. Em 1969, Spritz e Mishkel 4949. Spritz N, Mishkel MA. Effects of dietary fats on plasma lipids and lipoproteins: an hypothesis for the lipid-lowering effect of unsaturated fatty acids. J Clin Invest. 1969; 48(1):78-86. demonstraram que, em virtude de sua cadeia carbônica retilínea, os ácidos graxos SAT podem ser empacotados no centro das lipoproteínas, permitindo que estas carreiem maior quantidade de colesterol. 4949. Spritz N, Mishkel MA. Effects of dietary fats on plasma lipids and lipoproteins: an hypothesis for the lipid-lowering effect of unsaturated fatty acids. J Clin Invest. 1969; 48(1):78-86. Posteriormente, demonstrou-se que o SAT, em associação com colesterol, é capaz de reduzir atividade, proteína e RNAm do receptor de LDL, 5050. Srivastava RA, Ito H, Hess M et al. Regulation of low-density lipoprotein receptor gene expression in HepG2 and Caco2 cells by palmitate, oleate, and 25-hydroxycholesterol. J Lipid Res.1995; 36(7):1434-46. , 5151. Mustad VA, Ellsworth JL, Cooper AD et al. Dietary linoleic acid increases and palmitic acid decreases hepatic LDL receptor protein and mRNA abundance in young pigs. J Lipid Res. 1996; 37(11):2310-23. prejudicando assim o clearance das partículas de LDL. 5252. Nicolosi RJ, Stucchi AF, Kowala MC et al. Effect of dietary fat saturation and cholesterol on LDL composition and metabolism. In vivo studies of receptor and nonreceptor-mediated catabolism of LDL in cebus monkeys. Arteriosclerosis. 1990; 10(1):119-28 , 5353. Jackson KG, Maitin V, Leake DS et al. Saturated fat-induced changes in Sf 60-400 particle composition reduces uptake of LDL by HepG2 cells. J Lipid Res. 2006; 47(2):393-403. Além disso, o consumo de SAT eleva o RNAm da hidroximetilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), fosfomevalonatoquinase e lanosterolsintase – enzimas importantes na via de síntese do colesterol. 5454. Lin J, Yang R, Tarr PT et al. Hyperlipidemic effects of dietary saturated fats mediated through PGC-1beta coactivation of SREBP. Cell. 2005; 120(2):261-73.

Estudo realizado nas coortes do Nurses’ Health Study (NHS) (1984-2012) e Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (1986-2010) demonstrou que a substituição isocalórica de 1% das energias provenientes de láurico, palmítico ou esteárico por POLI ou MONO reduziu o risco de doença coronariana. 5555. Zong G, Li Y, Wanders AJ et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2016 Nov; 355:i5796. Esse efeito está associado ao impacto dos INSAT nos lípides plasmáticos, que reduz as concentrações de LDLc, podendo reduzir também as concentrações de HDLc. 5656. Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55. Estudo de metanálise demonstrou que, para cada 1% de substituição das calorias proveniente de SAT por POLI, há redução das concentrações plasmáticas de CT, LDLc, HDLc, apolipoproteína A-I (ApoA-I) e apolipoproteína B (ApoB). Quando a substituição isocalórica é feita por MONO, observam-se reduções nos lípides plasmáticos mais modestas, porém significativas, nas concentrações de CT, LDLc, HDLc e ApoB. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.

Revisão de estudos observacionais e de intervenção concluiu que a substituição de SAT por POLI reduz LDLc e, assim, o risco de DCV. 5757. Schwab U, Lauritzen L, Tholstrup T et al. Effect of the amount and type of dietary fat on cardiometabolic risk factors and risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancer: a systematic review. Food Nutr Res. 2014; 10:58. Estudo de coorte prospectivo envolvendo 84.628 mulheres e 42.908 homens evidenciou que a substituição isocalórica de saturados (5% VCT) por carboidratos complexos foi associada à redução de 11% no risco de doença coronariana. 5858. Li Y, Hruby A, Bernstein AM et al. Saturated fats compared with unsaturated fats and sources of carbohydrates in relation to risk of coronary heart disease: a prospective cohort study. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(14):1538-48. Por outro lado, o estudo de intervenção Woman’s Health Initiative (WHI), que avaliou o efeito da redução do consumo de gorduras e aumento no consumo de vegetais, frutas e grãos no desfecho cardiovascular, não observou efeito da dieta na redução no risco cardiovascular (CV). 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66. No entanto, a redução do LDLc alcançada com a intervenção foi pequena, assim como a diminuição no consumo de saturados (apenas 2,9% comparado ao controle). A redução no consumo total de gordura reduziu também o consumo de MONO E POLI. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66. Observou-se ainda que a substituição isocalórica de SAT por carboidratos, reduz CT, LDLc, HDLc, ApoA-I e ApoB. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.

Duas importantes metanálises que avaliaram ensaios clínicos apontaram efeito neutro dos MONO sobre a concentração plasmática de lípides. 6060. Hegsted DM, Ausman LM, Johnson JA et al. Dietary fat and serum lipids: An evaluation of the experimental data. Am J Clin Nutr. 1993;57(6):875-83. , 6161. Gardner CD, Kraemer HC. Monounsaturated versus polyunsaturated dietary fat and serum lipids. A meta-analysis. Arterioscler. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15(11):1917-27. Mais recentemente, outra revisão sistemática, a qual realizou análise de regressão em estudos de intervenção, demonstrou que a substituição de 1% das calorias provenientes de SAT pelo equivalente calórico em MONO reduziu significativamente as concentrações plasmáticas de CT, LDLc e HDLc. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. Por outro lado, a substituição isocalórica de carboidratos por MONO eleva as concentrações de HDLc, efeito que diminui com o aumento da insaturação do ácido graxo. 6262. Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta-analysis of 27 trials. Arterioscler Thromb. 1992; 12(8):911-9. Demonstrou-se ainda que dieta rica em MONO (20% do VCT) reduziu a concentração plasmática de CT, LDLc, LDL pequenas, LDLox e HDLc. 6363. Egert S, Kratz M, Kannenberg F et al. Effects of high-fat and low-fat diets rich in monounsaturated fatty acids on serum lipids, LDL size and indices of lipid peroxidation in healthy non-obese men and women when consumed under controlled conditions. Eur J Nutr. 2011; 50(1):71-9. Em outro estudo, conduzido em indivíduos com sobrepeso, o aumento no consumo de MONO (de 7% para 13% do VCT) também contribuiu para redução de CT e LDLc, mas sem alteração no HDLc. 6464. Gill JM, Brown JC, Caslake MJ et al. Effects of dietary monounsaturated fatty acids on lipoprotein concentrations, compositions, and subfraction distributions and on VLDL apolipoprotein B kinetics: dose-dependent effects on LDL. Am J Clin Nutr. 2003; 78(1):47-56. Em linhas gerais, o consumo adequado de MONO tem mostrado efeito positivo sobre o metabolismo lipídico com efeitos contrários aos observados SAT.

Já se demonstrou que a substituição de 1% das calorias provenientes de SAT por ω6 reduz o CT em 2 mg/dL, enquanto o impacto no HDLc é mínimo. 5656. Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55. Importante metanálise de estudos epidemiológicos observacionais apontam para o efeito redutor de colesterol pelo ω6 quando consumidos em substituição a ácidos graxos SAT e trans em humanos. 5656. Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55. Foi demonstrado que a substituição de 10% das calorias provenientes dos ácidos graxos SAT pelo ω6 se associa à redução de 18 mg/dL no LDLc, impacto maior que o observado com reposição isocalórica de carboidratos. Além disso, a concentração plasmática elevada de ω6 se associou à redução da razão CT/HDLc. 5656. Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55.

O aumento no consumo de ω6 foi associado à pequena redução na concentração plasmática de CT, e pouco ou nenhum efeito foi observado nas concentrações de HDLc ou LDLc. Portanto, evidências não são suficientes para se propor suplementação de ω6 na prevenção cardiovascular primária e secundária. 6565. Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094.

Com relação aos ácidos graxos ω3, os resultados de uma revisão sistemática mostraram dados inconsistentes do efeito de ALA sobre o colesterol plasmático. 6666. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006; 189(1):19-30. Metanálise de estudos randomizados não observou influência significativa da suplementação com ALA sobre CT e LDLc, tendo efeito mínimo sobre o HDLc (redução de 0,4 mg/dL). 6767. Wendland E, Farmer A, Glasziou P et al. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart. 2006; 92(2):166-9. Já o DHA se associou com elevação do LDLc, 6666. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006; 189(1):19-30. e o mesmo resultado foi observado com a suplementação com óleo de peixe. 6868. Harris WS, Miller M, Tighe AP et al. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic perspectives. Atherosclerosis 2008;197(1):12-24 Essa elevação do colesterol é provavelmente atribuída à diminuição da expressão do SREBP-2, que regula a síntese do receptor de LDL, 6969. Ishida T, Ohta M, Nakakuki M et al. Distinct regulation of plasma LDL cholesterol by eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in high fat diet-fed hamsters: participation of cholesterol ester transfer protein and LDL receptor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2013; 88(4):281-8 , 7070. Le Jossic-Corcos C, Gonthier C, Zaghini I et al. Hepatic farnesyl diphosphate synthase expression is suppressed by polyunsaturated fatty acids. Biochem J. 2005; 385(Pt 3):787-94. induzida de forma dose-dependente pelo DHA.

Outro estudo demonstrou que dietas enriquecidas com ALA ou com EPA/DHA não promoveram alteração no perfil lipídico quando se comparou à dieta rica em MONO. 7171. Goyens PL, Mensink RP. Effects of alpha-linolenic acid versus those of EPA/DHA on cardiovascular risk markers in healthy elderly subjects. Eur J Clin Nutr. 2006;60(8): 978-84 Resultado semelhante foi observado quando se avaliou o efeito de óleo enriquecido com EPA, DHA e ALA. 7272. Egert S, Somoza V, Kannenberg F et al. Influence of three rapeseed oil-rich diets, fortified with alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid on the composition and oxidizability of low-density lipoproteins: Results of a controlled study in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr. 2007; 61(3):314-25. Nesse estudo, observou-se efeito benéfico sobre os lípides plasmáticos apenas no período inicial ( wash in ), no qual os indivíduos que consumiam dieta rica em saturados foram submetidos à dieta rica em MONO. 7272. Egert S, Somoza V, Kannenberg F et al. Influence of three rapeseed oil-rich diets, fortified with alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid on the composition and oxidizability of low-density lipoproteins: Results of a controlled study in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr. 2007; 61(3):314-25. É importante enfatizar que, ao analisar o efeito dos ácidos graxos ω3 sobre a colesterolemia, deve-se considerar o tipo de comparação feita no estudo, uma vez que os INSAT, quando utilizados em substituição a dietas ricas em SAT, promovem efeitos benéficos; por outro lado, a suplementação mostra resultados distintos.

Entre os ácidos graxos, o trans apresenta maior efeito aterogênico, por sua robusta ação sobre a colesterolemia. 7373. Machado RM, Nakandakare ER, Quintao EC et al. Omega-6 polyunsaturated fatty acids prevent atherosclerosis development in LDLr-KO mice, in spite of displaying a pro-inflammatory profile similar to trans fatty acids. Atherosclerosis. 2012; 224(1):66-74. Importante metanálise 5656. Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55. de estudos randomizados evidenciou as ações deletérias desses ácidos graxos sobre as concentrações plasmáticas de CT, LDLc e VLDLc. Além disso, o trans apresenta efeito adverso adicional por reduzir as concentrações plasmáticas de HDLc em comparação aos saturados. 7474. Matthan NR, Ausman LM, Lichtenstein AH et al. Hydrogenated fat consumption affects cholesterol synthesis in moderately hypercholesterolemic women. J Lipid Res. 2000; 41(5):834-9.

75. Matthan NR, Welty FK, Barrett PH et al. Dietary hydrogenated fat increases high-density lipoprotein apoA-I catabolism and decreases low-density lipoprotein apoB-100 catabolism in hypercholesterolemic women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(6):1092-7.

76. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2006; 354(15):1601.
- 7777. Hadj Ahmed S, Kharroubi W, Kaoubaa N et al. Correlation of trans fatty acids with the severity of coronary artery disease lesions. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):52. A redução do HDLc se deve ao aumento do catabolismo de ApoA-I. 7474. Matthan NR, Ausman LM, Lichtenstein AH et al. Hydrogenated fat consumption affects cholesterol synthesis in moderately hypercholesterolemic women. J Lipid Res. 2000; 41(5):834-9. , 7575. Matthan NR, Welty FK, Barrett PH et al. Dietary hydrogenated fat increases high-density lipoprotein apoA-I catabolism and decreases low-density lipoprotein apoB-100 catabolism in hypercholesterolemic women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(6):1092-7. Adicionalmente, os ácidos graxos trans elevam a atividade da proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP; cholesterol ester transfer protein ), proteína envolvida na transferência de colesterol éster (CE) e triglicérides (TG) entre as lipoproteínas do plasma, enriquecendo de CE as partículas ricas em ApoB. Por outro lado, as partículas de HDL tornam-se mais ricas em TG, favorecendo o seu catabolismo. 7878. Khosla P, Hajri T, Pronczuk A et al. Replacing dietary palmitic acid with elaidic acid (t-C18:1 delta9) depresses HDL and increases CETP activity in cebus monkeys. J Nutr. 1997; 127(3):531S-6S. Outra ação deletéria de trans é a redução do clearance das partículas contendo ApoB100, elevando a sua concentração no plasma 7575. Matthan NR, Welty FK, Barrett PH et al. Dietary hydrogenated fat increases high-density lipoprotein apoA-I catabolism and decreases low-density lipoprotein apoB-100 catabolism in hypercholesterolemic women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(6):1092-7. o que contribui com a formação de partículas de LDLs pequenas e densas que são mais aterogênicas. 7979. Mauger JF, Lichtenstein AH, Ausman LM et al. Effect of different forms of dietary hydrogenated fats on LDL particle size. Am J Clin Nutr. 2003; 78(3):370-5. Metanálise de estudos randomizados e controlados mostrou que a cada 1% do consumo de energia na forma de trans em substituição isocalórica a SAT, MONO e POLI, aumentou tanto a relação CT/HDL quanto a razão ApoB/ApoA-I. 8080. Mozaffarian D, Clarke R. Quantitative effects on cardiovascular risk factors and coronaryheart disease risk of replacing partially hydrogenated vegetable oils with other fats and oils. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(Suppl 2):S22-33. Dessa forma, reconhecendo o seu impacto negativo no perfil lipídico, as diretrizes nacionais e internacionais recomendam sua exclusão da dieta. 77. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015. , 88. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129(25 Suppl 2):S76-99. , 2020. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Guia alimentar para a população brasileira / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Básica. 2. ed., 1. reimpr. Brasília: 2014. pp. 156.

4. Concentração Plasmática de Triglicérides

Os ácidos graxos exercem ações distintas sobre a trigliceridemia, por modularem os fatores de transcrição envolvidos na síntese de enzimas lipogênicas envolvidas na produção de ácidos graxos.

Os SAT são capazes de modular genes envolvidos na síntese de lípides. Já se demonstrou que os SAT induzem a expressão hepática do PGC-1β (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1β ), que, por sua vez, ativa o SREBP ( regulatory element-binding proteins ), fator de transcrição envolvido na transcrição de genes das enzimas lipogênicas como a Acetil-CoA carboxilase-1 (ACC) e da ácido graxo sintase (FAS), 8181. Harris WS, Bulchandani D. why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Curr Opin Lipidol. 2006; 17(4):387-93. relacionados com a síntese de ácidos graxos, favorecendo maior produção de TG. 5454. Lin J, Yang R, Tarr PT et al. Hyperlipidemic effects of dietary saturated fats mediated through PGC-1beta coactivation of SREBP. Cell. 2005; 120(2):261-73. Além disso, SAT aumenta o processamento do SREBP e sua translocação para o núcleo da célula, induzindo a transcrição de genes-alvo. 8282. Gale SE, Westover EJ, Dudley N et al. Side chain oxygenated cholesterol regulates cellular cholesterol homeostasis through direct sterol-membrane interactions. J Biol Chem. 2009;284(3):1755-64.

Revisão sistemática publicada pela WHO 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. revelou que, a cada 1% de substituição das calorias proveniente de SAT por POLI ou MONO, observa-se redução na concentração plasmática de TG (0,88 mg/dL e 0,35 mg/dL, respectivamente). Já a substituição de SAT por carboidratos aumentou a concentração plasmática de TG em 0,97 mg/dL. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.

Por outro lado, sabe-se que os ácidos graxos POLI estão envolvidos na redução da concentração plasmática de triglicérides por bloquear o SREBP – efeito mais pronunciado pelos ácidos graxos da série ω3. 8383. Hernández-Rodas MC, Valenzuela R, Echeverría F et al. Supplementation with docosahexaenoic acid and extra virgin olive oil prevents liver steatosis induced by a high-fat diet in mice through PPAR-α and Nrf2 upregulation with concomitant SREBP-1c and NF-kB downregulation. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12).

Com relação à ação do ALA sobre a trigliceridemia, estudo em animais experimentais observou efeito nulo a discreto com o uso da linhaça. 8484. Prasad K. Flaxseed and cardiovascular health. J Cardiovasc Pharmacol. 2009; 54(5):369-77. Em humanos, resultados de revisão sistemática demonstraram que o efeito redutor no TG se deve ao consumo de grandes quantidades de óleo de linhaça. 6666. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006; 189(1):19-30. Metanálise de 14 ensaios randomizados e controlados não observou influência significativa da suplementação com ALA sobre as concentrações plasmáticas de TG. 6767. Wendland E, Farmer A, Glasziou P et al. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart. 2006; 92(2):166-9. De forma semelhante, o aumento no consumo de ω6 não foi associado à redução das concentrações plasmáticas de TG. 6565. Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094.

Estudos clínicos mostram que a suplementação com 2 a 4 g/dia de EPA e DHA pode reduzir a concentração plasmática de TG entre 25% e 30%. 6666. Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006; 189(1):19-30. , 8585. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr. 1997; 65(5 Suppl):1645S-54S. , 8686. Hartweg J, Perera R, Montori V et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan;(1):CD003205. A suplementação com EPA ou DHA por 4 semanas em indivíduos saudáveis reduziu a as concentrações pós-prandiais de TG, ApoB48 e ApoB100 (16%, 28% e 24%, respectivamente), possivelmente em razão do aumento da atividade da lipoproteína lipase (LPL). 8787. Park Y, Harris WS. Omega-3 fatty acid supplementation accelerates chylomicron triglyceride clearance. J. Lipid Res. 2003; 44(3):455-63.

Uma das razões pelas quais os ácidos graxos POLI reduzem a trigliceridemia está relacionada com sua capacidade de reduzir a expressão e a atividade de SREBP1. 8181. Harris WS, Bulchandani D. why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Curr Opin Lipidol. 2006; 17(4):387-93. Em modelos animais e in vitro , tanto EPA quanto DHA diminuem SREBP1, reduzindo a expressão de enzimas lipogênicas. 8888. Caputo M, Zirpoli H, Torino G et al. Selective regulation of UGT1A1 and SREBP-1c mRNA expression by docosahexaenoic, eicosapentaenoic, and arachidonic acids. J Cell Physiol. 2011;226(1):187-93. , 8989. Howell G, Deng X, Yellaturu C et al. n-3 polyunsaturated fatty acids suppress insulin-induced SREBP-1c transcription via reduced trans-activating capacity of LXR-alpha. Biochim Biophys Acta. 2009; 1791(12):1190-6. , 9090. Kajikawa S, Harada T, Kawashima A et al. Highly purified eicosapentaenoic acid prevents the progression of hepatic steatosis by repressing monounsaturated fatty acid synthesis in high-fat/high-sucrose diet-fed mice. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009; 80(4):229-38.

A capacidade dos ácidos graxos ω3 em reduzir TG parece ser dose-dependente, com reduções de cerca de 5% a 10% para cada 1 g de EPA/DHA consumido ao dia, sendo maior nos indivíduos com concentrações basais mais elevadas de TG. 9191. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C et al; American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular N. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(20):2292-333.

92. Jacobson TA. Role of n-3 fatty acids in the treatment of hypertriglyceridemia and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2008; 87(6):1981S-90S.
- 9393. Mente A, de Koning L, Shannon HS et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009; 169(7):659-69. Estudo realizado com indivíduos com valores limítrofes ou elevados de TG que receberam óleo de krill de 1 a 4 g/dia, por 6 semanas, mostrou redução das concentrações plasmáticas de TG (18,6 a 19,9 mg/dL). Já na suplementação com 0,5 g/dia, a redução de TG foi de 13,3 mg/dL. 3636. Berge K, Musa-Veloso K, Harwood M et al. Krill oil supplementation lowers triglycerides without increasing low-density lipoprotein cholesterol in adults with borderline high or high triglyceride levels. Nutr Res. 2014;34(2):126-33.

5. Doença Cardiovascular e Coronariana

5.1. Saturados

Apesar das importantes ações biológicas que desempenham, o alto consumo de SAT tem efeito deletério no metabolismo de lípides e risco cardiovascular, 9494. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3):e1000252. , 9595. Astrup A, Dyerberg J, Elwood P et al. The role of reducing intakes of saturated fat in the prevention of cardiovascular disease: where does the evidence stand in 2010? Am J Clin Nutr. 2011; 93(4):684-8. pois elevam as concentrações plasmáticas de LDLc, um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de aterosclerose e, consequentemente, DCV. 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. Extensa revisão sistemática conduzida pela Biblioteca Cochrane, em 2015, mostrou que a diminuição do consumo de saturados reduziu em 17% os eventos cardiovasculares, comparado com a dieta habitual. 9696. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737. Além disso, análise de um subgrupo de estudos da mesma metanálise que avaliou a substituição de SAT por POLI mostrou redução de 27% nos eventos cardiovasculares. Por essa razão, as recomendações nutricionais para redução do risco cardiovascular contemplam redução do consumo de SAT.

Entretanto, nos últimos anos, metanálises e estudos observacionais obtiveram conclusões discordantes sobre a relação entre o consumo de gordura saturada e risco cardiovascular. 1212. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):502-9. , 9494. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3):e1000252. , 9696. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737. , 9797. Farvid MS, Ding M, Pan A et al. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation. 2014; 130(16):1568-78.

98. Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160(6):398-406.
- 9999. Jakobsen MU, O’Reilly EJ, Heitmann BL et al. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1425-32. Essa discrepância se deve, em parte, ao macronutriente utilizado na substituição da gordura saturada, uma vez que, a redução de um dos macronutrientes da dieta acarreta aumento de outro. 100100. Zelman K. The great fat debate: a closer look at the controversy-questioning the validity of age-old dietary guidance. J Am Diet Assoc. 2011; 111(5):655-8. Metanálises de estudos observacionais prospectivos que avaliaram o efeito da gordura saturada sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares, sem considerar o tipo de macronutriente utilizado para substituir as calorias provenientes de SAT, não observaram efeito do consumo de saturados sobre o risco cardiovascular. 9898. Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160(6):398-406. , 101101. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010; 91(3):535-46. Por outro lado, a substituição do consumo de saturados por POLI ou carboidratos complexos provenientes de grãos integrais mostrou-se benéfica e foi associada a menor risco de doença coronariana. Já a substituição de saturados por carboidratos simples não apresentou impacto sobre o risco de eventos cardiovasculares, 9797. Farvid MS, Ding M, Pan A et al. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation. 2014; 130(16):1568-78. , 9999. Jakobsen MU, O’Reilly EJ, Heitmann BL et al. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1425-32. em virtude do alto consumo de açúcar ser deletério do ponto de vista CV.

O estudo PURE, realizado em 18 países, avaliou a associação entre componentes da dieta e mortalidade total e eventos cardiovasculares, e mostrou que o risco de mortalidade total e por causas não cardiovasculares se correlacionou positivamente ao maior consumo de carboidratos e negativamente ao maior consumo de gorduras (POLI, MONO e SAT) e proteínas (do VCT). Vale ressaltar que o maior consumo de gorduras e de SAT foi de 35% e 13% do VCT, respectivamente, e a mediana do maior consumo de carboidrato chegou a 77% do VCT. Além disso, o maior consumo de gorduras saturadas foi associado a menor risco de acidente vascular cerebral (AVC). O consumo total de gordura, assim como de gordura SAT e INSAT, não se associou ao risco de infarto e morte cardiovascular. 102102. Dehghan M, Mente A, Zhang X et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017; 390(10107):2050-62. Além disso, o tipo de carboidrato consumido não foi analisado separadamente, porém foi observado que, nos países de baixa e média renda per capita , esse consumo era principalmente de refinados. Análise posterior mostrou que o consumo total de gordura e SAT se correlacionou com aumento das concentrações plasmáticas de CT e LDLc. 4646. Mente A, Dehghan M, Rangarajan S et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Association of dietary nutrients with blood lipids and blood pressure in 18 countries: a cross-sectional analysis from the PURE study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(10):774-87. Em 2018, ainda nessa mesma coorte, foi mostrado que o consumo de lácteos se associou negativamente com mortalidade total e cardiovascular, DCV e AVC. 103103. Dehghan M, Mente A, Rangarajan S et al; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Association of dairy intake with cardiovascular disease and mortality in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2018; 392(10161):2288-97.

Estudos randomizados avaliaram os efeitos de intervenções dietéticas sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares; entretanto, as diferenças no consumo total de gorduras entre grupo intervenção versus controle são pouco substanciais na maioria dos estudos. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66. , 104104. Hjermann I, Velve Byre K, Holme I et al. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the Oslo Study Group of a randomised trial in healthy men. Lancet. 1981; 2(8259):1303. , 105105. Anderson CA, Appel LJ. Dietary modification and CVD prevention: a matter of fat. JAMA. 2006; 295(6):693. O Women’s Health Initiative acompanhou, por cerca de 8 anos, 48.835 mulheres que foram randomizadas para mudança de estilo de vida (redução do consumo de gorduras para 20% do VCT e aumento de vegetais e grãos) ou grupo controle (orientações por materiais educacionais). Após 6 anos de seguimento, a intervenção não reduziu a ocorrência de doença arterial coronária ou AVC, apesar da diminuição significativa na ingestão total de gorduras. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66.

Estudo de coorte prospectivo evidenciou que o maior consumo de gordura saturada foi associado a menor risco de doença cardíaca isquêmica, porém, não ao risco de doença coronária. 106106. Praagman J, Beulens JW, Alssema M et al. The association between dietary saturated fatty acids and ischemic heart disease depends on the type and source of fatty acid in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Netherlands cohort. Am J Clin Nutr 2016; 103(2):356-65. Em outra coorte, a ingestão de ácido palmítico, mas não a ingestão de gordura saturada total, foi positivamente associada ao risco de doença arterial coronária (DAC). 107107. Praagman J, de Jonge EA, Kiefte-de Jong JC et al. Dietary saturated fatty acids and coronary heart disease risk in a Dutch middle-aged and elderly population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36(9):2011-8.

Estudos recentes mostraram que os diferentes tipos de saturados apresentam efeito cardiometabólico heterogêneo e se correlacionam de forma distinta com o risco CV, doença coronariana e incidência de diabetes melito tipo 2 (DM2). Nesse contexto, os ácidos láurico, mirístico, palmítico e esteárico estão associados com aumento do risco de doença coronariana 5555. Zong G, Li Y, Wanders AJ et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2016 Nov; 355:i5796. , 108108. Khaw KT, Friesen MD, Riboli E et al. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study. PLoS Med. 2012; 9(7):e1001255. e DM2, 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. , 109109. Imamura F, Sharp SJ, Koulman A et al. A combination of plasma phospholipid fatty acids and its association with incidence of type 2 diabetes: The EPIC-InterAct case-cohort study. PLoS Med. 2017; 14(10):e1002409. enquanto ácidos graxos pentadecílico (15:0) 110110. de Oliveira Otto MC, Nettleton JA, Lemaitre RN et al. Biomarkers of dairy fatty acids and risk of cardiovascular disease in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013; 2(4):e000092. e magárico (17:0) estão associados ao consumo de lácteos, bem como os saturados de cadeia longa (20:0 a 24:0) se correlacionam inversamente com incidência de DCV e DM2. 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. , 110110. de Oliveira Otto MC, Nettleton JA, Lemaitre RN et al. Biomarkers of dairy fatty acids and risk of cardiovascular disease in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013; 2(4):e000092.

5.2. Substituição de Saturados por Insaturados

Estudo de coorte prospectivo que investigou 83.349 mulheres e 42.884 homens, de 1986 a 2012, mostrou que a substituição isocalórica de 5% das energias provenientes de saturados por MONO ou POLI foi associada à redução na mortalidade total estimada em 13% e 27%, respectivamente. Além disso, a substituição de SAT por POLI reduziu o risco de mortalidade por DCV, câncer e doenças neurodegenerativas 9393. Mente A, de Koning L, Shannon HS et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009; 169(7):659-69. . Estudos de intervenção mostraram que a substituição isocalórica de 10% dos SAT por POLI reduz o risco de eventos cardiovasculares em 27% 111111. Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of allcause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014; 144(6):881-9. e substituição de 5% reduz o risco de DAC em 10%. 9494. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3):e1000252. A substituição isocalórica (1% do VCT) de saturados (12:0 a 18:0) por carboidratos complexos reduziu o risco de doença coronariana, conforme demonstrado na análise dos estudos HPS (Health Professional Study) e o NHS. 5555. Zong G, Li Y, Wanders AJ et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2016 Nov; 355:i5796.

5.3. Substituição de Saturados por Carboidratos

Estudo de coorte prospectivo envolvendo 84.628 mulheres e 42.908 homens evidenciou que a substituição isocalórica de saturados (5% VCT) por carboidratos complexos foi associada à redução de 11% no risco de doença coronariana. 5858. Li Y, Hruby A, Bernstein AM et al. Saturated fats compared with unsaturated fats and sources of carbohydrates in relation to risk of coronary heart disease: a prospective cohort study. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(14):1538-48. Da mesma forma, a substituição isocalórica de apenas 1% do VCT sob a forma de SAT (12:0 a 18:0) por carboidratos complexos reduziu o risco de doença coronariana. 5555. Zong G, Li Y, Wanders AJ et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2016 Nov; 355:i5796.

Por outro lado, estudo de intervenção, que avaliou o efeito da redução do consumo de gorduras e aumento no consumo de vegetais, frutas e grãos no desfecho cardiovascular, não observou efeito da dieta na redução no risco CV. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66. No entanto, a redução do LDLc (2,7 mg/dL) alcançada com a intervenção foi pequena, assim como a diminuição no consumo de saturados (apenas 2,9% comparado ao controle). Vale ressaltar que redução no consumo total de gordura reduziu também o consumo de MONO e POLI, associados a perfil lipídico favorável do ponto de vista cardiovascular. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66.

Em relação aos lípides plasmáticos, demonstrou-se que a substituição isocalórica de SAT por carboidratos, reduz o CT (1,58 mg/dL), LDLc (1,27 mg/dL), HDLc (0,38 mg/dL), ApoA-I (7,0 mg/dL) e ApoB (3,6 mg/dL); por outro lado, aumenta as concentrações de triglicérides (0,97 mg/dL). 1111. Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.

Com relação aos ácidos graxos MONO, diversos estudos baseados na dieta do Mediterrâneo têm mostrado efeitos positivos na prevenção dos fatores de risco e desfechos cardiovasculares. Na dieta do Mediterrâneo, o azeite de oliva é a principal fonte de MONO, seguida por nozes e castanhas, as quais também fornecem POLI. Cabe ressaltar que esse padrão alimentar inclui hortaliças, frutas e grãos que também podem conferir benefícios para a saúde cardiovascular. 112112. Casas R, Urpi-Sardà M, Sacanella E et al. anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet in the early and late stages of atheroma plaque development. Mediators Inflamm. 2017 Apr; 2017:3674390.

O estudo PREDIMED acompanhou mais de 5.000 indivíduos com alto risco cardiovascular por 5 anos, submetidos à dieta Mediterrânea suplementada com 50 g/d de azeite de oliva extravirgem ou 30 g/d de frutas oleaginosas, ambos comparados com aqueles que consumiam dieta com menor conteúdo de gorduras (30% do VCT). Os resultados mostraram que ambos os grupos apresentaram menos eventos cardiovasculares (RR = 0,83). 1717. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018; 378(25):e34. Resultados semelhantes também foram observados com o consumo de azeite de oliva nos estudos NHS (1980-2010, n = 84.628 indivíduos, HR = 0,85), Health Professional Follow-up Study (1986-2010, n = 42.908, HR = 0,85), Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (ATBC) (RR = 0,92) e EPIC Study (HR = 0,87). 113113. Joris PJ, Mensink RP. Role of cis-monounsaturated fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2016; 18(7):38. Um dos braços do estudo EPIC, conduzido na população holandesa, mostrou risco aumentado para doença isquemica cardíaca associado ao consumo de MONO (HR = 1,30). 106106. Praagman J, Beulens JW, Alssema M et al. The association between dietary saturated fatty acids and ischemic heart disease depends on the type and source of fatty acid in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Netherlands cohort. Am J Clin Nutr 2016; 103(2):356-65. Entretanto, cabe ressaltar que, nesse estudo, os autores identificaram importantes fatores de confusão capazes de interferir na compreensão final do desfecho, pois não diferenciaram ácidos graxos MONO na forma cis e trans. 106106. Praagman J, Beulens JW, Alssema M et al. The association between dietary saturated fatty acids and ischemic heart disease depends on the type and source of fatty acid in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Netherlands cohort. Am J Clin Nutr 2016; 103(2):356-65.

A revisão dos estudos publicados pelo grupo da Cochrane mostrou que a eficácia da substituição de SAT por MONO sobre eventos cardiovasculares é incerta em virtude do pequeno número de estudos incluídos. 9696. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737. Já o Guia Alimentar para Americanos 77. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015. afirma que a substituição de SAT por MONO foi associada com redução de risco cardiovascular, embora as evidências não tenham sido tão fortes. Estudo de coorte publicado posteriormente mostrou que a substituição de 5% das calorias na forma de SAT por MONO reduziu em 15% o risco CV. 5858. Li Y, Hruby A, Bernstein AM et al. Saturated fats compared with unsaturated fats and sources of carbohydrates in relation to risk of coronary heart disease: a prospective cohort study. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(14):1538-48.

5.4. Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega-6)

Com relação aos efeitos dos INSAT da série ω6 sobre o risco cardiovascular, estudos clínicos randomizados e observacionais fornecem evidências de que a substituição ao redor de 5% a 10% VCT sob a forma de saturados e carboidratos refinados (como açúcar, pão branco, arroz branco) por ω6 reduz o risco de DCV, sem evidências clínicas de eventos adversos. 114114. Harris WS, Poston WC, Haddock CK. Tissue n-3 and n-6 fatty acids and risk for coronary heart disease events. Atherosclerosis. 2007; 193(1):1-10.

115. Miettinen M, Turpeinen O, Karvonen MJ et al. Dietary prevention of coronary heart disease in women: the Finnish mental hospital study. Int J Epidemiol. 1983;12(1):17-25.

116. Frantz ID Jr, Dawson EA, Ashman PL et al. Test of effect of lipid lowering by diet on cardiovascular risk: the Minnesota Coronary Survey. Arteriosclerosis. 1989; 9(1):129-35.
- 117117. Kris-Etherton P, Fleming J, Harris WS. The debate about n-6 polyunsaturated fatty acid recommendations for cardiovascular health. J Am Diet Assoc. 2010; 110(2):201-4. Já a substituição de 1% do VCT oriundo de SAT por ω6 tem sido associada à redução de 2% a 3% na incidência de doença coronariana. 9494. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3):e1000252. , 118118. Lloyd-Williams F, O’Flaherty M, Mwatsama M et al. Estimating the cardiovascular mortality burden attributable to the European Common Agricultural Policy on dietary saturated fats. Bull World Health Organ. 2008; 86(7):535-41A. Esse benefício ainda pode estar subestimado em razão da grande quantidade de ácidos graxos SAT em alguns alimentos que também são fontes ω6.

Importante revisão sistemática, que avaliou estudos de coorte prospectivos e ensaios clínicos randomizados envolvendo indivíduos em prevenção primária e secundária, mostrou que o consumo de ω6 não se associou a menor risco de doença arterial coronariana, ao contrário do que foi observado para a ingestão de peixes ou ω3 marinho. 9393. Mente A, de Koning L, Shannon HS et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009; 169(7):659-69. De fato, vários estudos mostram que a redução nos desfechos cardiovasculares é menor com a substituição dos ácidos graxos SAT por ω6 do que quando comparada à substituição pelo conjunto ω6 e ω3. 119119. Ramsden CE, Hibbeln JR, Majchrzak SF et al. n-6 fatty acid-specific and mixed polyunsaturate dietary interventions have different effects on CHD risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010; 104(11):1586-600.

A biblioteca Cochrane publicou revisão com ensaios clínicos que avaliaram o efeito do consumo de ω6 na prevenção primária de DCV e concluiu que o consumo de ácidos graxos ω6 (linoleico, gama-linolênico, di-homo-gamalinolênico e araquidônico) não interferiu nos marcadores lipídicos e de pressão arterial; entretanto, nenhum dos trabalhos avaliou desfechos clínicos. 6565. Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094. , 120120. Al-Khudairy L, Hartley L, Clar C et al. Omega 6 fatty acids for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov; (11):CD011094. Em revisão mais recente, também conduzida pela biblioteca Cochrane, na qual se avaliou o efeito da suplementação com ω6 em fatores de risco (pressão arterial, perfil lipídico e adiposidade) e desfecho cardiovascular (mortalidade geral, mortalidade cardiovascular e eventos cardiovasculares). Foi observado pouco ou nenhum benefício das intervenções com ω6 sobre a mortalidade total (RR = 1,00; IC = 0,88 a 1,12), mortalidade cardiovascular (RR = 1,09; IC = 0,76 a 1,55) e eventos cardiovasculares (RR = 0,97; IC = 0,81 a 1,15). 6565. Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094. De modo semelhante, o consumo de ω6 não foi associado ao menor risco de eventos cardíacos e cerebrovasculares (RR = 0,84; IC = 0,59 a 1,20) e AVC (RR = 1,36; IC = 0,45 a 4,11). Entretanto, foi observada discreta redução no risco para infarto agudo do miocárdio (IAM) com o aumento no consumo de ω6 (RR = 0,88; IC = 0,76 a 1,02). 6565. Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094.

A maior concentração plasmática de ω6 associou-se a menor risco de eventos cardiovasculares, AVC isquêmico e mortalidade cardiovascular, conforme os resultados de recente estudo que analisou os dados de 30 estudos prospectivos, totalizando 68.659 participantes. 121121. Marklund M, Wu JHY, Imamura F et al; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Biomarkers of dietary omega-6 fatty acids and incident cardiovascular disease and mortality. Circulation. 2019; 139(21):2422-36. Nessa publicação, os autores reiteram os benefícios cardiovasculares do consumo do ω6.

5.5. Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega-3 Marinho)

Os ácidos EPA e DHA têm sido investigados quanto ao seu potencial na redução do risco cardiovascular. Os mecanismos propostos para os benefícios cardiovasculares incluem redução de marcadores inflamatórios e da agregação plaquetária, melhora da função endotelial, redução da pressão arterial e redução da trigliceridemia. 122122. Bosch Egert S, Stehle P. Impact of n-3 fatty acids on endothelial function: results from human interventions studies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14(2):121-31.

123. Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS et al. Effects of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and erythrocyte membrane fatty acid content on circulating inflammatory markers in a randomized controlled trial of healthy adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014; 91(4):161-8.
- 124124. Ito MK. Long-chain omega-3 fatty acids, fibrates and niacin as therapeutic options in the treatment of hypertriglyceridemia: a review of the literature. Atherosclerosis. 2015; 242(2):647-56. Os ácidos graxos ω3 de origem marinha, DHA e EPA exercem inúmeros efeitos sobre diferentes aspectos fisiológicos e do metabolismo, o que pode influenciar a chance de desenvolvimento de DCV.

Apesar de evidências antigas sugerirem efeito protetor de peixes e dos ácidos graxos ω3 de origem marinha sobre eventos cardiovasculares, sobretudo em indivíduos que já apresentavam DCV, 125125. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet. 1989; 2(8666):757-61.

126. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet. 1999; 354(9177):447-55.
- 127127. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al.; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007; 369(9567):1090-8. os estudos mais recentes não mostraram benefícios da suplementação com ω3 em sujeitos que já haviam apresentado manifestações de doença aterosclerótica. 128128. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010; 363(21):2015-26.

129. Rauch B, Schiele R, Schneider S et al.; OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010; 122(21):2152-9.
- 130130. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S et al. SU.FOL.OM3 Collaborative Group. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 Nov; 341:c6273. Uma das possíveis razões relaciona-se com o perfil da população estudada, especialmente no que se refere ao uso mais frequente de medicamentos sabidamente protetores (p. ex., estatinas, betabloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina - ECA), ao controle mais agressivo dos fatores de risco tradicionais e ao maior número de procedimentos de revascularização nos estudos mais contemporâneos. Dessa forma, questiona-se se os ácidos graxos ω3 podem trazer reais benefícios adicionais quando o paciente é manejado de acordo com as recomendações atuais. Questões envolvendo forma, dose e tempo de suplementação também podem ser levantadas. Nos estudos Alpha Omega 128128. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010; 363(21):2015-26. e SU.FOL.OM3, 130130. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S et al. SU.FOL.OM3 Collaborative Group. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 Nov; 341:c6273. a dose de EPA+DHA (400 a 600 mg/dia) pode ter sido insuficiente para se observar benefício clínico.

Recente metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados avaliou a associação entre consumo de EPA+DHA e risco de DAC. Nesse estudo, foi conduzida metanálise de estudos prospectivos de coorte para verificar associação entre consumo de EPA+DHA e risco de DAC. Entre esses estudos, houve benefício significante apenas nas populações de maior risco, incluindo aqueles com hipertrigliceridemia. Os resultados dos estudos prospectivos de coorte mostraram significativa redução de risco de qualquer evento coronário quanto maior o consumo de EPA+DHA. Assim, o consumo de EPA+DHA parece associado à redução de risco de eventos coronários com maior benefício em populações de maior risco nos estudos controlados randomizados. 131131. Alexander DD, Miller PE, Van Elswyk ME et al. A meta-analysis of randomized controlled trials and prospective cohort studies of eicosapentaenoic and docosahexaenoic long-chain omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk. Mayo Clin Proc. 2017; 92(1):15-29.

No entanto, os dados para diferentes formulações de ω3 e as populações estudadas parecem contribuir para os resultados. Dois recentes estudos controlados mostraram dados contraditórios, porém houve diferenças na dose e na formulação de ω3 utilizada. O estudo ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), 132132. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018; 379(16):1540-50. que avaliou 15.840 pacientes com DM, sem evidências de DCV, não demonstrou diferenças significantes entre aqueles que consumiram 1,0 g de EPA+DHA e os que receberam placebo. Revisão realizada pela Cochrane incluiu 79 ensaios clínicos, abrangendo 1.120.059 indivíduos com seguimento de 12 a 72 meses, e mostrou que EPA, DPA e DHA tiveram pouco ou nenhum efeito na mortalidade total (RR = 0,98; IC = 0,90 a 1,03), mortalidade cardiovascular (RR = 0,95; IC = 0,87 a 1,03) e eventos cardiovasculares (RR = 0,99; IC = 0,94 a 1,04). 133133. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Syst Rev. 2018 Jul; (11):CD003177.

Já no estudo Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl – InterventionTrial (REDUCE-IT) 134134. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019; 380(1):11-22. em pacientes de alto risco com triglicérides elevados, em uso de estatinas, o risco de eventos isquêmicos, incluindo morte cardiovascular, foi significantemente menor naqueles que receberam 2 g de icosapenta-etil éster 2 vezes/dia (dose total de 4 g/dia), em comparação aos que receberam placebo. De um total de 8.179 pacientes (70,7% em prevenção secundária) seguidos por 4,9 anos (mediana), houve redução de 25% no risco do desfecho primário composto (HR, 0,75; IC 95%: 0,68 a 0,83; P < 0,001) dos desfechos secundários-chave (HR, 0,74; IC 95%: 0,65 a 0,83; P < 0,001) e de eventos pré-especificados, incluindo mortalidade cardiovascular (HR, 0,80; IC 95%: 0,66 a 0,98; P = 0,03). Houve, no entanto, maior taxa de hospitalizações por fibrilação atrial ou flutter no grupo recebendo EPA, sem diferenças no risco de sangramento. Vale ressaltar, contudo, que o Icosapent Ethyl não é um ácido graxo de origem alimentar, e sua indicação, em doses farmacológicas, é feita a critério médico.

Desta forma, embora exista consenso de que o consumo regular de peixes ricos em ácidos graxos ω3 deva fazer parte de uma dieta saudável, ainda não há recomendação segura para a suplementação de cápsulas de óleo de peixe. Isso se deve ao fato de o assunto ainda estar cercado por controvérsias, fomentadas por resultados conflitantes de estudos clínicos.

Em modelos experimentais de aterosclerose em camundongos, vários estudos relatam que óleo de peixe e EPA atenuam o processo aterosclerótico, embora o mesmo não tenha sido demonstrado em outras condições experimentais. 135135. Wang HH, Hung TM, Wei J et al. Fish oil increases antioxidant enzyme activities in macrophages and reduces atherosclerotic lesions in apoE-knockout mice. Cardiovasc Res. 2004;61(1):169-76.

136. Saraswathi V, Gao L, Morrow JD et al. Fish oil increases cholesterol storage in white adipose tissue with concomitant decreases in inflammation, hepatic steatosis, and atherosclerosis in mice. J Nutr. 2007; 137(7):1776-82.

137. Zampolli A, Bysted A, Leth T et al. Contrasting effect of fish oil supplementation on the development of atherosclerosis in murine models. Atherosclerosis. 2006;184(1):78-85.

138. Casós K, Sáiz MP, Ruiz-Sanz JI et al. Atherosclerosis prevention by a fish oil-rich diet in apoE(-/-) mice is associated with a reduction of endothelial adhesion molecules. Atherosclerosis. 2008; 201(2):306-17.

139. Matsumoto M, Sata M, Fukuda D et al. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis. 2008; 197(2):524-33.
- 140140. Xu Z, Riediger N, Innis S et al. Fish oil significantly alters fatty acid profiles in various lipid fractions but not atherogenesis in apo E-KO mice. Eur J Nutr. 2007; 46(2):103-10. Alguns estudos populacionais sugerem associação inversa entre consumo de peixe ou ácido graxo ω3 marinho e marcadores de aterosclerose subclínica, como espessura médio-intimal de carótida e calcificação coronariana, embora tal relação pareça ser sutil. 141141. Sekikawa A, Curb JD, Ueshima H et al.; ERA JUMP (Electron-beam tomography, risk factor assessment among japanese and u.s. men in the post-world war ii birth cohort) Study Group. Marine-derived n-3 fatty acids and atherosclerosis in Japanese, Japanese- American, and white men: a cross-sectional study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(6):417-24.

142. Heine-Bröring RC, Brouwer IA, Proença RV et al. Intake of fish and marine n-3 fatty acids in relation to coronary calcification: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr. 2010; 91(5):1317-23.
- 143143. He K, Liu K, Daviglus ML et al. Intakes of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and fish in relation to measurements of subclinical atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2008; 88(4):1111-8. Em um ensaio randomizado com pacientes com DAC, a suplementação com aproximadamente 1,5 g/dia de ácido graxo ω3 por 2 anos provocou menos progressão e mais regressão da aterosclerose coronariana, medida por angiografia invasiva quantitativa, em relação ao uso de placebo, embora as diferenças tenham sido pequenas. 144144. von Schacky C, Angerer P, Kothny W et al. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999; 130(7):554-62. No entanto, em outro estudo, a suplementação não modificou a evolução da aterosclerose carotídea avaliada por ultrassonografia, 145145. Angerer P, Kothny W, Störk S et al. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on progression of atherosclerosis in carotid arteries. Cardiovasc Res. 2002;54(1):183-90 o que contrasta com os resultados do estudo randomizado proposto por Mita et al., 146146. Mita T, Watada H, Ogihara T et al. Eicosapentaenoic acid reduces the progression of carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2007; 191(1):162-7. no qual EPA altamente purificado (1,8 g/dia) atenuou a progressão do espessamento médio-intimal de carótida em diabéticos. 146146. Mita T, Watada H, Ogihara T et al. Eicosapentaenoic acid reduces the progression of carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2007; 191(1):162-7.

É possível também que o ácido graxo ω3 exerça papel protetor de eventos cardiovasculares através da modulação das características da placa aterosclerótica, tornando-a mais estável. Um estudo randomizado com pacientes aguardando endarterectomia de carótida, a suplementação com óleo de peixe mostrou que os ω3 rapidamente se incorporam à placa aterosclerótica e podem induzir modificações compatíveis com um perfil menos vulnerável a fenômenos de ruptura e instabilização, 147147. Thies F, Garry JM, Yaqoob P et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361(9356):477-85. observação consistente com achados experimentais. 139139. Matsumoto M, Sata M, Fukuda D et al. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis. 2008; 197(2):524-33.

5.5.1. Efeitos sobre Doença Vascular Periférica

A despeito da extensa investigação sobre os efeitos dos ácidos graxos ω3 na melhora da função vascular, seus efeitos nos desfechos cardiovasculares em indivíduos com doença arterial periférica são menos descritos. Metanálise que incluiu 5 estudos com o total de 396 indivíduos, publicados entre 1990 e 2010, foi conduzida para avaliar essa questão. 148148. Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG et al. Randomized controlled trial of gamma-linolenic acid and eicosapentaenoic acid in peripheral arterial disease. Clin Nutr. 1998; 17(6):265-71.

149. Carrero JJ, Lopez-Huertas E, Salmeron LM et al. Daily supplementation with (n-3) PUFAs, oleic acid, folic acid, and vitamins B-6 and E increases pain-free walking distance and improves risk factors in men with peripheral vascular disease. J Nutr. 2005; 135(6):1393-99.

150. Carrero JJ, López-Huertas E, Salmerón LM et al. Simvastatin and supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamins improves claudication distance in a randomized PILOT study in patients with peripheral vascular disease. Nutr Res. 2006; 26(12):637-43.

151. Gans RO, Bilo HJ, Weersink EG et al. Fish oil supplementation in patients with stable claudication. Am J Surg. 1990;160(5):490-5.
- 152152. Ishikawa Y, Yokoyama M, Saito Y et al. JELIS Investigators. Preventive effects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circ J. 2010; 74(7):1451-7 Em indivíduos com doença vascular periférica, não existem evidências suficientes para a recomendação de ácidos graxos ω3 na redução de eventos cardiovasculares maiores, necessidade de revascularização ou amputação, melhora da dor às caminhadas ou melhora da qualidade de vida. 153153. Enns JE, Yeganeh A, Zarychanski R et al. The impact of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on the incidence of cardiovascular events and complications in peripheral arterial disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2014 May; 14:70.

5.5.2. Efeitos sobre Arritmias Cardíacas e Morte Súbita

Estudos experimentais mostraram efeitos antiarrítmicos do ω3, atribuídos especialmente a um efeito direto sobre canais iônicos. 154154. Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids. Lancet. 2010; 376(9740):540-50. Outros mecanismos relatados incluem modulação do tônus autonômico (melhora da variabilidade da frequência cardíaca), redução da frequência cardíaca basal e limitação da arritmia de reperfusão. 154154. Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids. Lancet. 2010; 376(9740):540-50. Esses efeitos podem explicar os resultados benéficos dos ácidos graxos ω3 sobre a prevenção de morte súbita observada em alguns estudos.

Vários estudos observacionais sugeriram que os ácidos graxos ω3 podem exercer proteção particular contra morte súbita, sobretudo nos pacientes com IAM. Esse efeito benéfico foi também verificado na subanálise do ensaio randomizado GISSI-Prevenzione, 155155. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. GISSI-Prevenzione Investigators. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002; 105(16):1897-903. mas não no mais recente, OMEGA. 129129. Rauch B, Schiele R, Schneider S et al.; OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010; 122(21):2152-9. Essa hipótese também foi verificada em pacientes portadores de cardiodesfibrilador implantável. Os resultados foram inconsistentes, sugerindo desde discreto efeito benéfico do ω3 na redução de arritmias ventriculares graves nesse subgrupo de pacientes 156156. Leaf A, Albert CM, Josephson M et al. Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation. 2005; 112(18):2762-8. até um efeito pró-arrítmico em alguns pacientes. 157157. Raitt MH, Connor WE, Morris C et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293(23):2884-91.

Devido aos resultados conflitantes, foram avaliados dados de metanálise, com total de 32.919 participantes incluídos em 9 estudos. Desses, 16.465 pacientes receberam ω3 e 16.454 receberam placebo. Houve redução não significativa do risco de morte súbita cardíaca ou arritmias ventriculares com os ácidos graxos ω3 (OR = 0,82 [IC 95%: 0,60 a 1,21], p = 0,21). 158158. Khoueiry G, Rafeh NA, Sullivan E et al. Do omega-3 polyunsaturated fatty acids reduce risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias? A meta-analysis of randomized trials. Heart Lung. 2013; 42(4):251-6.

Outra revisão avalia os resultados de estudos com ω3 nas arritmias cardíacas ventriculares e na morte súbita cardíaca, questionando se tais lípides produzem efeitos anti-arrítmicos, pró-arrítmicos ou se teriam efeitos neutros, o que, por sua vez, requer estudos randomizados controlados com desenho específico para essas populações. 159159. Albert CM. Omega-3 fatty acids, ventricular arrhythmias, and sudden cardiac death: antiarrhythmic, proarrhythmic, or neither. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5(3):456-9.

5.5.3. Efeitos na Insuficiência Cardíaca

O grande ensaio randomizado GISSI-HF mostrou redução discreta de mortalidade quando ω3 (1 g/dia) foi suplementado a pacientes em classe funcional II-IV, 160160. Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9645):1223-30. em consistência com outros estudos epidemiológicos e observacionais que sugeriram relação inversa entre consumo de peixe ou ω3 e eventos relacionados com insuficiência cardíaca (IC). 161161. Mozaffarian D, Bryson CL, Lemaitre RN et al. Fish intake and risk of incident heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(12):2015-21. , 162162. Yamagishi K, Iso H, Date C et al. Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk Study Group. Fish, omega-3 polyunsaturated fatty acids, and mortality from cardiovascular diseases in a nationwide community-based cohort of Japanese men and women the JACC (Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk) Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(12):988-96.

Recomendações de diretrizes nacionais e internacionais consideram indicação IIb (nível de evidência B), a suplementação de ω3 na IC com base nos dados do GISSI-HF, 160160. Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9645):1223-30. mas não de outros estudos em que ácidos graxos ω3 tenham sido suplementados.

Nesse estudo, que incluiu 6.975 pacientes com IC classe II-IV pela NYHA, e com índice de massa corporal (IMC) < 40%, ou ainda hospitalizados no último ano por IC, 1 g de ω3 foi adicionado à terapia padrão. Esta terapia incluiu inibidores da ECA/bloqueadores do receptor de angiotensina em 94%, betabloqueadores em 65%, e espironolactona em 39% dos pacientes. Esses indivíduos foram observados durante seguimento de 3,9 anos (mediana). Os ácidos graxos ω3 foram capazes de reduzir em 8% o desfecho coprimário de morte ou hospitalização cardiovascular, 10% no risco relativo de morte cardiovascular e 7% nas hospitalizações cardiovasculares. 160160. Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9645):1223-30.

5.6. Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega-3 Vegetal)

Embora ainda esteja em discussão a real influência dos ácidos graxos ω3 de origem vegetal sobre a DCV, a maior parte dos estudos observacionais prospectivos sugere que o consumo de ALA pode proteger contra eventos cardiovasculares. 163163. Mozaffarian D. Does alpha-linolenic acid intake reduce the risk of coronary heart disease? A review of the evidence. Altern Ther Health Med. 2005; 11(3):24-30. Na análise prospectiva de mais de 45 mil homens do HPFS, o consumo de ω3, tanto de origem marinha quanto vegetal, associou-se à redução do risco cardiovascular, com pouca influência da ingestão de ω6. 164164. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB et al. Interplay between different polyunsaturated fatty acids and risk of coronary heart disease in men. Circulation. 2005; 111(2):157-164. Nos dados do NHS, que avaliou desfecho cardiovascular e acompanhou mais de 76 mil mulheres, o consumo de ALA associou-se inversamente ao risco de morte súbita cardíaca, mas não a outros tipos de desfechos coronarianos fatais ou IAM não fatal. 165165. Albert CM, Oh K, Whang W et al. Dietary alpha-linolenic acid intake and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease. Circulation. 2005; 112(21):3232-8.

Metanálises e revisões sistemáticas têm mostrado resultados contraditórios. 9393. Mente A, de Koning L, Shannon HS et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009; 169(7):659-69. , 166166. Wang C, Harris WS, Chung M et al. n-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary- prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2006; 84(1):5-17. , 167167. Brouwer IA, Katan MB, Zock PL. Dietary alpha-linolenic acid is associated with reduced risk of fatal coronary heart disease, but increased prostate cancer risk: a meta-analysis. J Nutr. 2004; 134(4):919-22. No estudo randomizado e controlado Alpha Omega, margarina suplementada com ALA por 40 meses não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em pacientes que já haviam sofrido IAM. 128128. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010; 363(21):2015-26.

Quanto à eficácia do ALA, observou-se discreta redução no risco de eventos cardiovasculares (RR = 0,95; IC = 0,83 a 1,07), mortalidade cardiovascular (RR = 0,95; IC = 0,72 a 1,26) e arritmias (RR = 0,79; IC = 0,57 a 1,10). 133133. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Syst Rev. 2018 Jul; (11):CD003177.

O papel da relação ω6/ω3 na dieta sobre a patogênese de doenças cardiovasculares, inflamatórias e autoimunes também tem sido objeto de controvérsia nos últimos anos. A espécie humana experimentou mudanças drásticas na sua alimentação em relação à ingestão de ácidos graxos nos últimos milênios. Com a revolução agrícola e industrial, houve aumento do consumo de cereais, óleos e grãos ricos em ω6, e diminuição paralela da ingestão de ω3. A relação ω6/ω3, originalmente entre 1:1 a 3:1, atualmente varia de 15:1 a 40:1 na dieta ocidental. 168168. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/ omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother. 2002; 56(8):365-79. , 169169. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/ omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother. 2006; 60(9):502-7.

A maior parte dos estudos conclui que, para a promoção de saúde geral, a relação ω6/ω3 deveria ser mais baixa que a atualmente encontrada na população geral ocidental. 170170. Gómez Candela C, Bermejo López LM, Loria Kohen V. Importance of a balanced omega 6/omega 3 ratio for the maintenance of health: nutritional recommendations. Nutr Hosp. 2011; 26(2):323-9. Alguns especialistas advogam diminuir essa relação por meio tanto do aumento do consumo de ω3 como também pela redução de ω6. De forma condizente, em um estudo clínico prospectivo de prevenção secundária em indíviduos pós-IAM, uma dieta experimental mediterrânea caracterizada, entre outros fatores, por ser mais rica em ácido alfalinolênico (C18:3 – ω3) e oleico (C18:1 – ω9) e mais pobre em linoleico (C18:2 – ω6), associou-se à redução de até 70% na mortalidade total. 117117. Kris-Etherton P, Fleming J, Harris WS. The debate about n-6 polyunsaturated fatty acid recommendations for cardiovascular health. J Am Diet Assoc. 2010; 110(2):201-4. Tal dieta incluía substituição de óleo de milho por azeite de oliva, com consequente diminuição da relação ω6/ω3 para até 4:1. 171171. de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994; 343(8911):1454-9.

Enquanto houver evidências de que o aumento da ingestão de ω3, particularmente de DHA e EPA, há proteção às doenças cardiovasculares.

Além disso, a validade de se utilizar apenas a relação ω6:ω3 na prática clínica e sua relação com o risco cardiovascular tem sido questionada por diversos especialistas. 172172. Harris WS. The omega-6/omega-3 ratio and cardiovascular disease risk: uses and abuses. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8(6):453-9. , 173173. Griffin BA. How relevant is the ratio of dietary n-6 to n-3 polyunsaturated fatty acids to cardiovascular disease risk? Evidence from the OPTILIP study. Curr Opin Lipidol. 2008; 19(1):57-62 Ambos os ácidos, ω6 e ω3, têm sido associados a efeitos benéficos para a saúde cardiovascular. Entretanto, a importância da relação ω6:ω3 fundamenta-se na competição enzimática existente entre o ω6 e o ω3 pela ação da delta-6 dessaturase, que converte ambos em diferentes subespécies. Por um lado, o consumo elevado de ω6 pode diminuir o metabolismo do ω3 (alfa-linolênico – C18:3) a EPA (C20:5) e DHA (C22:6), 174174. Liou YA, King DJ, Zibrik D et al. Decreasing linoleic acid with constant alpha-linolenic acid in dietary fats increases (n-3) eicosapentaenoic acid in plasma phospholipids in healthy men. J Nutr. 2007; 137(4):945-52. limitando os benefícios do ácido ω3. Por outro, a afinidade maior da enzima delta-6-dessaturase pelos ácidos graxos ω3 pode fazer com que os metabólitos essenciais derivados da bioconversão do ω6 não sejam produzidos de forma satisfatória, o que justificaria recomendação para pequeno aumento de seu consumo quando comparado ao ω3. 172172. Harris WS. The omega-6/omega-3 ratio and cardiovascular disease risk: uses and abuses. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8(6):453-9.

Diante dessas questões, e até que surjam novas informações científicas que permitam modificações de conduta, as recomendações dietéticas atualmente devem ser feitas com base no consumo total de cada tipo de ácido graxo (ω6 e ω3), e não somente com base na relação ω6:ω3.

5.7. Trans

Vários estudos observacionais têm vinculado o consumo de trans , ou alimentos que os contêm, com resultados cardiovasculares adversos. 7676. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2006; 354(15):1601. , 175175. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE et al. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1997; 337(21):1491.

176. Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE et al. Intake of trans fatty acids and risk of coronary heart disease among women. Lancet. 1993; 341(8845):581.

177. Gillman MW, Cupples LA, Gagnon D et al. Margarine intake and subsequent coronary heart disease in men. Epidemiology. 1997; 8(2):144-9.

178. Oomen CM, Ocké MC, Feskens EJ et al. Association between trans fatty acid intake and 10-year risk of coronary heart disease in the Zutphen Elderly Study: a prospective population-based study. Lancet. 2001; 357(9258):746-51.

179. Guasch-Ferré M, Babio N, Martínez-González MA et al. Dietary fat intake and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in a population at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2015; 102(6):1563-73.
- 180180. Wang DD, Li Y, Chiuve SE et al. Association of Specific Dietary Fats With Total and Cause-Specific Mortality. JAMA Intern Med. 2016; 176(8):1134-45. Análise dos dados do NHS mostrou que a cada 2% do aumento no consumo de trans, houve aumento em 1,93 vez o risco relativo para doença coronariana. 175175. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE et al. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1997; 337(21):1491. Da mesma forma, a substituição de 2% de trans por INSAT reduziu o risco cardiovascular em 53%, conforme demonstrado na população do Seven Countries Study. 181181. Menotti A, Kromhout D, Blackburn H et al. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: cross cultural correlations in the Seven Countries Study. The Seven Countries Study Research Group. Eur J Epidemiol. 1999; 15(6):507-15.

O estudo Cardiovascular Health Study (CHS) 182182. Wang Q, Imamura F, Lemaitre RN et al. Plasma phospholipid trans-fatty acids levels, cardiovascular diseases, and total mortality: the cardiovascular health study. J Am Heart Assoc. 2014; 3(4). pii: e000914. avaliou a concentração plasmática de trans (ácido elaídico) em 2.742 indivíduos e revelou que esses ácidos graxos se associaram a aumento de mortalidade total, principalmente pelo aumento de risco cardiovascular. O estudo que avaliou o banco de dados do NHS e HPFS também mostrou que o consumo de trans aumentou a 13% a mortalidade total, quando se comparou o maior ao menor quintil de consumo. 180180. Wang DD, Li Y, Chiuve SE et al. Association of Specific Dietary Fats With Total and Cause-Specific Mortality. JAMA Intern Med. 2016; 176(8):1134-45.

Essa ação deletéria do trans sobre o risco cardiovascular pode ser atribuída a sua ação sobre o aumento do LDLc e diminuição dos transportadores ABCA1 e ABCG1, responsáveis pelo efluxo de colesterol dos macrófagos para as ApoA-I e HDL, respectivamente. 183183. Fournier N, Attia N, Rousseau-Ralliard D et al. Deleterious impact of elaidic fatty acid on ABCA1-mediated cholesterol efflux from mouse and human macrophages. Biochim Biophys Acta. 2012; 1821(2):303-12.

6. Disfunção Endotelial

A disfunção endotelial é um dos eventos iniciais na gênese da DCV e decorre principalmente da redução da produção e/ou disponibilidade de óxido nítrico (NO) e um desequilíbrio entre fatores vasodilatadores e vasoconstritores derivados do endotélio. 184184. Godo S, Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37(9):e108-14. , 185185. Ghosh A, Gao L, Thakur A et al. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction. J Biomed Sci. 2017;24(1):50. Fatores de risco cardiovascular como LDL oxidada, dislipidemia, hipertensão, hiperglicemia, hiperinsulinemia e tabagismo podem induzir ativação endotelial, a qual induz aumento da produção de citocinas, quimiocinas e espécies reativas de oxigênio (ROS), reduzindo a capacidade de vasodilatação dependente de NO. Além disso, há aumento da permeabilidade endotelial, facilitando a passagem de LDLs para a camada subendotelial, em que estas podem sofrer modificação, por oxidação ou glicação, e deflagrar resposta inflamatória, levando as células endoteliais a expressarem moléculas de adesão e produzirem mediadores que promoverão quimiotaxia de células inflamatórias, ativação de plaquetas e proliferação e migração de célula muscular lisa (CML), contribuindo para a gênese da aterosclerose. 186186. Mundi S, Massaro M, Scoditti E et al. Endothelial permeability, LDL deposition, and cardiovascular risk factors-a review. Cardiovasc Res. 2018; 114(1):35-52. , 187187. Geovanini GR, Libby P. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci. 2018; 132(12):1243-52. Por outro lado, o NO é capaz de reduzir a expressão de mediadores inflamatórios e moléculas de adesão por células endoteliais, e de diminuir a reatividade vascular, prevenindo a vasoconstrição no local da lesão. 188188. Gori T. Endothelial Function: A Short Guide for the Interventional Cardiologist. Int J Mol Sci. 2018; 19(12). pii: E3838. , 189189. Hadi HA, Carr CS, Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome. Vasc Health Risk Manag. 2005;1(3):183-98.

Já se demonstrou que dieta rica em gordura reduz a ativação da via de AMPK-Akt-PI3K-eNOS em células endoteliais levando à disfunção endotelial. 185185. Ghosh A, Gao L, Thakur A et al. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction. J Biomed Sci. 2017;24(1):50. , 190190. Nakamura K, Miyoshi T, Yunoki K et al. Postprandial hyperlipidemia as a potential residual risk factor. J Cardiol. 2016; 67(4):335-9. , 191191. Newens KJ, Thompson AK, Jackson KG et al. Endothelial function and insulin sensitivity during acute non-esterified fatty acid elevation: Effects of fat composition and gender. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; 25(6):575-81. Em animais experimentais, o consumo de dieta hiperlipídica, por 6 semanas, aumentou a concentração plasmática de citocinas pró-inflamatórias e reduziu as concentrações de adiponectina, além disso, reduziu a produção de NO e promoveu disfunção endotelial. 192192. Oishi JC, Castro CA, Silva KA et al. Endothelial dysfunction and inflammation precedes elevations in blood pressure induced by a high-fat diet. Arq Bras Cardiol. 2018; 110(6):558-67.

Os ácidos graxos SAT, sobretudo o palmítico, ativam resposta inflamatória e estresse oxidativo, que prejudicam a integridade do endotélio e causam disfunção endotelial. Os ácidos graxos SAT são capazes de ativar o fator de transcrição NF-κB que controla vias de sinalização inflamatória e do estresse oxidativo 193193. Ishiyama J, Taguchi R, Akasaka Y et al. Unsaturated FAs prevent palmitate-induced LOX-1 induction via inhibition of ER stress in macrophages. J Lipid Res. 2011; 52(2):299-307. e, com isso, induzir disfunção endotelial, por meio do aumento de ROS e da secreção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNF-α. 194194. Lee CH, Lee SD, Ou HC et al. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway. Int J Mol Sci. 2014; 15(6):10334-49. , 195195. Wen H, Gris D, Lei Y et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011; 12(5):408-15.

Estudo em células endoteliais demonstrou que o ácido palmítico é capaz de inibir a ativação dependente de insulina da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), reduzindo assim a produção de NO, efeito que foi mediado pela ativação de PTEN (homólogo da fosfatase e tensina deletado no cromossomo 10); tal fosfatase, quando ativada, reduz a fosforilação de proteína quinase B (AKT). 196196. Wang XL, Zhang L, Youker K et al. Free fatty acids inhibit insulin signaling-stimulated endothelial nitric oxide synthase activation through upregulating PTEN or inhibiting Akt kinase. Diabetes. 2006; 55(8):2301-10. Em outro estudo, o tratamento de células endoteliais com ácido palmítico diminuiu a produção de NO, por reduzir a fosforilação de IRS-1, AKT e eNOS mediada pela insulina. Esse efeito foi dependente do aumento da ativação de IKK-β mediada pelo palmítico. 197197. Kim F, Tysseling KA, Rice J et al. Free fatty acid impairment of nitric oxide production in endothelial cells is mediated by IKKbeta. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(5):989-94.

O ácido graxo saturado é capaz de promover inflamação e estresse do retículo em diferentes tipos celulares. 6969. Ishida T, Ohta M, Nakakuki M et al. Distinct regulation of plasma LDL cholesterol by eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in high fat diet-fed hamsters: participation of cholesterol ester transfer protein and LDL receptor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2013; 88(4):281-8 , 193193. Ishiyama J, Taguchi R, Akasaka Y et al. Unsaturated FAs prevent palmitate-induced LOX-1 induction via inhibition of ER stress in macrophages. J Lipid Res. 2011; 52(2):299-307. , 194194. Lee CH, Lee SD, Ou HC et al. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway. Int J Mol Sci. 2014; 15(6):10334-49. , 198198. Sokolova M, Vinge LE, Alfsnes K et al. Palmitate promotes inflammatory responses and cellular senescence in cardiac fibroblasts. Biochim Biophys Acta. 2017; 1862(2):234-45. , 199199. Zhang Y, Xia G, Zhang Y et al. Palmitate induces VSMC apoptosis via toll like receptor (TLR)4/ROS/p53 pathway. Atherosclerosis. 2017 Aug; 263:74-81. Em fibroblastos cardíacos, o ácido palmítico ativou vias inflamatórias e induziu disfunção mitocondrial e estresse do reticulo endoplasmático, levando ao aumento da produção de ROS e ativação da via do inflamassoma, efeito que foi mitigado pela presença de EPA. 198198. Sokolova M, Vinge LE, Alfsnes K et al. Palmitate promotes inflammatory responses and cellular senescence in cardiac fibroblasts. Biochim Biophys Acta. 2017; 1862(2):234-45. Em célula muscular lisa, o ácido palmítico é capaz de induzir apoptose por meio da ativação de TLR4, aumento da produção de ROS e aumento da expressão de caspase 3 e caspase 9. 199199. Zhang Y, Xia G, Zhang Y et al. Palmitate induces VSMC apoptosis via toll like receptor (TLR)4/ROS/p53 pathway. Atherosclerosis. 2017 Aug; 263:74-81. Em macrófagos, os ácidos graxos SAT são capazes de aumentar conteúdo de receptores LOX1 e, com isso, aumentar a captação de LDL modificadas, levando ao aumento da produção de ROS e estresse do retículo, efeitos que foram corrigidos pela adição de INSAT ao meio. 193193. Ishiyama J, Taguchi R, Akasaka Y et al. Unsaturated FAs prevent palmitate-induced LOX-1 induction via inhibition of ER stress in macrophages. J Lipid Res. 2011; 52(2):299-307. Em células endoteliais, o tratamento com ácido palmítico induziu disfunção endotelial, reduziu fosforilação em eNOS e AMPK e, com isso, a produção de NO. Ainda, palmítico induziu aumento de ROS, óxido nítrico sintase induzida (iNOS) e apoptose, ações que foram atenuadas com a incubação concomitante com EPA. 194194. Lee CH, Lee SD, Ou HC et al. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway. Int J Mol Sci. 2014; 15(6):10334-49. .

O consumo habitual de dieta rica em ácidos graxos SAT foi associado com alteração da função endotelial em indivíduos jovens com sobrepeso. 200200. Lambert EA, Phillips S, Belski R et al. Endothelial function in healthy young individuals is associated with dietary consumption of saturated fat. Front Physiol. 2017 Nov; 8:876. Por outro lado, estudos de intervenção, em que se avaliou o efeito da ingestão aguda de gordura saturada sobre a função endotelial, são ainda controversos. O estudo DIVAS, realizado em indivíduos com risco cardiovascular moderado, não observou efeito da substituição isocalórica, por 16 semanas, de ácidos graxos SAT por MONO ou ácido linoleico na função endotelial, marcadores inflamatórios e de resistência insulínica. Entretanto, observou-se redução nas concentrações plasmáticas de CT e LDLc e E-selectina. 201201. Vafeiadou K, Weech M, Altowaijri H et al. Replacement of saturated with unsaturated fats had no impact on vascular function but beneficial effects on lipid biomarkers, E-selectin, and blood pressure: results from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2015; 102(1):40-8. No estudo DIVA-2, que avaliou, em mulheres pós-menopausa, o efeito agudo de refeições hiperlipídicas na função endotelial e em marcadores de risco CV, não foi observada diferença no impacto dos diferentes ácidos graxos sobre marcadores de função endotelial. 202202 Rathnayake KM, Weech M, Jackson KG et al. Meal fatty acids have differential effects on postprandial blood pressure and biomarkers of endothelial function but not vascular reactivity in postmenopausal women in the randomized controlled dietary intervention and vascular function (DIVAS)-2 Study. J Nutr. 2018; 148(3):348-57.

Os ácidos graxos SAT, sobretudo o palmítico, ativam resposta inflamatória e estresse oxidativo, que prejudicam a integridade do endotélio e causam disfunção endotelial.

A suplementação de óleo de peixe melhora significantemente a função endotelial em vasos de resistência, quando medida no antebraço. 123123. Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS et al. Effects of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and erythrocyte membrane fatty acid content on circulating inflammatory markers in a randomized controlled trial of healthy adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014; 91(4):161-8. Em estudo comparado a placebo, a complacência vascular sistêmica melhorou após 3 g de DHA ou de EPA. 203203. Nestel P, Shige H, Pomeroy S et al. The n-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid increase systemic arterial compliance in humans. Am J Clin Nutr. 2002; 76(2):326-30. Os mecanismos propostos relacionam-se com a incorporação dos ω3 em fosfolípides de membrana, modificando a complacência vascular. 6868. Harris WS, Miller M, Tighe AP et al. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic perspectives. Atherosclerosis 2008;197(1):12-24 Atenuação do aumento da rigidez vascular relacionada à idade em pacientes com dislipidemia e da distensibilidade das artérias carótidas também é um mecanismo proposto. 204204. Tomiyama H, Takazawa K, Osa S et al. Do eicosapentaenoic acid supplements attenuate age-related in- creases in arterial stiffness in patients with dyslipidemia? A preliminary study. Hypertens Res. 2005; 28(8):651-5. A disfunção do endotélio está intimamente associada à inflamação da parede vascular. Os efeitos da suplementação com ácido graxo ω3 marinho sobre a função endotelial in vivo , em humanos, são controversos. Uma análise de 33 ensaios de intervenção sugere que os ácidos graxos ω3 de origem marinha podem melhorar a função endotelial em sujeitos dislipidêmicos com sobrepeso e em diabéticos, embora os resultados sejam conflitantes em pacientes com DCV e inconsistentes em indivíduos saudáveis. 6363. Egert S, Kratz M, Kannenberg F et al. Effects of high-fat and low-fat diets rich in monounsaturated fatty acids on serum lipids, LDL size and indices of lipid peroxidation in healthy non-obese men and women when consumed under controlled conditions. Eur J Nutr. 2011; 50(1):71-9.

Estudo em células endoteliais mostrou que ácido elaídico pode causar morte celular através da ativação da via das caspases, 205205. Zapolska-Downar D, Kosmider A, Naruszewicz M. Trans fatty acids induce apoptosis in human endothelial cells. J Physiol Pharmacol 2005; 56(6):611-25. bem como ativação do NF-κB por meio do aumento da produção de ROS, o que culminou na elevação da expressão de VCAM-1 e ICAM-1 e maior adesão de leucócitos. 206206. Bryk D, Zapolska-Downar D, Malecki M et al. Trans fatty acids induce a proinflammatory response in endothelial cells through ROS-dependent nuclear factor-KB activation. J Physiol Pharmacol. 2011; 62(2):229-38. Corroborando esses resultados, estudo em humanos relatou aumento das concentrações plasmáticas de E-selectina e proteína C-reativa (PCR) com o consumo de trans. 207207. Baer DJ, Judd JT, Clevidence BA et al. Dietary fatty acids affect plasma markers of inflammation in healthy men fed controlled diets: a randomized crossover study. Am J Clin Nutr. 2004;79(6):969-73. Observou-se também que o aumento do consumo de trans elevou as concentrações plasmáticas de E-selectina, VCAM e ICAM, em 730 mulheres que faziam parte do NHS. 208208. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Meigs JB et al. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction. J Nutr. 2005; 135(3):562-6. Estudo em células endoteliais que investigou o efeito de ácidos graxos trans na ativação do NF-kB mostrou que o ácido elaídico induziu fosforilação de IkB medido pelo aumento das concentrações de IL-6. 209209. Iwata NG, Pham M, Rizzo NO et al. Trans fatty acids induce vascular inflammation and reduce vascular nitric oxide production in endothelial cells. PLoS One. 2011; 6(12):e29600. Além disso, promoveu diminuição tanto da produção de NO como da sinalização da insulina e, ainda, promove sinalização pró-inflamatória e morte celular. 210210. Hirata Y, Takahashi M, Kudoh Y et al. Trans-Fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway. J Biol Chem. 2017; 292(12):8174-85.

6.1. Pressão Arterial

Em estudos de intervenção dietética em pacientes com sobrepeso, indivíduos que consumiram uma porção de peixe por dia apresentaram diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica, sendo esta redução ainda maior quando associada ao programa de perda de peso, mesmo ajustada para outras covariáveis. 211211. Bao DQ, Mori T, Burke V et al. Effects of dietary fish and weight reduction on ambulatory blood pressure in over- weight hypertensives. Hypertension. 1998; 32(4):710-7.

Uma metanálise realizada nos anos 1990 concluiu que o efeito da suplementação com ácidos graxos ω3 sobre a pressão arterial é dose-dependente, sendo eficaz a partir de 3,0 g/dia, com redução da pressão arterial sistólica (0,66 mmHg) e diastólica (0,35 mmHg)/g de ω3 consumido. 212212. Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation. 1993; 88(2):523-33.

Em outra metanálise com 36 ensaios clínicos randomizados, a suplementação com óleo de peixe (dose mediana 3,7 g/dia) mostrou reduzir a pressão arterial sistólica em 2,1 mmHg e a diastólica em 1,6 mmHg. 213213. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens. 2002; 20(8):1493-9. Esses resultados modestos podem ser explicados pelo baixo grau de pureza e baixas concentrações nas formulações utilizadas. Já outros estudos com doses baixas (1,6 g de DHA e 0,6 g de EPA) não demonstraram benefícios na pressão arterial, possivelmente relacionados às baixas doses utilizadas. Em pacientes de alto risco, como aqueles em hemodiálise, 4 meses de suplementação com 2 g de ω3 se associaram a menor pressão arterial sistólica (-9 mmHg) e diastólica (-11 mmHg), comparado ao óleo de oliva. 214214. Vernaglione L, Cristofano C, Chimienti S. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis: a prospective cohort study. J Nephrol. 2008; 21(1):99-105.

Metanálise com pacientes com DM demonstrou que suplementação com ω3 reduziu em 1,8 mmHg a pressão diastólica. 215215. Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR et al. Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on haematological and thrombogenic factors in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50(2):250-8. Theobald et al. 216216. Theobald HE, Goodall AH, Sattar N et al. Low-dose docosahexaenoic acid lowers diastolic blood pressure in middle-aged men and women. J Nutr. 2007; 137(4):973-8. também evidenciaram redução da pressão arterial com o consumo de baixas doses de ω3. 216216. Theobald HE, Goodall AH, Sattar N et al. Low-dose docosahexaenoic acid lowers diastolic blood pressure in middle-aged men and women. J Nutr. 2007; 137(4):973-8. Entretanto, quando se avalia os índices de função endotelial ou rigidez arterial, os dados são conflitantes entre os estudos. 216216. Theobald HE, Goodall AH, Sattar N et al. Low-dose docosahexaenoic acid lowers diastolic blood pressure in middle-aged men and women. J Nutr. 2007; 137(4):973-8. , 217217. Hall WL, Sanders KA, Sanders TA et al. A high-fat meal enriched with eicosapentaenoic acid reduces postprandial arterial stiffness measured by digital volume pulse analysis in healthy men. J Nutr. 2008; 138(2):287-91.

Revisão sistemática e metanálise conduzida por Schwingshackl et al. 218218. Schwingshackl L, Strasser B, Hoffmann G. Effects of monounsaturated fatty acids on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis. Ann Nutr Metab. 2011; 59(2-4):176-86. investigou o impacto dos MONO no metabolismo lipídico, pressão arterial e eventos cardiovasculares. Os resultados demonstraram que dietas com conteúdo de MONO acima de 12% em relação ao valor calórico total da dieta apresentaram efeito benéfico apenas sobre a pressão arterial diastólica e sistólica.

Além dos benefícios observados no perfil lipídico, 219219. Maki KC, Hasse W, Dicklin MR et al. Corn oil lowers plasma cholesterol compared with coconut oil in adults with above-desirable levels of cholesterol in a randomized crossover trial. J Nutr. 2018; 148(10):1556-63. o padrão Mediterrâneo também melhora a pressão arterial 220220. Storniolo CE, Casillas R, Bulló M et al. A Mediterranean diet supplemented with extra virgin olive oil or nuts improves endothelial markers involved in blood pressure control in hypertensive women. Eur J Nutr. 2017; 56(1):89-97. e confere proteção adicional sobre o estresse oxidativo, 221221. Carnevale R, Pignatelli P, Nocella C et al. Extra virgin olive oil blunt post-prandial oxidative stress via nox2 down-regulation. Atherosclerosis. 2014; 235(2):649-58. marcadores de inflamação 222222. Rallidis LS, Kolomvotsou A, Lekakis J et al. Short-term effects of Mediterranean-type diet intervention on soluble cellular adhesion molecules in subjects with abdominal obesity. Clin Nutr ESPEN. 2017 Feb; 17:38-43. e disfunção endotelial. 112112. Casas R, Urpi-Sardà M, Sacanella E et al. anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet in the early and late stages of atheroma plaque development. Mediators Inflamm. 2017 Apr; 2017:3674390. Nesse sentido, nota-se que benefícios adicionais à saúde foram conferidos por outras substâncias, de forma independente ao ácido graxo MONO. Para tais substâncias, não há por enquanto recomendação de consumo específico determinado.

Portanto, há poucas evidências sobre o papel protetor dos MONO na proteção à hipertensão arterial sistólica e função endotelial para que se possam propor recomendações específicas.

6.2. Acidente Vascular Cerebral

A elevação da pressão arterial é o principal fator de risco de AVC. Em relação ao consumo saturados, alguns estudos observaram pouco ou nenhum efeito sobre o risco de AVC. 1212. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):502-9. , 9696. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737. , 223223. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015 Aug; 351:h3978. , 224224. Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P et al. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen male study. Circulation. 1998; 97(11):1029-36. No estudo Women Health Initiative, que acompanhou mulheres por cerca de 8 anos, a redução no consumo de saturados não reduziu o risco de AVC. 5959. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66. Por outro lado, outros estudos de coorte, como Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk (JACC Study), que acompanhou por 14 anos 58.453 japoneses, 225225. Yamagishi K, Iso H, Yatsuya H et al; JACC Study Group. Dietary intake of saturated fatty acids and mortality from cardiovascular disease in Japanese: the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk (JACC) Study. Am J Clin Nutr. 2010; 92(4):759-65. e também o estudo PURE 102102. Dehghan M, Mente A, Zhang X et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017; 390(10107):2050-62. observaram associação inversa entre o consumo de SAT e risco de AVC.

Estudo de metanálise encontrou associação inversa entre consumo de SAT e risco de AVC apenas para homens asiáticos e com índice de massa corporal (IMC) < 24, mostrando que fatores como etnia, gênero e peso corporal influenciam na associação entre ácidos graxos SAT e risco de AVC. 226226. Cheng P, Wang J, Shao W et al. Can dietary saturated fat be beneficial in prevention of stroke risk? A meta-analysis. Neurol Sci. 2016; 37(7):1089-98.

Assim, até o momento, não há evidências robustas para recomendar a redução de ácidos graxos SAT na prevenção do risco de AVC. 9696. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737.

Estudos randomizados utilizando ácidos graxos ω3 como EPA, DHA e o docosapentaenoico (C20:5 [DPA]) reduziram fatores de risco e mecanismos para eventos cardiovasculares incluindo hipertensão arterial, hiperlipidemia, disfunção endotelial, 213213. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens. 2002; 20(8):1493-9. , 227227. Mozaffarian D, Wu JHY. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(20):2047-67. , 228228. Nobili V, Bedogni G, Alisi A et al. Docosahexaenoic acid supplementation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomised controlled clinical trial. Arch Dis Child. 2011; 96(4):350-3. sugerindo seu papel protetor na DCV. Entretanto, o impacto desses ácidos graxos no AVC isquêmico ainda é controverso. Estudos observacionais demonstraram associações inversas entre o relato de consumo de ácidos graxos ω3 na dieta e AVC isquêmico, 229229. Yaemsiri S, Sen S, Tinker LF et al. Serum fatty acids and incidence of ischemic stroke among postmenopausal women. Stroke. 2013; 44(10):2710-7. o que não se confirmou em metanálise de ensaios clínicos randomizados com a suplementação de ácidos graxos ω3. 227227. Mozaffarian D, Wu JHY. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(20):2047-67. No entanto, os dados de metanálise foram provenientes de estudos de suplementação de curta duração, com pacientes de alto risco e, em geral, com AVC prévio, em que o AVC não era um desfecho predeterminado. Com isso, não se pode generalizar tais resultados a populações em prevenção primária. 230230. Rizos EC, Ntzani EE, Bika E et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012; 308(10):1024-33. Além disso, o AVC isquêmico pode estar relacionado com doença aterotrombótica ou cardioembólica, cujos mecanismos fisiopatológicos são distintos. 231231. Iso H, Sato S, Umemura U et al. Linoleic acid, other fatty acids, and the risk of stroke. Stroke. 2002; 33(8):2086-93. O DHA pode reduzir o risco de AVC aterotrombótico, por reduzir disfunção endotelial e aterosclerose, enquanto EPA e DPA podem ter maior impacto no AVC cardioembólico, por seus efeitos na coagulação e na fibrilação atrial. 232232. Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB et al. Circulating long- chain ω-3 fatty acids and incidence of congestive heart failure in older adults: the cardiovascular health study: a cohort study. Ann Intern Med. 2011; 155(3):160-70. Além disso, quase todos os estudos com ω3 e risco de AVC avaliaram o consumo autorreferido desses ácidos graxos na dieta, não sendo possível diferenciar o tipo de ácido graxo consumido.

Em uma revisão sistemática de três grandes coortes norte-americanas, CHS, NHS e HPFS, a concentração circulante de ácidos graxos foi mensurada no período basal para avaliar sua relação com a incidência de AVC isquêmico. Os AVC isquêmicos foram adjudicados prospectivamente e classificados em aterotrombóticos ou cardioembólicos, e o risco foi calculado de acordo com a concentração de ácidos graxos circulantes. Maior concentração de DHA circulante foi inversamente associada à incidência de AVC, e os de DPA com AVC cardioembólico. Não houve associação entre EPA e AVC. Tais achados sugerem benefícios diferenciados de acordo com o ácido graxo ω3 envolvido. 233233. Saber H, Yakoob MY, Shi P et al. Omega-3 fatty acids and incident ischemic stroke and its atherothrombotic and cardioembolic subtypes in 3 US cohorts. Stroke. 2017; 48(10):2678-85.

7. Inflamação

Os ácidos graxos SAT são componentes essenciais do lípide A, presente na parede celular de bactérias gram-negativas – é a porção endotóxica do lipopolissacarídeo (LPS). 234234. Banoub JH, El Aneed A, Cohen AM et al. Structural investigation of bacterial lipopolysaccharides by mass spectrometry and tandem mass spectrometry. Mass Spectrom Rev. 2010; 29(4):606-50. Já é claro na literatura científica que os ácidos graxos SAT disparam a sinalização inflamatória, pois modulam tanto a via do NF-kB, por meio da estrutura dos receptores TLR4, 235235. Hwang DH, Kim JA, Lee JY. Mechanisms for the activation of Toll-like receptor 2/4 by saturated fatty acids and inhibition by docosahexaenoic acid. Eur J Pharmacol. 2016 Aug; 785:24-35. como a via do TLR2. 236236. Huang S, Rutkowsky JM, Snodgrass RG et al. Saturated fatty acids activate TLR-mediated proinflammatory signaling pathways. J Lipid Res. 2012; 53(9):2002-13. Outra estratégia de intensificação do processo inflamatório induzido pelo consumo de SAT é a ativação intracelular da proteína inflamassomal NLRP3. Quando o inflamassomo encontra-se ativo, torna madura as proteínas IL1β e IL18, induzidas pelo NF-kB. Além de ter sido demonstrado que a gordura saturada oriunda da dieta foi capaz de ativar esse mecanismo através do receptor TLR4, 237237. Reynolds CM, McGillicuddy FC, Harford KA et al. Dietary saturated fatty acids prime the NLRP3 inflammasome via TLR4 in dendritic cells-implications for diet-induced insulin resistance. Mol Nutr Food Res. 2012; 56(8):1212-22. as prostaglandinas E2 (PGE2) derivadas do ácido araquidônico 238238. Wang Y, Tao J, Yao Y. Prostaglandin E2 activates NLRP3 inflammasome in endothelial cells to promote diabetic retinopathy. Horm Metab Res. 2018; 50(9):704-710. também o fazem, trazendo implicações importantes à doença coronariana 239239. Satoh M, Tabuchi T, Itoh T et al. NLRP3 inflammasome activation in coronary artery disease: results from prospective and randomized study of treatment with atorvastatin or rosuvastatin. Clin Sci (Lond). 2014; 126(3):233-41. e a comorbidades associadas ao DM2, como a retinopatia diabética. 238238. Wang Y, Tao J, Yao Y. Prostaglandin E2 activates NLRP3 inflammasome in endothelial cells to promote diabetic retinopathy. Horm Metab Res. 2018; 50(9):704-710.

Em macrófagos, o ácido láurico 240240. Suzuki M, Takaishi S, Nagasaki M et al. Medium-chain fatty acid-sensing receptor, GPR84, is a proinflammatory receptor. J Biol Chem. 2013; 288(15):10684-91 apresentou maior capacidade inflamatória, avaliada pela ativação da via do TLR4, quando comparado ao mirístico, palmítico e esteárico, enquanto, MONO e POLI não ativaram essa via. Foi demonstrado que o pré-tratamento das células, com diferentes ácidos graxos INSAT, reduziu significativamente o efeito pró-inflamatório induzido pelo ácido láurico. 241241. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH et al. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001; 276(20):16683-9. , 242242. Lee JY, Zhao L, Youn HS et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J Biol Chem. 2004; 279(17):16971-9. Além disso, a inibição da expressão de TLR2 melhorou a ação da insulina tanto em células musculares tratadas com ácido palmítico como em músculo esquelético e tecido adiposo de animais alimentados com dieta rica em saturados. 243243. Caricilli AM, Nascimento PH, Pauli JR et al. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signalling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2008; 199(3):399-406.

Estudo conduzido em 965 indivíduos jovens saudáveis mostrou associação positiva entre a concentração plasmática de mirístico e palmítico com a concentração de PCR, enquanto esteárico e linoleico relacionaram-se inversamente. 244244. Perreault M, Roke K, Badawi A et al. Plasma levels of 14:0, 16:0, 16:1n-7, and 20:3n-6 are positively associated, but 18:0 and 18:2n-6 are inversely associated with markers of inflammation in young healthy adults. Lipids. 2014; 49(3):255-63.

Como precursores de eicosanoides e outros mediadores anti-inflamatórios, os ácidos graxos ω3 podem proporcionar efeitos anti-inflamatórios, com benefícios para inúmeras condições patológicas, incluindo as cardiovasculares. Vários estudos experimentais têm mostrado gama ampla de efeitos anti-inflamatórios do ω3, embora as investigações in vivo em humanos tenham mostrado resultados conflitantes. 154154. Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids. Lancet. 2010; 376(9740):540-50. , 245245. de Roos B, Mavrommatis Y, Brouwer IA. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids: new insights into mechanisms relating to inflammation and coronary heart disease. Br J Pharmacol. 2009; 158(2):413-28.

Os ácidos graxos POLI da série ω3, como EPA e DHA, são precursores de eicosanoides anti-inflamatórios com benefícios cardiovasculares. Se, por um lado, estudos experimentais demonstram efeitos anti-inflamatórios do ω3, alguns estudos em humanos apresentam resultados conflitantes com relação ao desfecho cardiovascular. 133133. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Syst Rev. 2018 Jul; (11):CD003177. , 154154. Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids. Lancet. 2010; 376(9740):540-50. , 245245. de Roos B, Mavrommatis Y, Brouwer IA. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids: new insights into mechanisms relating to inflammation and coronary heart disease. Br J Pharmacol. 2009; 158(2):413-28.

Em estudos transversais e de coorte, o consumo alimentar de ω3 marinho associou-se a menores concentrações plasmáticas de marcadores inflamatórios, incluindo moléculas de adesão e PCR. 246246. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Manson JE et al. Consumption of (n-3) fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial activation in women. J Nutr. 2004;134(7):1806-11. , 247247. Niu K, Hozawa A, Kuriyama S et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids of marine origin and serum C-reactive protein concentrations are associated in a population with a diet rich in marine products. Am J Clin Nutr. 2006; 84(1):223-9. Concentrações de ω3 marinho no plasma e em membranas de eritrócito ou granulócito associaram-se inversamente às concentrações de PCR em indivíduos saudáveis ou com DAC estável. 248248. Micallef MA, Munro IA, Garg ML. An inverse relationship between plasma n-3 fatty acids and C-reactive protein in healthy individuals. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(9):1154-6.

249. Farzaneh-Far R, Harris WS, Garg S et al. Inverse association of erythrocyte n-3 fatty acid levels with inflammatory biomarkers in patients with stable coronary artery disease: the Heart and Soul Study. Atherosclerosis. 2009; 205(2):538-43.
- 250250. Madsen T, Skou HA, Hansen VE et al. C-reactive protein, dietary n-3 fatty acids, and the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2001; 88(10):1139-42. Estudo de intervenção mostrou que alimentação contendo ω3 marinho ou suplementação com óleo de peixe ou DHA mostraram resultados compatíveis com a atenuação da resposta inflamatória em portadores de DM2 e hipertrigliceridêmicos. 251251. Kelley DS, Siegel D, Fedor DM et al. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009; 139(3):495-501.

252. Murphy KJ, Meyer BJ, Mori TA et al. Impact of foods enriched with n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids on erythrocyte n-3 levels and cardiovascular risk factors. Br J Nutr. 2007; 97(4):749-57.
- 253253. Rizza S, Tesauro M, Cardillo C et al. Fish oil supplementation improves endothelial function in normoglycemic offspring of patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009; 206(2):569-74. Em outros ensaios, a dieta suplementada com ω3 não provocou alterações significativas em parâmetros inflamatórios em portadores de risco cardiometabólico (1,24 g/dia) 254254. Petersson H, Risérus U, McMonagle J et al. Effects of dietary fat modification on oxidative stress and inflammatory markers in the LIPGENE study. Br J Nutr. 2010; 104(9):1357-62. e em pacientes com IAM prévio (5,2 g/dia), 255255. Madsen T, Christensen JH, Schmidt EB. C-reactive protein and n-3 fatty acids in patients with a previous myocardial infarction: a placebo-controlled randomized study. Eur J Nutr. 2007; 46(7):428-30. , 256256. Madsen T, Christensen JH, Blom M et al. The effect of dietary n-3 fatty acids on serum concentrations of C-reactive protein: a dose-response study. Br J Nutr. 2003; 89(4):517-22. o mesmo ocorrendo com a suplementação com ácidos graxos POLI sobre concentrações plasmáticas de PCR em indivíduos saudáveis (2,0 ou 6,6 g/dia). 256256. Madsen T, Christensen JH, Blom M et al. The effect of dietary n-3 fatty acids on serum concentrations of C-reactive protein: a dose-response study. Br J Nutr. 2003; 89(4):517-22. Diferenças no perfil da população, forma de administração, dose de suplementação, uso concomitante de estatinas e parâmetros analisados podem ter contribuído para essas discrepâncias de resultados. Portanto, a real relevância clínica dos efeitos anti-inflamatórios dos ácidos graxos ω3 de origem marinha é ainda incerta.

Estudos conduzidos com ALA atestam relação inversa entre seu consumo e parâmetros inflamatórios, incluindo PCR sérica. 246246. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Manson JE et al. Consumption of (n-3) fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial activation in women. J Nutr. 2004;134(7):1806-11. , 257257. Yoneyama S, Miura K, Sasaki S et al. Dietary intake of fatty acids and serum C-reactive protein in Japanese. J Epidemiol. 2007; 17(3):86-92. , 258258. Poudel-Tandukar K, Nanri A, Matsushita Y et al. Dietary intakes of alpha-linolenic and linoleic acids are inversely associated with serum C-reactive protein levels among Japanese men. Nutr Res. 2009; 29(6):363-370. A suplementação com ALA reduziu a concentração de marcadores inflamatórios em indivíduos dislipidêmicos, o que ocorre especialmente quando a dieta de base é rica em gordura SAT e pobre em MONO. 259259. Rallidis LS, Paschos G, Liakos GK et al. Dietary alpha-linolenic acid decreases C-reactive protein, serum amyloid A and interleukin-6 in dyslipidaemic patients. Atherosclerosis. 2003; 167(2):237-242

A ingestão de trans foi positivamente associada à inflamação sistêmica, caracterizada pelo aumento de IL-1β, IL-6, TNF-α e proteína quimiotática de monócitos (MCP) em portadores de DCV. 260260. Mozaffarian D, Rimm EB, King IB et al. Trans fatty acids and systemic inflammation in heart failure. AmJ Clin Nutr. 2004; 80(6):1521-5. Estudo caso-controle conduzido em 111 indivíduos com DAC mostrou que a incorporação de ácidos graxos trans em eritrócitos associou-se a maior concentração plasmática de PCR e IL-6. 7777. Hadj Ahmed S, Kharroubi W, Kaoubaa N et al. Correlation of trans fatty acids with the severity of coronary artery disease lesions. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):52.

8. Resistência à Insulina e Diabetes

A sinalização inflamatória induzida pelo consumo de ácidos graxos SAT é capaz de ativar proteínas com atividade de serina-quinase, como a JNK e o IKK. Essas proteínas interferem negativamente na transdução do sinal da insulina, por reduzirem a fosforilação em tirosina do substrato 1 do receptor de insulina (IRS1). 261261. Holland WL, Bikman BT, Wang LP et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. J Clin Invest. 2011; 121(5):1858-70. , 262262. Patel PS, Buras ED, Balasubramanyam A. The role of the immune system in obesity and insulin resistance. J Obes. 2013; 2013:616193.

O consumo por 3 meses de dieta hiperlipídica, rica em SAT, reduziu a sensibilidade à ação da insulina em indivíduos não diabéticos. 263263. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K et al. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU Study. Diabetologia. 2001; 44(3):312-9. Já no estudo de coorte LIPGENE, que avaliou 417 indivíduos com síndrome metabólica, a redução no consumo de SAT não teve impacto sobre a concentração plasmática de glicose e insulina de jejum, HOMA-IR, sensibilidade à insulina e marcadores inflamatórios. 264264. Tierney AC1, McMonagle J, Shaw DI et al. Effects of dietary fat modification on insulin sensitivity and on other risk factors of the metabolic syndrome – LIPGENE: a European randomized dietary intervention study. Int J Obes (Lond). 2011; 35(6):800-9. Vale ressaltar que, neste estudo, a substituição das calorias provenientes de saturados foi compensada por INSAT ou carboidratos complexos. No estudo Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, and Kings (RISCK), conduzido em 548 indivíduos com excesso de peso e risco cardiometabólico elevado, comparou-se a substituição isocalórica de dieta rica em saturados, com alto índice glicêmico, por dieta rica em MONO com alto ou baixo índice glicêmico, por 6 meses, e não se observou alteração na sensibilidade à insulina. 265265. Jebb SA, Lovegrove JA, Griffin BA et al; RISCK Study Group. Effect of changing the amount and type of fat and carbohydrate on insulin sensitivity and cardiovascular risk: the RISCK (Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, and Kings) trial. Am J Clin Nutr. 2010; 92(4):748–758. Por outro lado, foi demonstrado que dietas enriquecidas com saturado, especialmente palmítico, induziram resistência à insulina de forma aguda, em indivíduos com ou sem intolerância à glicose. 266266. Koska J, Ozias MK, Deer J et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016; 65(11):1621-1628.

Estudos prospectivos verificaram associação positiva entre ingestão de ácidos graxos SAT e intolerância à glicose. 267267. Feskens EJ, Virtanen SM, Räsänen L et al. Dietary factors determining diabetes and impaired glucose tolerance. A 20-year follow-up of the Finnish and Dutch cohorts of the Seven Countries Study. Diabetes Care. 1995; 18(8):1104-12. , 268268. Mayer EJ1, Newman B, Quesenberry CP Jr et al. Usual dietary fat intake and insulin concentrations in healthy women twins. Diabetes Care. 1993; 16(11):1459-1469. O HPFS, que incluiu 42.504 homens, observou associação entre ingestão total de gordura e ácidos graxos SAT com aumento do risco de DM2, mas de forma dependente dos valores de IMC. 269269. van Dam RM, Willett WC, Rimm EB et al. Dietary fat and meat intake in relation to risk of type 2 diabetes in men. Diabetes Care. 2002; 25(3):417-424.

Já no Iowa Women’s Health Study, 270270. Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR Jr et al. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in older Iowa women. Diabetes Care. 2001; 24(9):1528-35 realizado com 35.988 mulheres sem diagnóstico prévio de DM2, o consumo de saturados não se associou ao risco de DM2; no entanto, o risco de diabetes foi inversamente relacionado com a substituição de ácidos graxos SAT por POLI. Além disso, o consumo de gordura de origem animal foi associado ao aumento de 20% no risco de incidência de DM2. 270270. Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR Jr et al. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in older Iowa women. Diabetes Care. 2001; 24(9):1528-35 Em outro estudo prospectivo, NHS, com 84.204 mulheres, foi avaliada a relação entre a ingestão de gorduras e o risco de DM2, e concluiu-se que a ingestão total de gordura e de saturados não se associou ao aumento do risco de DM2. 271271. Salmerón J, Hu FB, Manson JE et al. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1019-1026.

O Women’s Health Initiative Trial, estudo de intervenção dietética em mulheres pós-menopausa, acompanhadas por cerca de 8 anos, constatou que a redução do consumo de gordura total (9,1% do VCT) e de saturados (3,2% do VCT) não alterou o risco de desenvolvimento de DM2. Vale ressaltar que redução do consumo de gorduras foi compensada pelo aumento de 10% na ingestão de carboidratos. 272272. Tinker LF1, Bonds DE, Margolis KL et al; Women’s Health Initiative. Low-fat dietary pattern and risk of treated diabetes mellitus in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized controlled dietary modification trial. Arch Intern Med. 2008; 168(14):1500-1511.

Sabe-se que o desenvolvimento de DM2 resulta da interação de fatores genéticos e estilo de vida, como a dieta. O estudo EPIC (EPIC-InterAct) 273273. Li SX, Imamura F, Schulze MB et al. Interplay between genetic predisposition, macronutrient intake and type 2 diabetes incidence: analysis within EPIC-InterAct across eight European countries. Diabetologia. 2018; 61(6):1325-1332. avaliou a influência da suscetibilidade genética sobre o efeito do consumo de diferentes macronutrientes no risco de desenvolvimento de DM2 e observou que os SAT não foram associados ao risco de DM2. Ainda, observou-se que a predisposição genética a DM2 não influenciou a relação entre os nutrientes e risco de DM2. 273273. Li SX, Imamura F, Schulze MB et al. Interplay between genetic predisposition, macronutrient intake and type 2 diabetes incidence: analysis within EPIC-InterAct across eight European countries. Diabetologia. 2018; 61(6):1325-1332. Em outra coorte deste estudo, avaliou-se a associação entre o risco de DM2 e a concentração de diferentes ácidos graxos presentes em fosfolípides plasmáticos. 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. Observou-se que mirístico, esteárico e palmítico se correlacionaram positivamente com risco de DM2. Cabe ressaltar que a maior concentração plasmática desses ácidos graxos se associou positivamente ao consumo de álcool, margarina e refrigerantes, e negativamente ao consumo de frutas e vegetais, azeite de oliva e óleos vegetais. Já o ácido pentadecanoico (15:0) e o heptadecanoico (17:0), associados positivamente ao consumo de leite e produtos lácteos, castanhas, bolos, frutas e vegetais, apresentaram-se inversamente associados com risco de DM2 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. . Portanto, os efeitos deletérios observados não podem ser atribuídos exclusivamente à ação isolada desses ácidos graxos SAT, mas sim a um contexto de dieta inadequada.

Metanálise de estudos observacionais não encontrou associação entre o consumo de saturados e o risco de DM2. 223223. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015 Aug; 351:h3978. Em outra metanálise realizada com estudos de coorte que avaliaram a associação entre padrões alimentares e risco de DM2, a redução do risco de DM2 foi associada a padrões alimentares saudáveis, e não a um dos macronutrientes especificamente. 274274. Alhazmi A, Stojanovski E, McEvoy M et al. Diet quality score is a predictor of type 2 diabetes risk in women: the Australian Longitudinal Study on Women’s Health. Br J Nutr. 2014; 112(6):945-51. Já em metanálise realizada com estudos controlados de intervenção alimentar que avaliaram o efeito da substituição isocalórica de macronutrientes na concentração plasmática de glicose e insulina e parâmetros relacionados com a resistência à insulina, mostrou-se que a substituição de SAT por POLI reduziu glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c), peptídio C e HOMA. 109109. Imamura F, Sharp SJ, Koulman A et al. A combination of plasma phospholipid fatty acids and its association with incidence of type 2 diabetes: The EPIC-InterAct case-cohort study. PLoS Med. 2017; 14(10):e1002409.

Até o momento, as evidências com relação ao impacto dos saturados no risco de DM2 não são conclusivas. Os resultados dos estudos sinalizam que a influência dos demais nutrientes e constituintes da dieta não pode ser descartada e apontam na direção das orientações dos guias alimentares internacionais e brasileiro. Assim, preconiza-se que a adoção de padrões alimentares saudáveis, que priorizem o consumo de frutas, verduras e legumes, além de lácteos, carnes magras e carboidratos complexos e com baixo consumo de carboidrato simples, carnes processadas e alimentos ultraprocessados é mais eficiente na redução do risco de doenças cardiometabólicas.

Estudos de coorte prospectivos envolvendo grande número de participantes sugeriram que o maior consumo de ácido graxo ω3 associa-se à maior incidência de DM2. 270270. Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR Jr et al. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in older Iowa women. Diabetes Care. 2001; 24(9):1528-35 , 275275. Kaushik M, Mozaffarian D, Spiegelman D et al. Long-chain omega-3 fatty acids, fish intake, and the risk of type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2009; 90(3):613-20. Por outro lado, metanálise que avaliou a relação entre os ácidos graxos POLI ω3 de origem marinha e o risco de DM2 276276. Wu JHY, Micha R, Imamura F et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 2):S214-27. mostrou que tanto o consumo de peixes e crustáceos (13 estudos, RR por 100 g de peixe/dia = 1,12, IC 95%: 0,94-1,34) como a suplementação com EPA+DHA (16 coortes, RR por consumo de 250 mg/dia= 1,04, IC 95% = 0,97-1,10) não se associaram ao risco de diabetes, As concentrações plasmáticas de EPA+DHA (5 coortes, RR para 3% do total de ácidos graxos = 0,94, IC95%: 0,75-1,17) também não se associaram ao risco para DM2. 276276. Wu JHY, Micha R, Imamura F et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 2):S214-27. Em virtude da heterogeneidade observada entre os estudos e efeitos inconsistentes relacionados à sua duração, não há evidências de ações benéficas ou deletérias do consumo de peixes/frutos do mar ou da suplementação de EPA+DHA no risco de desenvolvimento de DM.

Por outro lado, existem evidências de que concentrações plasmáticas mais elevadas de EPA/DHA possam se associar a menor chance de novos casos de diabetes. 277277. Djoussé L, Biggs ML, Lemaitre RN et al. Plasma omega-3 fatty acids and incident diabetes in older adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):527-33. Apesar da exposição de benefícios descritos sobre o consumo de ω3 a portadores do DM2, uma metanálise envolvendo 23 estudos clínicos randomizados não evidenciou alterações significativas de HbA1c, glicemia de jejum ou insulina de jejum quando o ω3 foi suplementado na dose média de 3,5 g/dia. 8686. Hartweg J, Perera R, Montori V et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan;(1):CD003205. . Da mesma forma, outra metanálise com 26 ensaios clínicos constatou que a suplementação com óleo de peixe, variando entre 2 a 22 g/dia, não alterou a concentração plasmática de HbA1c em pacientes diabéticos; 278278. Friedberg CE, Janssen MJ, Heine RJ et al. Fish oil and glycemic control in diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 1998; 21(4):494-500. entretanto, é necessário considerar as altas doses utilizadas nos estudos. Além disso, o estudo ORIGIN mostrou que a suplementação com ω3 não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em indivíduos com intolerância à glicose, glicemia de jejum alterada e portadores de DM2. 279279. ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367(4):309-18.

Os efeitos do ALA sobre o perfil glicêmico também não têm sido consistentes. 217217. Hall WL, Sanders KA, Sanders TA et al. A high-fat meal enriched with eicosapentaenoic acid reduces postprandial arterial stiffness measured by digital volume pulse analysis in healthy men. J Nutr. 2008; 138(2):287-91. Contudo, há sugestões de que o seu consumo possa beneficiar o metabolismo da glicose. Dados prospectivos do CHS mostraram que concentrações plasmáticas mais elevadas de ALA se associam à menor chance de novos casos de DM2. 277277. Djoussé L, Biggs ML, Lemaitre RN et al. Plasma omega-3 fatty acids and incident diabetes in older adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):527-33. De forma concordante, em uma grande análise prospectiva com mais de 43 mil chineses, o consumo de ALA associou-se inversamente ao risco de aparecimento de DM2. 280280. Brostow DP, Odegaard AO, Koh WP et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: the Singapore Chinese Health Study. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):520-6. Em revisão sistemática e metanálise de ensaios randomizados e controlados, a suplementação com ALA reduziu a glicemia em 3,6 mg/dL. 6767. Wendland E, Farmer A, Glasziou P et al. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart. 2006; 92(2):166-9. Com relação à linhaça, um estudo randomizado revelou melhora da sensibilidade à insulina. 281281. Bloedon LT, Balikai S, Chittams J et al. Flaxseed and cardiovascular risk factors: results from a double blind, randomized, controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2008; 27(1):65-74.

Revisão sistemática da literatura identificou 16 estudos prospectivos, incluindo coortes, em que o consumo e as concentrações plasmáticas de ω3 foram avaliados com relação à incidência de DM2. De um total de 540.184 indivíduos, houve 25.670 novos casos de DM2. 276276. Wu JHY, Micha R, Imamura F et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 2):S214-27. Tanto o consumo de ALA (n = 7 estudos) quanto sua concentração plasmática (n = 6 estudos) não se associaram a risco para DM2. Houve moderada heterogeneidade (< 55 %) para a concentração circulante de ALA e diabetes, podendo sugerir risco discretamente menor de DM2. 276276. Wu JHY, Micha R, Imamura F et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 2):S214-27.

Estudo de revisão sobre ácidos graxos ω3, risco cardiometabólico e DM2 concluiu que, para o ALA, não há dados demonstrando proteção quanto à conversão do risco cardiometabólico em DM2, ou de redução de mortalidade em pessoas com DM2 ou risco cardiometabólico. O ALA parece reduzir a agregação plaquetária em diabéticos. 282282. Barre DE. The role of consumption of alpha-linolenic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in human metabolic syndrome and type 2 diabetes: a mini-review. J Oleo Sci. 2007; 56(7):319-25.

Estudos observacionais, utilizando marcadores biológicos da ingestão de gorduras ou de questionários alimentares, sugerem associação inversa entre a ingestão de ω6 e risco de DM2, embora os dados nem sempre sejam consistentes. 271271. Salmerón J, Hu FB, Manson JE et al. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1019-1026. , 283283. Lichtenstein AH, Schwab US. Relationship of dietary fat to glucose metabolism. Atherosclerosis. 2000; 150(2):227-43.

No NHS, envolvendo 84.204 mulheres com idade entre 34 e 59 anos, sem DM, DCV ou câncer, seguidas prospectivamente por 6 anos, a ingestão de ω6, avaliada por questionários devidamente validados, associou-se ao menor risco de DM2. 271271. Salmerón J, Hu FB, Manson JE et al. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1019-1026. Em homens, outro grande estudo prospectivo, o HPFS, também mostrou que a ingestão de ω6 como ácido linoleico estava associada ao menor risco de DM2, naqueles com idade < 65 anos e IMC < 25 kg/m 22. World Health Organization (WHO). Global Health Observatory. [Cited in 2019 Dec 12]. Available from: https://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/
https://www.who.int/gho/ncd/mortality_mo...
. 269269. van Dam RM, Willett WC, Rimm EB et al. Dietary fat and meat intake in relation to risk of type 2 diabetes in men. Diabetes Care. 2002; 25(3):417-424. Também, no estudo Singapore Chinese Health Study, no qual foram avaliados prospectivamente mais de 43.000 chineses, o consumo de ω6 não se associou ao aparecimento de novos casos de DM, nem a relação ω3:6. 280280. Brostow DP, Odegaard AO, Koh WP et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: the Singapore Chinese Health Study. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):520-6.

Dados provenientes de pequenos estudos de intervenção também são controversos no que diz respeito ao efeito do ω6 sobre a sensibilidade à insulina. 284284. Heine RJ, Mulder C, Popp-Snijders C et al. Linoleic-acid-enriched diet: long-term effects on serum lipoprotein and apolipoprotein concentrations and insulin sensitivity in noninsulin- dependent diabetic patients. Am J Clin Nutr. 1989; 49(3):448-56. São necessários mais estudos controlados, a longo prazo, para identificar a melhor composição de ácidos graxos da dieta, a fim de reduzir o risco de DM2. Poucos são os dados disponíveis, permanecendo incerto, ainda, os efeitos do tipo de ácidos graxos (POLI e SAT) da dieta sobre o controle glicêmico de indivíduos diabéticos. 285285. Risérus U, Willett WC, Hu FB. Dietary fats and prevention of type 2 diabetes. Prog Lipid Res. 2009; 48(1):44-51.

Com relação aos ácidos graxos trans , estudos experimentais demonstraram efeitos adversos na homeostase de glicose e no desenvolvimento de diabetes. 286286. Zhao X, Shen C, Zhu H et al. Trans-fatty acids aggravate obesity, insulin resistance and hepatic steatosis in C57BL/6 mice, possibly by suppressing the IRS1 dependent pathway. Molecules. 2016; 21(6):1-11.

287. Dorfman SE, Laurent D, Gounarides JS et al. Metabolic implications of dietary trans-fatty acids. Obesity. 2009; 17(6):1200-7.
- 288288. Thompson AK, Minihane AM, Williams CM. Trans fatty acids, insulin resistance and diabetes. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(5):553-64. Além disso, os trans aumentam as concentrações plasmáticas de TG, insulina e glicemia pós-prandial 289289. Longhi R. Effect of a trans fatty acid-enriched diet on biochemical and inflammatory parameters in Wistar rats. Eur J Nutr. 2017; 56(4):1003-16. e reduzem a captação de glicose pelo músculo esquelético, alterações que são acompanhadas pelo aumento de gordura visceral e hepática. 287287. Dorfman SE, Laurent D, Gounarides JS et al. Metabolic implications of dietary trans-fatty acids. Obesity. 2009; 17(6):1200-7. Estudo que avaliou associação entre trans e síndrome metabólica usando dados do NHANES verificou que a concentração plasmática de trans se associou positivamente com risco de síndrome metabólica e seus componentes. 290290. Zhang Z, Gillespie C, Yang Q. Plasma trans-fatty acid concentrations continue to be associated with metabolic syndrome among US adults after reductions in trans-fatty acid intake. Nutr Res. 2017 Jul; 43:51-9. Mesmo em pequenas quantidades, exercem ações deletérias sobre a homeostase glicêmica, estímulo a glicogênese e aumento de gordura visceral; 286286. Zhao X, Shen C, Zhu H et al. Trans-fatty acids aggravate obesity, insulin resistance and hepatic steatosis in C57BL/6 mice, possibly by suppressing the IRS1 dependent pathway. Molecules. 2016; 21(6):1-11. , 289289. Longhi R. Effect of a trans fatty acid-enriched diet on biochemical and inflammatory parameters in Wistar rats. Eur J Nutr. 2017; 56(4):1003-16. demonstrou-se que o consumo de dieta rica em trans induziu maior ganho de peso, esteatose hepática e RI por meio da supressão da via de sinalização do IRS1, com consequente redução da fosforilação da AKT e da PKC. 286286. Zhao X, Shen C, Zhu H et al. Trans-fatty acids aggravate obesity, insulin resistance and hepatic steatosis in C57BL/6 mice, possibly by suppressing the IRS1 dependent pathway. Molecules. 2016; 21(6):1-11. Já o consumo de trans em indivíduos portadores de DM2 ou excesso de peso 291291. Christiansen E, Schnider S, Palmvig B et al. Intake of a diet high in trans monounsaturated fatty acids or saturated fatty acids: Effects on postprandial insulinemia and glycemia in obese patients with NIDDM. Diabetes Care. 1997; 20(5):881-7. se correlacionou consistentemente com redução da sensibilidade à insulina e com aumento de glicemia e insulinemia pós-prandial.

No CHS foi avaliada associação da incidência de DM2 tanto com a concentração de trans em fosfolípides plasmáticos como com o seu consumo. 292292. Wang Q, Imamura F, Ma W et al. Circulating and dietary trans fatty acids and incident type 2 diabetes in older adults: The cardiovascular health study. Diabetes Care. 2015; 38(6):1099-107. As concentrações plasmáticas de trans se associaram positivamente à incidência de DM2 após correção para lipogênese de novo . Por outro lado, o consumo de trans , após ajuste para o consumo de outros alimentos, não se associou a incidência de DM2. 292292. Wang Q, Imamura F, Ma W et al. Circulating and dietary trans fatty acids and incident type 2 diabetes in older adults: The cardiovascular health study. Diabetes Care. 2015; 38(6):1099-107.

Importante revisão sistemática evidenciou que o consumo de trans se associou com aumento de 28% de risco de DM2, quando analisados estudos com baixo risco de viés. 223223. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015 Aug; 351:h3978. Além disso, mostrou associação com aumento de mortalidade total (34%), mortalidade por doença coronariana (28%) e aumento de risco CV (21%).

9. Doença Hepática Gordurosa

9.1. Esteatose Hepática

O fígado apresenta elevada capacidade metabólica relativa a todos os nutrientes, em especial às gorduras. Contudo, quando há acúmulo intracelular de triglicérides em mais de 5% dos hepatócitos, está caracterizada a doença hepática gordurosa não alcoólica ( nonalcoholic fatty liver disease [NAFLD]), 293293. Leclercq IA, Horsmans Y. Nonalcoholic fatty liver disease: the potential role of nutritional management. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(6):766-73. uma condição clínica de amplo espectro que compreende desde a esteatose hepática, evoluindo para esteato-hepatite não alcoólica ( nonalcoholic steatohepatitis [NASH]) marcada pela presença de gordura e infiltrado inflamatório. Essa condição predispõe o aparecimento de complicações hepáticas, como fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular, 294294. Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J Hepatol. 2017; 9(16):715-32. , 295295. Serfaty L, Lemoine M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes Metab. 2008; 34(6 Pt 2):634-7. e extra-hepáticas, como DCV e DM2. 296296. Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease. Annu Rev Physiol. 2016 Nov; 78:181-205. O diagnóstico deve excluir causas secundárias de esteatose hepática, tais como consumo abusivo de álcool, hepatites virais ou autoimunes, ou, ainda, esteatose decorrente do uso de drogas esteatogênicas. 296296. Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease. Annu Rev Physiol. 2016 Nov; 78:181-205. , 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.

A sua ocorrência está fortemente associada aos fatores que compõem o risco cardiometabólico, tais como obesidade, resistência à insulina e DM2, dislipidemias. 296296. Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease. Annu Rev Physiol. 2016 Nov; 78:181-205. , 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57. Cerca de 90% dos pacientes com NAFLD apresentam um ou mais fatores que compõem o risco cardiometabólico, e 30% apresentam todos os fatores. Já foi descrito que o risco de incidência de NAFLD aumenta proporcionalmente ao somatório dos fatores relacionados ao risco cardiometabólico. Por essa razão, a NAFLD é apontada como a manifestação hepática do risco cardiometabólico. 298298. Targher G, Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2007; 191(2):235-40. Em indivíduos com DM2, o risco de progressão para esteato-hepatite junto ao desenvolvimento de complicações da doença hepática gordurosa está de 2 a 4 vezes aumentado. 294294. Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J Hepatol. 2017; 9(16):715-32.

O desenvolvimento de NAFLD está relacionado ao aumento do influxo de AGL no fígado, principalmente decorrente do aumento da lipólise do tecido adiposo, associado à resistência à insulina e ao excesso de calorias da dieta. 299299. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2007; 86(2):285-300. Em portadores de NAFLD, cerca de 60% do triglicérides hepático é proveniente da lipólise do tecido adiposo, 26% originados na lipogênese de novo e 14% provenientes da dieta. 300300. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-51. Além disso, ocorre aumento da lipogênese hepática, juntamente à diminuição da β-oxidação mitocondrial ou da secreção de VLDL pelo fígado, contribuindo para o acúmulo hepático de lípides. 301301. Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F et al. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2008; 134(2):424-31. , 302302. Postic C, Girard J. The role of the lipogenic pathway in the development of hepatic steatosis. Diabetes Metab. 2008; 34(6 Pt 2):643-8. O acúmulo hepático de lípides pode acarretar lesão inflamatória, desenvolvimento de fibrose e perda da função. A presença de fibrose é o preditor mais importante de mortalidade relacionada com NAFLD, e sua presença eleva o risco de morte por DCV e causas hepáticas. 296296. Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease. Annu Rev Physiol. 2016 Nov; 78:181-205.

Outros fatores podem estar relacionados com a progressão da doença, tais como: 1) aumento da geração de ROS, com promoção do estresse oxidativo decorrente de disfunção mitocondrial ou estresse do retículo endoplasmático; 303303. Wei Y, Rector RS, Thyfault JP et al. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction. World J Gastroenterol. 2008; 14(2):193-9. 2) peroxidação lipídica; 3) ativação de vias inflamatórias com consequente aumento da secreção hepática de citocinas e mediadores inflamatórios, como TNF-α e IL6, que podem agravar o quadro. 304304. Duvnjak M, Lerotić I, Barsić N et al. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2007;13(34):4539-50. Além disso, a falta de atividade física, associada à dieta inadequada, rica em gorduras e com excedente calórico, predispõe o desenvolvimento de NAFLD. 305305. Lottenberg AM, Afonso Mda S, Lavrador MS et al. The role of dietary fatty acids in the pathology of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2012; 23(9):1027-40.

Indivíduos com NAFLD apresentam aumento na expressão hepática de genes relacionados ao transporte de ácidos graxos (proteína ligadora de ácido graxo 4 e 5 [FABP 4 e 5]), hidrólise de triglicérides (LPL), recrutamento de monócitos (MCP1) e receptor ativado por proliferadores do peroxissomo gama-2 (PPARγ-2) 306306. Westerbacka J, Kolak M, Kiviluoto T, et al. Genes involved in fatty acid partitioning and binding, lipolysis, monocyte/macrophage recruitment, and inflammation are overexpressed in the human fatty liver of insulin-resistant subjects. Diabetes. 2007;56(11):2759-2765. Já se demonstrou que PPARγ induz expressão de SREBP-1c, com reforço na expressão de genes controladores de proteínas relacionadas à síntese hepática de triglicérides. 307307. Pettinelli P, Videla LA. Up-regulation of PPAR-gamma mRNA expression in the liver of obese patients: an additional reinforcing lipogenic mechanism to SREBP-1c induction. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(5):1424-30.

Estudos em modelos animais 308308. Machado RM, Stefano JT, Oliveira CP et al. Intake of trans fatty acids causes nonalcoholic steatohepatitis and reduces adipose tissue fat content. J Nutr. 2010; 140(6):1127-32. , 309309. Tetri LH, Basaranoglu M, Brunt EM et al. Severe NAFLD with hepatic necroinflammatory changes in mice fed trans fats and a high-fructose corn syrup equivalent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008; 295(5):G987-95. ou ensaios clínicos com humanos 306306. Westerbacka J, Kolak M, Kiviluoto T, et al. Genes involved in fatty acid partitioning and binding, lipolysis, monocyte/macrophage recruitment, and inflammation are overexpressed in the human fatty liver of insulin-resistant subjects. Diabetes. 2007;56(11):2759-2765. , 310310. van Herpen NA, Schrauwen Hinderling VB, Schaart G et al. Three weeks on a high-fat diet increases intrahepatic lipid accumulation anddecreases metabolic flexibility in healthy overweight men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(4):E691-5. evidenciam de forma robusta a participação da dieta hiperlipídica na indução da esteatose hepática. A resistência à ação da insulina tem papel central no acúmulo hepático de lípides 311311. Cave M, Deaciuc I, Mendez C et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem. 2007; 18(3):184-95. e, neste contexto, a quantidade de gordura (especialmente o tipo de ácido graxo) influencia a lipogênese hepática e a ação da insulina. 301301. Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F et al. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2008; 134(2):424-31.

302. Postic C, Girard J. The role of the lipogenic pathway in the development of hepatic steatosis. Diabetes Metab. 2008; 34(6 Pt 2):643-8.
- 303303. Wei Y, Rector RS, Thyfault JP et al. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction. World J Gastroenterol. 2008; 14(2):193-9.

9.2. Ácidos Graxos Saturados e Esteato-hepatite Não Alcoólica

Em hepatócitos, o ácido esteárico e o ácido palmítico são capazes de induzir apoptose via ativação excessiva da quinase c-Jun N terminal (JNK). 312312. Malhi H, Bronk SF, Werneburg NW et al. Free fatty acids induce JNK dependent hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 2006; 281(17):12093-101. Verificou-se ainda que o tratamento com palmitato é capaz de ativar a via de sinalização do IRE1α por meio dos receptores TLR4. A IRE1 é uma proteína transmembrânica do retículo endoplasmático que governa a resposta a proteínas malformadas no retículo, e induz apoptose. 313313. Shen C, Ma W, Ding L et al. The TLR4-IRE1α pathway activation contributes to palmitate-elicited lipotoxicity in hepatocytes. J Cell Mol Med. 2018; 22(7):3572-81.

Estudo recente demonstrou que o ácido palmítico promove estresse oxidativo, estresse de retículo endoplasmático (ERE), disfunção mitocondrial e inflamação em células HepG2. Animais alimentados com dieta hiperlipídica, rica em SAT, desenvolveram esteatose hepática, NASH e fibrose, condições associadas ao ERE, e desenvolvimento de resistência à insulina. Por outro lado, a adição de ácido oleico à dieta protegeu contra lipotoxicidade hepática induzida por SAT. 314314. Chen X, Li L, Liu X et al. Oleic acid protects saturated fatty acid mediated lipotoxicity in hepatocytes and rat of non-alcoholic steatohepatitis. Life Sci. 2018 Jun; 203:291-304. O consumo de ácidos graxos SAT ou sacarose, por animais experimentais, induziu o acúmulo de SAT no fígado, ERE e apoptose, comparado a dieta rica em POLI. 315315. Wang D, Wei Y, Pagliassotti MJ. Saturated fatty acids promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis. Endocrinology 2006; 147(2):943–51.

Estudo em humanos mostrou que o consumo total de gorduras, bem como o consumo de SAT, foi associado positivamente ao conteúdo hepático de lípides. 316316. Cheng Y, Zhang K, Chen Y et al. Associations between dietary nutrient intakes and hepatic lipid contents in NAFLD patients quantified by1H-MRS and dual-echo MRI. Nutrients. 2016;8(9). pii: E527. Estudo duplo-cego randomizado, conduzido por 7 semanas em indivíduos saudáveis, revelou que dietas enriquecidas com palmítico ou linoleico promoveram ganho de peso similar. Entretanto, o excesso de calorias proveniente de ácidos graxos SAT aumentou o depósito de lípides no fígado, tecido adiposo visceral e gordura total e reduziu o percentual de massa magra, quando comparado à dieta rica em POLI. Além disso, o aumento de gordura corporal e hepática se correlacionou positivamente com a elevação das concentrações plasmáticas de palmítico e inversamente com linoleico. 317317. Rosqvist F, Iggman D, Kullberg J et al. Overfeeding polyunsaturated and saturated fat causes distinct effects on liver and visceral fat accumulation in humans. Diabetes. 2014; 63(7):2356-68.

Estudo recente mostrou que o consumo adicional de 1.000 Kcal sob a forma de ácidos graxos SAT por 3 semanas acarretou maior elevação do conteúdo intra-hepático de lípides (+55%) quando comparado ao mesmo incremento calórico, provenientes de INSAT ou açúcar, os quais elevaram o conteúdo hepático de lípides em +15% e +33%, respectivamente. Além disso, consumo de SAT induziu resistência à insulina e elevou em 49% as concentrações plasmáticas de ceramidas. 318318. Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018; 41(8):1732-9.

9.3. Ácidos Graxos Insaturados e Esteato-hepatite Não Alcoólica

No fígado, a enzima SCD1 é a principal responsável pela inserção de duplas ligações em cadeias saturadas de ácidos graxos como o palmítico (C16:0), convertendo-o a palmitoleico (C16:1) e o esteárico (C18:0) a oleico (C18:1). Isso ocorre no intuito de controlar o conteúdo de saturados quando em excesso no organismo, seja pela alimentação ou pela conversão endógena excessiva de palmítico oriundo da lipogênese de novo . Na NAFLD, vias lipogênicas estão ativadas e as de dessaturação (SCD1) e oxidação, reduzidas. Isso se deve, em parte, à resistência à insulina e, principalmente, ao processo inflamatório local. 319319. Cintra DE, Pauli JR, Araújo EP et al. Interleukin-10 is a protective factor against diet-induced insulin resistance in liver. J Hepatol. 2008; 48(4):628-37. Errazuriz et al. 320320. Errazuriz I, Dube S, Slama M et al. Randomized controlled trial of a MUFA or fiber-rich diet on hepatic fat in prediabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(5):1765-74. verificaram que pacientes portadores de NAFLD tiveram a gordura hepática reduzida (avaliado por ressonância magnética [RM] espectroscópica) quando consumiram por 12 semanas dieta enriquecida com MONO (22% VCT) em comparação ao grupo controle (8% VCT). Tais alterações ocorreram mesmo sendo as dietas isocalóricas e sem perda ponderal entre os participantes ao final do estudo. 320320. Errazuriz I, Dube S, Slama M et al. Randomized controlled trial of a MUFA or fiber-rich diet on hepatic fat in prediabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(5):1765-74.

No estudo randomizado de Bozzetto et al., 321321. Bozzetto L, Prinster A, Annuzzi G et al. Liver fat is reduced by an isoenergetic MUFA diet in a controlled randomized study in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2012; 35(7):1429-35. pacientes com DM2 receberam as seguintes intervenções: (1) dieta rica em MONO; ou (2) dieta rica em fibras e carboidratos de baixo índice glicêmico; ou (3) dieta rica em fibras e carboidratos de baixo índice glicêmico e exercício associado; ou (4) dieta rica em MONO associada ao exercício. Houve redução de até 30% do conteúdo lipídico hepático nos pacientes que receberam MONO, de forma independente do exercício. 321321. Bozzetto L, Prinster A, Annuzzi G et al. Liver fat is reduced by an isoenergetic MUFA diet in a controlled randomized study in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2012; 35(7):1429-35. O mesmo grupo de pesquisadores demonstrou, em estudo posterior, que a redução hepática de gordura se deveu à ativação de vias oxidativas hepáticas, a partir da mensuração de β-hidroxibutirato. Apesar de terem identificado aumento da β-oxidação, não verificaram aumento na razão palmitoleico:palmítico, o que infere que não houve diferença na ação da enzima SCD1. 322322. Bozzetto L, Costabile G, Luongo D et al. Reduction in liver fat by dietary MUFA in type 2 diabetes is helped by enhanced hepatic fat oxidation. Diabetologia. 2016; 59(12):2697-701.

Adjacente às ações lipolíticas promovidas pelos MONO, a ação anti-inflamatória coordenada pelo ácido oleico pode estar envolvida na potência do restabelecimento das funções hepáticas, como demonstrado por Morari et al. 323323. Morari J, Torsoni AS, Anhê GF et al. The role of proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in the fatty-acid-dependent transcriptional control of interleukin-10 in hepatic cells of rodents. Metabolism. 2010; 59(2):215-23. Em seu trabalho, células HepG2 tratadas com ácido oleico apresentaram aumento na expressão gênica e conteúdo proteico da IL10, proteína com potente ação anti-inflamatória. O oleico ativa a proteína PGC1α (coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferadores de peroxissomos gama), que se liga à proteína cMAF. Em formato de dímero, PGC1α-cMAF migram ao núcleo e induzem transcrição exclusiva do gene da IL10. 323323. Morari J, Torsoni AS, Anhê GF et al. The role of proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in the fatty-acid-dependent transcriptional control of interleukin-10 in hepatic cells of rodents. Metabolism. 2010; 59(2):215-23.

Da mesma forma, ácidos graxos POLI apresentam respostas metabólicas hepáticas distintas. Ácidos graxos ω6 (linoleico e araquidônico) e ω3 (ALA, EPA e DHA) participam do metabolismo hepático, mas são destinados majoritariamente à constituição de membranas celulares, sinalização intracelular como segundo mensageiros e outras funções, portanto, desviados de sua utilização como substrato energético. 324324. Gormaz JG, Rodrigo R, Videla LA et al. Biosynthesis and bioavailability of long-chain polyunsaturated fatty acids in non-alcoholic fatty liver disease. Prog Lipid Res. 2010; 49(4):407-19. Em 2007, Yamaguchi et al. 325325. Yamaguchi K, Yang L, McCall S et al. Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 45(6):1366-74. inibiram experimentalmente a síntese hepática de triglicérides. Apesar de terem observado melhora no quadro de esteatose, houve intensificação do dano hepático, que progrediu à fibrose e cirrose. Nesse estudo, foi observado que, com o aumento dos ácidos graxos livres no citoplasma, houve maior oxidação por espécies reativas de oxigênio, induzindo inflamação importante. 325325. Yamaguchi K, Yang L, McCall S et al. Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 45(6):1366-74.

Apesar de alguns estudos apontarem para a melhora no quadro da NAFLD, quando suplementos com ω3 são utilizados, 326326. Nogueira MA, Oliveira CP, Ferreira Alves VA et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in treating non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2016; 35(3):578-86. parece ainda haver inconsistência na literatura quanto aos seus benefícios. 327327. St-Jules DE, Watters CA, Brunt EM et al. Estimation of fish and ω-3 fatty acid intake in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 57(5):627-33. , 328328. Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A et al. Double-blind Randomized Placebo-controlled Clinical Trial of Omega 3 Fatty Acids for the Treatment of Diabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2015; 49(2):137-44. Em um estudo randomizado com crianças portadoras de NAFLD, a ingestão diária de 1.300 mg de ω3, durante 6 meses, reduziu aspartato aminotransferase (AST) e gama-glutamil transpeptidase (γGT), além de aumentar adiponectina sérica, mas essas alterações não foram suficientes para reduzir o grau de esteatose evidenciado por ultrassom. 329329. Janczyk W, Lebensztejn D, Wierzbicka-Rucińska A et al. Omega-3 fatty acids therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Pediatr. 2015 Jun; 166(6):1358-63.e1-3. Parte das incongruências encontradas nos estudos deve-se, em geral, ao desenho experimental, à certificação do conteúdo da cápsula escolhida, à escolha do placebo, entre outros fatores. Tobin et al. 330330. Tobin D, Brevik-Andersen M, Qin Y et al. Evaluation of a high concentrate omega-3 for correcting the omega-3 fatty acid nutritional deficiency in non-alcoholic fatty liver disease (CONDIN). Nutrients. 2018; 10(8). pii: E1126. realizaram estudo randomizado, duplo-cego, em que trataram 291 pacientes com cápsula concentrada de ω3 (460 mg de EPA + 380 de DHA) ou placebo (óleo de oliva), por 24 semanas. Análise por ressonância magnética (RM-PDFF) mostrou redução significativa no conteúdo hepático de lípides, de forma semelhante, em ambos os grupos, resultado atribuído à aderência de padrão alimentar saudável. 330330. Tobin D, Brevik-Andersen M, Qin Y et al. Evaluation of a high concentrate omega-3 for correcting the omega-3 fatty acid nutritional deficiency in non-alcoholic fatty liver disease (CONDIN). Nutrients. 2018; 10(8). pii: E1126.

Apesar de ω3 reduzir a síntese de TG por meio do bloqueio do SREBP, 8383. Hernández-Rodas MC, Valenzuela R, Echeverría F et al. Supplementation with docosahexaenoic acid and extra virgin olive oil prevents liver steatosis induced by a high-fat diet in mice through PPAR-α and Nrf2 upregulation with concomitant SREBP-1c and NF-kB downregulation. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12). , 331331. Dossi CG, Tapia GS, Espinosa A et al. Reversal of high-fat diet-induced hepatic steatosis by n-3 LCPUFA: role of PPAR-α and SREBP-1c. J Nutr Biochem. 2014; 25(9):977-84. , 332332. Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H et al. Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. J Biol Chem. 2017; 292(26):10791-800. os resultados dos estudos clínicos 329329. Janczyk W, Lebensztejn D, Wierzbicka-Rucińska A et al. Omega-3 fatty acids therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Pediatr. 2015 Jun; 166(6):1358-63.e1-3. , 330330. Tobin D, Brevik-Andersen M, Qin Y et al. Evaluation of a high concentrate omega-3 for correcting the omega-3 fatty acid nutritional deficiency in non-alcoholic fatty liver disease (CONDIN). Nutrients. 2018; 10(8). pii: E1126. não suportam a recomendação de sua suplementação no tratamento da NAFLD e NASH, conforme discutido no posicionamento da American Association for The Study of Liver Disease. 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.

9.4. Ácidos Graxos Trans e Esteato-hepatite Não Alcoólica

Dieta hiperlipídica enriquecida com ácidos graxos trans induziu aumento da expressão de fatores de transcrição envolvidos na lipogênese hepática (SREBP-1c e PPAR-γ) e redução da MTP, sugerindo menor capacidade de exportar triglicérides, o que acarretou desenvolvimento de NASH. 308308. Machado RM, Stefano JT, Oliveira CP et al. Intake of trans fatty acids causes nonalcoholic steatohepatitis and reduces adipose tissue fat content. J Nutr. 2010; 140(6):1127-32. Estudo que avaliou 4.242 participantes da coorte do NHANES mostrou associação positiva entre a concentração plasmática de ácidos graxos trans com NAFLD, a qual foi estimada por biomarcadores plasmáticos de função hepática, como fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e gama glutamil transferase (GGT). 333333. Mantovani A. Plasma trans-fatty acid and risk of nonalcoholic fatty liver disease: New data from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Int J Cardiol. 2018 Dec; 272:329-330.

A composição da dieta pode influenciar o desenvolvimento de NAFLD, 334334. Musso G, Cassader M, Rosina F et al. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012; 55(4):885-904. e, neste contexto, o excesso de ácidos graxos SAT pode contribuir para o acúmulo intra-hepático de lípides. 318318. Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018; 41(8):1732-9. Por outro lado, padrões alimentares saudáveis ricos em INSAT, como a dieta do Mediterrâneo, parecem ter efeitos benéficos, melhorando a esteatose mesmo na ausência da perda de peso. 335335. Suárez M, Boqué N, Del Bas JM et al. Mediterranean diet and multi-ingredient-based interventions for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2017; 9(10). pii: E1052. , 336336. Baratta F, Pastori D, Polimeni L et al. Adherence to mediterranean diet and non-alcoholic fatty liver disease: effect on insulin resistance. Am J Gastroenterol. 2017; 112(12):1832-9. Todavia, são necessários mais estudos prospectivos comparando o efeito de macronutrientes na NAFLD e que avaliem os componentes histopatológicos pré- e pós-tratamento.

O tratamento da NAFLD consiste, principalmente, em perda de peso, alcançada por meio de redução de cerca de 30% da ingestão calórica. A perda de 3% a 5% do peso corporal reduz a esteatose, e a redução de 7% a 10% do peso inicial contribui para melhora dos componentes histopatológicos de esteato-hepatite e fibrose. 337337. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015 Aug; 149(2):367-78.e5; quiz e14-5. A prática de atividade física, associada à restrição calórica, auxilia na perda e na manutenção do peso. 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.

Dessa forma, indivíduos portadores de NAFLD devem ser orientados à dieta de restrição calórica para perda de peso e prática de atividade física. Deve ser incentivada a adoção de padrões alimentares saudáveis, com conteúdo amplo e principalmente diversificado de frutas, verduras e legumes, além de incremento em carboidratos integrais em detrimento aos refinados, com priorização do consumo de gorduras INSAT e adequação do consumo saturados. 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.

10. Metabolismo Lipídico do Tecido Adiposo

O tecido adiposo é composto por adipócitos, pré-adipócitos, células imunes, fibroblastos, nódulos linfáticos e tecido nervoso. O adipócito é a única célula capaz de armazenar gordura sem comprometer sua funcionalidade, e sua função primária é promover lipogênese e lipólise. 338338. Proença AR, Sertié RA, Oliveira AC et al. New concepts in white adipose tissue physiology. Braz J Med Biol Res. 2014;47(3):192-205. Além disso, o tecido adiposo é capaz de secretar diversas substâncias bioativas como leptina, citocinas (TNF, IL6, MCP1, IL1β) e outras adipocinas, desempenhando função autócrina, parácrina e endócrina. 339339. Suganami T, Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J Leukoc Biol. 2010; 88(1):33-9. Tais ações podem ser moduladas por diferentes ácidos graxos provenientes da alimentação.

Em resposta ao excesso de energia e na tentativa de restabelecer a homeostase do tecido, o adiposo passa por processo de remodelação, caracterizado pela hipertrofia e hiperplasia dos adipócitos e secreção de citocinas em concentrações elevadas, que as caracterizam como pró-inflamatórias. 340340. Reilly SM, Saltiel AR. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(11):633-43. Todavia, cronicamente, a secreção de TNF-α, IL6, iNOS e MCP1, e o recrutamento de células inflamatórias como neutrófilos, células T e macrófagos, promovem inflamação, fibrose 339339. Suganami T, Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J Leukoc Biol. 2010; 88(1):33-9.

340. Reilly SM, Saltiel AR. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(11):633-43.
- 341341. Weisberg SP, McCann D, Desai M et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112(12):1796-808. e resistência à insulina no tecido adiposo, 342342. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444(7121):860-7. que exerce papel fundamental no desarranjo metabólico característico da obesidade. 343343. Cignarelli A, Genchi VA, Perrini S et al. Insulin and insulin receptors in adipose tissue development. Int J Mol Sci. 2019;20(3). pii: E759.

A sinalização celular mediada pelos receptores de TNF-α culmina com ativação do NF-kB, que incrementa a secreção de citocinas e caracteriza a inflamação local. Nessa condição, o adipócito apresenta intensificação da lipólise com aumento da liberação de ácidos graxos livres (AGL). Os ácidos graxos SAT provenientes da lipólise dos adipócitos ativam os receptores TLR4 de macrófagos residentes no tecido, agravando a resposta inflamatória local, estabelecendo círculo vicioso. 344344. Suganami T, Nishida J, Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(10):2062-8. Concomitante a essas ações, ocorre gradativamente a polarização de macrófago da subpopulação M2 (anti-inflamatório, ligado à resolução da lesão) para M1 (via clássica de ativação, associada a resposta Th1). Com isso, ocorre intensificação do estado inflamatório e indução de resistência à insulina no tecido adiposo. 339339. Suganami T, Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J Leukoc Biol. 2010; 88(1):33-9. Além disso, na obesidade, outros fatores como hipóxia do tecido adiposo, ERE e endotoxemia contribuem para manutenção da inflamação no tecido adiposo.

A insulina exerce importante efeito no tecido adiposo, pois inibe a lipólise e estimula a lipogênese e a captação de glicose e AGL. A ativação de vias inflamatórias antagoniza a ação da insulina ao induzir resistência ao hormônio, e favorece o surgimento de doenças associadas ao risco cardiometabólico. 343343. Cignarelli A, Genchi VA, Perrini S et al. Insulin and insulin receptors in adipose tissue development. Int J Mol Sci. 2019;20(3). pii: E759.

Os TG presentes nos quilomicrons (QMs), provenientes da dieta, são hidrolisados pela ação da LPL 343343. Cignarelli A, Genchi VA, Perrini S et al. Insulin and insulin receptors in adipose tissue development. Int J Mol Sci. 2019;20(3). pii: E759. liberando AGL que são direcionados para o tecido adiposo e em menor quantidade para o músculo. 345345. Savonen R, Hiden M, Hultin M et al. The tissue distribution of lipoprotein lipase determines where chylomicrons bind. J Lipid Res. 2015; 56(3):588-98. Desta forma, o tipo de ácido graxo no tecido adiposo tem forte correlação com o ácido graxo da dieta.

10.1. Ácidos Graxos Saturados e Metabolismo do Tecido Adiposo

Estudo in vitro mostrou que a pré-incubação de adipócitos com ácido palmítico induziu hipertrofia das células, com consequente aumento da secreção de MCP1 e da concentração de hidroperóxido, marcador de estresse oxidativo. 345345. Savonen R, Hiden M, Hultin M et al. The tissue distribution of lipoprotein lipase determines where chylomicrons bind. J Lipid Res. 2015; 56(3):588-98. Esses efeitos não foram observados na presença de ácido oleico. 345345. Savonen R, Hiden M, Hultin M et al. The tissue distribution of lipoprotein lipase determines where chylomicrons bind. J Lipid Res. 2015; 56(3):588-98. , 346346. Takahashi K, Yamaguchi S, Shimoyama T et al. JNK- and IkappaB-dependent pathways regulate MCP-1 but not adiponectin release from artificially hypertrophied 3T3-L1 adipocytes preloaded with palmitate in vitro. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 294(5):E898-909. Em outro estudo, o ácido palmítico ativou NF-kB e aumentou expressão de citocinas pró-inflamatórias em adipócitos 3T3-L1. 347347. Ajuwon KM, Spurlock ME. Palmitate activates the NF-kappaB transcription factor and induces IL-6 and TNFalpha expression in 3T3-L1 adipocytes. J Nutr. 2005; 135(8):1841–6. Em animais experimentais, dieta hiperlipídica rica em ácido láurico induziu ativação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL6, MCP1, IL1β, IFNγ) e ativou serina-quinases como IKKβ e JNK no tecido adiposo, com redução na fosforilação da proteína adenosina monofosfato quinase (AMPK). 348348. Lee JH, Zhang Y, Zhao Z et al. Intracellular ATP in balance of pro- and anti-inflammatory cytokines in adipose tissue with and without tissue expansion. Int J Obes (Lond). 2017; 41(4):645-51. Por outro lado, aumentou a produção de citocinas com ação anti-inflamatória na tentativa de resgate da homeostase tecidual. 348348. Lee JH, Zhang Y, Zhao Z et al. Intracellular ATP in balance of pro- and anti-inflammatory cytokines in adipose tissue with and without tissue expansion. Int J Obes (Lond). 2017; 41(4):645-51.

Em animais, o consumo de dieta hiperlipídica rica em palmítico acarretou aumento do infiltrado de células dendríticas no tecido adiposo, simultaneamente ao desenvolvimento de resistência à insulina. Nas células dendríticas, o ácido palmítico induziu aumento da expressão de marcadores de maturação, como CD40, CD80, MHCII e TLR4. O aumento da expressão dos genes da caspase1 e IL1β sugere ativação paralela da via do inflamassomo, outra estrutura intracelular envolvida com o controle do tônus inflamatório. 237237. Reynolds CM, McGillicuddy FC, Harford KA et al. Dietary saturated fatty acids prime the NLRP3 inflammasome via TLR4 in dendritic cells-implications for diet-induced insulin resistance. Mol Nutr Food Res. 2012; 56(8):1212-22.

Estudo posterior do mesmo grupo mostrou que a dieta rica em saturados induziu resistência à insulina, reduziu a captação de glicose e aumentou as concentrações plasmáticas de insulina. Além disso, houve redução no tecido adiposo da expressão do IRS1 e da proteína de translocação de glicose-4 (GLUT4), bem como fosforilação em tirosina do IRS1 e da AKT. Esses efeitos não foram observados nos grupos submetidos à dieta rica em MONO. 349349. Finucane OM, Lyons CL, Murphy AM et al. Monounsaturated fatty acid-enriched high-fat diets impede adipose NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β secretion and insulin resistance despite obesity. Diabetes. 2015; 64(6):2116-28.

Kolak et al. 350350. Kolak M, Westerbacka J, Velagapudi VR et al. Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes. 2007; 56(8):1960-8. verificaram que, no tecido adiposo subcutâneo, o aumento do infiltrado de macrófagos, da expressão de MCP1 e PAI1 e também do acúmulo de ceramidas ocorreu de forma independente do IMC. Além disso, essas alterações se correlacionaram positivamente com o acúmulo hepático de lípides.

Estudo transversal realizado no Japão, em 484 indivíduos, mostrou que o consumo de SAT, avaliado pela concentração dos ácidos graxos em fosfolípides plasmáticos, se correlacionou com redução de adiponectina e aumento de resistina e visfatina, adipocinas relacionadas à resistência à insulina e adipogênese. 351351. Kurotani K, Sato M, Yasuda K et al. Even- and odd-chain saturated fatty acids in serum phospholipids are differentially associated with adipokines. PLoS One. 2017; 12(5):e0178192.

Já estudo em indivíduos com sobrepeso que avaliou o consumo adicional de 1.000 Kcal/dia, provenientes de ácidos graxos SAT (óleo de coco e manteiga), INSAT (oliva e nozes) ou açúcar, mostrou que os ácidos graxos SAT induziram resistência à insulina e aumento da expressão de genes relacionados às vias inflamatórias no tecido adiposo. 318318. Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018; 41(8):1732-9.

10.2. Ácidos Graxos Insaturados e Metabolismo do Tecido Adiposo

O tecido adiposo armazena com mais eficiência ácidos graxos SAT; entretanto, caso haja proporção elevada de INSAT no consumo alimentar, esse perfil poderá ser refletido no tecido adiposo. 352352. Cintra DE, Costa AV, Peluzio Mdo C et al. Lipid profile of rats fed high-fat diets based on flaxseed, peanut, trout, or chicken skin. Nutrition. 2006; 22(2):197-205. Em virtude da dificuldade em se investigar o perfil de dispersão tecidual de ácidos graxos oriundos da alimentação em humanos, grande parte dos estudos é conduzida em animais. 353353. Camell C, Smith CW. Dietary oleic acid increases m2 macrophages in the mesenteric adipose tissue. PLoS One. 2013; 8(9):e75147. Observou-se que a oferta por apenas 3 dias de dieta hiperlipídica a camundongos foi capaz de elevar as quantidades de palmítico e oleico no tecido adiposo, com preferência do depósito de oleico no tecido adiposo mesentérico.

O mesmo estudo mostrou que apenas o oleico foi capaz de alterar o perfil inflamatório de macrófagos M1 para o perfil anti-inflamatório M2, tanto no tecido dos animais quanto em cultura de adipócitos. 353353. Camell C, Smith CW. Dietary oleic acid increases m2 macrophages in the mesenteric adipose tissue. PLoS One. 2013; 8(9):e75147. Como parte do estudo LIPIGENE, 39 pacientes portadores de risco cardiometabólico alimentados com dieta rica em oleico apresentaram aumento na expressão de genes controladores da autofagia (Beclin 1 e ATG7) e apoptose (CASP3 e CASP7) em comparação tanto ao grupo pobre em gordura e rico em carboidratos complexos como ao grupo rico em carboidratos complexos e ω3. 354354. Camargo A, Rangel-Zúñiga OA, Alcalá-Díaz J et al. Dietary fat may modulate adipose tissue homeostasis through the processes of autophagy and apoptosis. Eur J Nutr. 2017; 56(4):1621-8.

Vários estudos vêm demonstrando a correlação entre o conteúdo de ácido araquidônico no tecido adiposo com casos de IAM. 355355. Lang PD, Degott M, Heuck CC et al. Fatty acid composition of adipose tissue, blood lipids, and glucose tolerance in patients with different degrees of angiographically documented coronary arteriosclerosis. Res Exp Med (Berl). 1982; 180(2):161-8.

356. Wood DA, Riemersma RA, Butler S et al. Linoleic and eicosapentaenoic acids in adipose tissue and platelets and risk of coronary heart disease. Lancet. 1987; 1(8526):177-83.

357. Kark JD, Kaufmann NA, Binka F et al. Adipose tissue n-6 fatty acids and acute myocardial infarction in a population consuming a diet high in polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr. 2003; 77(4):796-802.
- 358358. Ba Baylin A, Campos H. Arachidonic acid in adipose tissue is associated with nonfatal acute myocardial infarction in the central valley of Costa Rica. J Nutr. 2004; 134(11):3095-9. Estudo caso-coorte demonstrou forte correlação (39% dos casos) com o conteúdo de ácido araquidônico do tecido adiposo e IAM. 359359. Nielsen MS, Schmidt EB, Stegger J et al. Adipose tissue arachidonic acid content is associated with the risk of myocardial infarction: A Danish case-cohort study. Atherosclerosis. 2013; 227(2):386-90. Isso pode ser explicado pela rápida liberação de AA pelo adipócito, o qual é substrato para a síntese de eicosanoides pró-inflamatórios e pró-trombóticos, facilitando a inflamação e a desestabilização da placa aterosclerótica. Além disso, esse ácido graxo tem sido associado com a resistência à insulina, podendo aumentar o risco cardiovascular. 359359. Nielsen MS, Schmidt EB, Stegger J et al. Adipose tissue arachidonic acid content is associated with the risk of myocardial infarction: A Danish case-cohort study. Atherosclerosis. 2013; 227(2):386-90.

O potencial anti-inflamatório reconhecido dos ácidos graxos ω3 parece interferir positivamente no controle da inflamação tecidual em pacientes, mas ainda são necessárias evidências mais robustas. Spencer et al. 360360. Spencer M, Finlin BS, Unal R et al. Omega-3 fatty acids reduce adipose tissue macrophages in human subjects with insulin resistance. Diabetes. 2013; 62(5):1709-17. trataram pacientes resistentes à insulina, mas não diabéticos, com 4 g de ω3 (etil-éster) por 12 semanas, e observaram redução significante da MCP1 e, consequentemente, macrófagos, no tecido adiposo, mas não no músculo. Esses fenômenos não foram acompanhados por redução na concentração plasmática de citocinas, sensibilidade à insulina ou adiponectina. No experimento de cocultura de adipócitos e macrófagos oriundos desses mesmos indivíduos, mesmo na presença de macrófagos, os adipócitos dos pacientes que consumiram ω3 apresentaram conteúdo reduzido de MCP1. 360360. Spencer M, Finlin BS, Unal R et al. Omega-3 fatty acids reduce adipose tissue macrophages in human subjects with insulin resistance. Diabetes. 2013; 62(5):1709-17. Potencialmente diferente, em um estudo controlado, randomizado e duplo-cego, gestantes com sobrepeso e obesidade foram suplementadas com 2 g de ω3 (EPA+DHA), 2 vezes ao dia, da 10ª semana de gestação ao nascimento. A concentração plasmática de PCR reduziu de modo significativo, seguida por redução do TLR4 no tecido adiposo e da diminuída expressão gênica de TNF, IL6, IL8, no tecido placentário. 361361. Haghiac M, Yang XH, Presley L et al. Dietary omega-3 fatty acid supplementation reduces inflammation in obese pregnant women: a randomized double-blind controlled clinical trial. PLoS One. 2015; 10(9):e0137309.

As dificuldades na elaboração de recomendações gerais para consumo de ácidos graxos em portadores de enfermidades se devem à grande variação de protocolos experimentais, incluindo diferentes tipos de alimentos, tempo de aplicação das dietas, conflito de interesses dos autores dos estudos, qualidade crítica da informação científica entre outras.

Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, indivíduos resistentes à insulina que receberam por 6 meses suplementação diária de 3,9 g de ω3 (EPA+DHA), submetidos a biópsia de tecido adiposo antes e depois da intervenção, não apresentaram qualquer benefício associado ao metabolismo nesse tecido. 362362. Hames KC, Morgan-Bathke M, Harteneck DA et al. Very-long-chain ω -3 fatty acid supplements and adipose tissue functions: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017; 105(6):1552-8. Entretanto, quando investigado em células de adipócitos humanos, o EPA induziu aumento na expressão de genes relacionados ao begeamento do adipócito. Proteínas envolvidas com a biogênese mitocondrial foram incentivadas, como a proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP1) e a carnitina palmitoil transferase 1 (CPT1). Por outro lado, nesse mesmo estudo, o ácido araquidônico reduziu a respiração mitocondrial e, consecutivamente o gasto energético. 363363. Fleckenstein-Elsen M, Dinnies D, Jelenik T et al. Eicosapentaenoic acid and arachidonic acid differentially regulate adipogenesis, acquisition of a brite phenotype and mitochondrial function in primary human adipocytes. Mol Nutr Food Res. 2016; 60(9):2065-75. Por fim, dentro das evidências encontradas e consideradas a solidificarem as tomadas de decisão quanto à participação do ω3 e sua relação com o funcionamento do tecido adiposo, Iturari et al. 364364. Itariu BK, Zeyda M, Hochbrugger EE et al. Long-chain n-3 PUFAs reduce adipose tissue and systemic inflammation in severely obese nondiabetic patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012; 96(5):1137-49. , 363363. Fleckenstein-Elsen M, Dinnies D, Jelenik T et al. Eicosapentaenoic acid and arachidonic acid differentially regulate adipogenesis, acquisition of a brite phenotype and mitochondrial function in primary human adipocytes. Mol Nutr Food Res. 2016; 60(9):2065-75. trataram 55 pacientes obesos, não diabéticos, elegíveis à cirurgia bariátrica, com 3,3 g de ω3 (EPA+DHA) durante 8 semanas. Houve redução significativa no tecido adiposo subcutâneo, do conteúdo das quimiocinas CCL2 e CCL3, da IL6, do HIF1-α (fator induzido por hipóxia) e do TGF-β (fator de crescimento transformador-beta) e CD40, além do aumento da adiponectina. O tecido adiposo visceral não apresentou alteração induzida pelo consumo de ω3 comparado ao grupo placebo.

Apesar dos potenciais benefícios metabólicos desencadeados pelo consumo de ácidos graxos ω3, até o momento, a grande divergência na literatura não dá suporte como evidência relevante para o tratamento do dismetabolismo quanto ao funcionamento do tecido adiposo. Por outro lado, ácidos graxos MONO apresentam número maior de evidências que sustentam benefícios metabólicos incrementais às condições associadas ao dismetabolismo.

11. Alimentos

11.1. Óleo de Coco

O óleo de coco é composto, quase em sua totalidade (92%), por ácidos graxos SAT, dos quais o láurico representa cerca de 50%, seguido de mirístico (16%), palmítico (8%) e o restante composto por caprílico, cáprico e esteárico. Com relação às concentrações de ácidos graxos essenciais, o óleo de coco contém baixa concentração de ácido linoleico (18:2) e não contém ácido linolênico (18:3). 4343. Orsavova J, Misurcova L, Ambrozova JV et al. Fatty acids composition of vegetable oils and its contribution to dietary energy intake and dependence of cardiovascular mortality on dietary intake of fatty acids. Int J Mol Sci. 2015; 16(6):12871-90. , 365365. Eyres L, Eyres MF, Chisholm A et al. Coconut oil consumption and cardiovascular risk factors in humans. Nutr Rev. 2016; 74(4):267-80.

Os maiores produtores de óleo de coco são Filipinas, Indonésia e Índia, que extraem do coco duas versões: o óleo refinado, clareado e desodorizado, e o óleo de coco virgem, extraído a frio, sem processos de refinamento. 366366. Wallace TC. Health effects of coconut oil-a narrative review of current evidence. J Am Coll Nutr. 2019; 38(2):97-107. O consumo de óleo de coco cresceu significativamente nos últimos anos, e parte disso se deve ao fato de suas propriedades terem sido erroneamente associadas às dos triglicérides de cadeia média (TCM), formados principalmente por ácidos caprílico-8:0 e cáprico-10:0, 367367. Bach A, Babayan V. Medium-chain triglycerides: an update. Am J Clin Nutr. 1982; 36(5):950-62. os quais são absorvidos ligados à albumina e atingem o fígado via sistema portal, e por isso não elevam a trigliceridemia. Já o láurico, principal ácido graxo do óleo de coco, é, em grande parte, transportado por via linfática após sua absorção, 3838. McDonald GB, Saunders DR, Weidman M et al. Portal venous transport of long-chain fatty acids absorbed from rat intestine. Am J Physiol. 1980; 239(3):G141-50. e a sua presença nos quilomícrons é dose-dependente. 3838. McDonald GB, Saunders DR, Weidman M et al. Portal venous transport of long-chain fatty acids absorbed from rat intestine. Am J Physiol. 1980; 239(3):G141-50.

É possível que associações benéficas a respeito do consumo de óleo de coco decorram de estudo realizado em habitantes das ilhas Pukapuka e Tokelau, na Polinésia, que apresentam baixa incidência de DCV. A dieta típica dessa população é rica em gordura saturada, sendo o coco a principal fonte de gordura e energia; o consumo de proteína provém principalmente de peixes e o carboidrato, de frutas nativas como a fruta-pão. Além disso, a dieta é rica em fibras, pobre em sacarose e produtos industrializados, sendo estes de difícil acesso para os habitantes da ilha. 368368. Prior IA, Davidson F, Salmond CE et al. Cholesterol, coconuts, and diet on Polynesian atolls: a natural experiment: the Pukapuka and Tokelau Island studies. Am J Clin Nutr.1981; 34(8):1552-61. Esse cenário se modificou nas últimas décadas, possivelmente em razão da migração para hábitos alimentares Ocidentais, mesmo tendo sido mantido o consumo de coco. Em 2010, cerca de 40% da população da Polinésia foi diagnosticada com doenças crônicas (DCV, DM2 e HAS), e estas foram responsáveis por três quartos das mortes no arquipélago. 369369. . Pacific islanders pay heavy price for abandoning traditional diet. Bull World Health Organ. 2010; 88(7):484-5.

O óleo de coco é capaz de aumentar as concentrações plasmáticas de CT e LDLc comparado ao consumo de outras gorduras como óleo de oliva 370370. Voon PT, Ng TK, Lee VK et al. Diets high in palmitic acid (16:0), lauric and myristic acids (12:0 + 14:0), or oleic acid (18:1) do not alter postprandial or fasting plasma homocysteine and inflammatory markers in healthy Malaysian adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6):1451-7. e cártamo. 371371. Cox C, Sutherland W, Mann J et al. Effects of dietary coconut oil, butter and safflower oil on plasma lipids, lipoproteins and lathosterol levels. Eur J Clin Nutr. 1998; 52(9):650-4. Estudo em humanos mostrou que láurico eleva CT e LDLc comparado à dieta rica em MONO, no entanto, de forma menos pronunciada que palmítico. 372372. Denke MA, Grundy SM. Comparison of effects of lauric acid and palmitic acid on plasma lipids and lipoproteins. Am J Clin Nutr.1992; 56(5):895-8. , 373373. Mendis S, Kumarasunderam R. The effect of daily consumption of coconut fat and soya-bean fat on plasma lipids and lipoproteins of young normolipidaemic men. Br J Clin Nutr. 1990; 63(3):547-52. Mendis et al. 373373. Mendis S, Kumarasunderam R. The effect of daily consumption of coconut fat and soya-bean fat on plasma lipids and lipoproteins of young normolipidaemic men. Br J Clin Nutr. 1990; 63(3):547-52. verificaram que a substituição isocalórica do óleo de coco, tipicamente presente na dieta dos habitantes do Sri Lanka, por óleo de soja, rico em POLI, reduziu as concentrações plasmáticas de CT, LDLc e TG em indivíduos normolipidêmicos. O mesmo resultado foi observado com óleo de milho em indivíduos dislipidêmicos. 219219. Maki KC, Hasse W, Dicklin MR et al. Corn oil lowers plasma cholesterol compared with coconut oil in adults with above-desirable levels of cholesterol in a randomized crossover trial. J Nutr. 2018; 148(10):1556-63.

Além disso, estudos mostrando elevação das concentrações de HDLc com consumo de coco mostraram aumento concomitante de LDLc, o qual sabidamente eleva o risco CV. 374374. Feranil AB, Duazo PL, Kuzawa CW et al. Coconut oil is associated with a beneficial lipid profile in pre-menopausal women in the Philippines. Asia Pac J Clin Nutr. 2011; 20(2):190-5.

Sabe-se que os ácidos graxos SAT ativam vias de sinalização inflamatória, bem como ERE, autofagia e apoptose, por meio da ativação dos receptores Toll-like (TLRs), ligados à resposta imune inata. 375375. Velloso LA, Folli F, Saad MJ. TLR4 at the crossroads of nutrients, gut microbiota, and metabolic inflammation. Endocr Rev. 2015; 36(3):245-71. Os TLRs fazem o reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como o LPS, presente na parede celular de bactérias gram-negativas, e alertam o sistema imunológico. Quando ativados, os TLRs deflagram sinalização que culmina com a transcrição e secreção de citocinas pró-inflamatórias. 375375. Velloso LA, Folli F, Saad MJ. TLR4 at the crossroads of nutrients, gut microbiota, and metabolic inflammation. Endocr Rev. 2015; 36(3):245-71.

O ácido láurico, dentre os ácidos graxos SAT, é o que possui maior potencial inflamatório. 241241. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH et al. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001; 276(20):16683-9. Estudo in vitro em macrófagos mostrou que o ácido láurico induziu ativação de NF-κB, acarretando aumento da expressão de ciclo-oxigenase 2 (COX 2) por meio da ativação de TLR 2 e 4. 376376. Lee JY, Ye J, Gao Z et al. Reciprocal modulation of Toll-like receptor-4 signaling pathways involving MyD88 and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT by saturated and polyunsaturated fatty acids. J Biol Chem. 2003; 278(39):37041-51. A capacidade do ácido láurico em ativar vias inflamatórias, por meio da ativação de TLR4 levando a secreção de citocinas inflamatórias e ativação de células T, já foi descrita em diferentes tipos celulares. 241241. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH et al. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001; 276(20):16683-9. , 377377. Weatherill AR, Lee JY, Zhao L et al. Saturated and polyunsaturated fatty acids reciprocally modulate dendritic cell functions mediated through TLR4. J Immunol. 2005; 174(9):5390-7.

Estudo que comparou o efeito do consumo de óleo de coco, palma ou oliva por 5 semanas em parâmetros inflamatórios de indivíduos normocolesterolêmicos não observou diferença nas concentrações plasmáticas de homocisteína e marcadores inflamatórios como TNF-α, IL-1β, IL-6, INF-γ e IL-8. Entretanto, nesse estudo, o desvio padrão foi excessivamente grande, podendo ter mascarado diferenças no perfil inflamatório. 370370. Voon PT, Ng TK, Lee VK et al. Diets high in palmitic acid (16:0), lauric and myristic acids (12:0 + 14:0), or oleic acid (18:1) do not alter postprandial or fasting plasma homocysteine and inflammatory markers in healthy Malaysian adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6):1451-7.

Valente et al. 378378. Valente FX, Cândido FG, Lopes LL et al. Effects of coconut oil consumption on energy metabolism, cardiometabolic risk markers, and appetitive responses in women with excess body fat. Eur J Nutr. 2017; 57(4):1627-37. avaliaram o efeito agudo de dieta rica em óleo de coco comparado ao azeite de oliva em 15 mulheres com sobrepeso, e não observaram diferença com relação ao metabolismo energético e oxidação lipídica.

Com relação às propriedades antioxidantes atribuídas aos polifenóis presentes no óleo de coco virgem, os estudos são ainda preliminares, realizados, em sua maioria, em animais experimentais, não podendo ser traduzidos para humanos.

Até o momento não há na literatura estudos clínicos randomizados e controlados e estudos epidemiológicos que avaliem o efeito do óleo de coco no perfil lipídico, inflamatório e desfecho cardiovascular. Desta forma, não há evidência para sua indicação em substituição a outros óleos vegetais ricos em INSAT.

11.2. Óleo de Palma

O óleo de palma, juntamente com as gorduras interesterificadas, vem sendo amplamente utilizado pela indústria em substituição ao uso de gordura trans nos alimentos. Apesar de se tratar de óleo vegetal, o óleo de palma é composto por ácidos graxos SAT (45% de ácido palmítico e 5% de ácido esteárico) e INSAT (40% ácido oleico e 10% ácido linoleico). Dessa forma, o aumento no consumo direto de óleo de palma, ou indireto, por meio da ingestão de produtos industrializados, contribuirá para maior consumo de SAT que elevam o risco CV.

Em humanos, o consumo de dieta enriquecida com óleo de palma elevou as concentrações plasmáticas de CT e LDLc, comparado ao consumo de óleo vegetal rico em INSAT. 379379. Karupaiah T, Chuah KA, Chinna K et al. Comparing effects of soybean oil- and palm olein-based mayonnaise consumption on the plasma lipid and lipoprotein profiles in human subjects: a double-blind randomized controlled trial with cross-over design. Lipids Health Dis. 2016.17;15(1):131. Metanálise de estudos de intervenção verificou que, em comparação ao consumo de óleos vegetais com baixas concentrações de saturados, como canola, soja e oliva, o óleo de palma elevou as concentrações de CT, LDLc, e, de forma modesta, HDLc, resultados condizentes com o efeito de ácidos graxos SAT no perfil de lipoproteínas. Comparado ao consumo de gordura trans , a elevação do HDLc foi mais proeminente, uma vez que o consumo de trans reduz suas concentrações. 380380. Sun Y, Neelakantan N, Wu Y et al. Palm Oil Consumption Increases LDL cholesterol compared with vegetable oils low in saturated fat in a meta-analysis of clinical trials. J Nutr. 2015; 145(7):1549-58. Por outro lado, o consumo de óleo de palma parece ter efeitos semelhantes ao consumo de gordura animal em relação aos lípides plasmáticos. 380380. Sun Y, Neelakantan N, Wu Y et al. Palm Oil Consumption Increases LDL cholesterol compared with vegetable oils low in saturated fat in a meta-analysis of clinical trials. J Nutr. 2015; 145(7):1549-58. , 381381. Tholstrup T, Hjerpsted J, Raff M. Palm olein increases plasma cholesterol moderately compared with olive oil in healthy individuals. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6):1426-32.

O consumo de óleo de palma deve ser mantido dentro do percentual de recomendação de consumo de SAT. Apesar de vegetal, o óleo de palma é bastante rico em palmítico e, dessa forma, parece se comportar de modo semelhante às gorduras de origem animal.

11.3. Chocolate

O chocolate é obtido da semente do cacaueiro, proveniente principalmente de países da América do Sul e costa oeste da África. Além de cacau, manteiga de cacau, açúcar, leite e lecitina, outros ingredientes como castanhas, cereais e frutas podem ser incorporados na fabricação do chocolate, caracterizando-o como produto de alta densidade energética, rico em carboidratos e gorduras. O chocolate também contém polifenóis e minerais, tais como potássio, magnésio, ferro e zinco. Aproximadamente 63% da gordura do cacau é constituída pelos ácidos graxos SAT esteárico (34%) e palmítico (27%). Os 37% restantes estão sob a forma de MONO (33,5%) e POLI (3,5%). 382382. Torres-Moreno M, Torrescasana E, Salas-Salvadó J et al. Nutritional composition and fatty acids profile in cocoa beans and chocolates with different geographical origin and processing conditions. Food Chem. 2015; 166:125-32.

Por ser rica em esteárico, a gordura do cacau exerce efeito neutro sobre a colesterolemia. Estudo em humanos que investigaram o consumo alimentar mostram que, em comparação a palmítico, o consumo de esteárico reduziu as concentrações plasmáticas de CT e LDLc de forma similar ao ácido oleico. Além disso, o consumo de esteárico elevou as concentrações de oleico em CE e TG plasmáticos, 383383. Bonanome A, Grundy SM. Effect of dietary stearic acid on plasma cholesterol and lipoprotein levels. N Engl J Med. 1988; 318(19):1244-8. isso porque o esteárico é rapidamente convertido a oleico no fígado pela ação da SCD1. 4848. Grundy SM. Influence of stearic acid on cholesterol metabolism relative to other long-chain fatty acids. Am J Clin Nutr. 1994; 60(6 Suppl):986S-90S. Dados mais recentes do estudo EPIC mostraram associação positiva entre as concentrações de esteárico em fosfolípides plasmáticos tanto para risco de doença coronariana 108108. Khaw KT, Friesen MD, Riboli E et al. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study. PLoS Med. 2012; 9(7):e1001255. como de DM2. 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. Entretanto, deve-se considerar que o esteárico é também produzido endogenamente pela lipogênese de novo (DNL).

O consumo de esteárico parece ter efeito neutro sobre a colesterolemia; todavia, deve-se levar em conta que o chocolate é também fonte de calorias e de açúcar simples, podendo contribuir para o ganho de peso e aumento do risco CV.

11.4. Manteiga

A manteiga é formada a partir do creme obtido do desnatamento do leite; desta forma, sua gordura advém exclusivamente de gordura láctea. Em uma porção de manteiga, cerca de 51,5% dos ácidos graxos são saturados, entre eles destacam-se palmítico (24%), esteárico (10%), mirístico (8%) e láurico (2%), sendo o restante composto por MONO (22%) e POLI (1,5%). 2525. Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Tabela brasileira de composição de alimentos – TACO. 4. ed. rev. e ampl. Campinas: UNICAMP/NEPA, 2011. pp. 161. Disponível em: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.
http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela...

Estudo randomizado que avaliou impacto do consumo de SAT proveniente de manteiga em comparação a dietas isocalórica ricas em INSAT, no risco cardiometabólico, mostrou que o consumo de manteiga elevou as concentrações de CT, LDLc e ApoB. 384384. Brassard D, Tessier-Grenier M, Allaire J et al. Comparison of the impact of SFAs from cheese and butter on cardiometabolic risk factors: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017; 105(4):800-9. Em estudo de coorte prospectivo, com mais de 26.000 indivíduos, o consumo de manteiga, juntamente com leite e derivados, foi inversamente associado à incidência de DM2. 385385. Ericson U, Hellstrand S, Brunkwall L et al. Food sources of fat may clarify the inconsistent role of dietary fat intake for incidence of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2015; 101(5):1065-80. Em duas outras coortes, acompanhadas por 10 e 20 anos, não foi encontrada associação entre o consumo de manteiga e DCV. 386386. Avalos EE, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D et al. Is dairy product consumption associated with the incidence of CHD? Public Health Nutr. 2013; 16(11):2055-63. , 387387. de Oliveira Otto MC, Mozaffarian D, Kromhout D et al. Dietary intake of saturated fat by food source and incident cardiovascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2012; 96(2):397-404. Entretanto, deve-se ressaltar que na coorte do estudo MESA, 387387. de Oliveira Otto MC, Mozaffarian D, Kromhout D et al. Dietary intake of saturated fat by food source and incident cardiovascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2012; 96(2):397-404. mesmo no maior quintil, a mediana de consumo de manteiga foi inferior a 5 g/dia por pessoa.

Revisão sistemática de estudos de coorte de alto grau de evidência não observou associação entre o consumo de manteiga e risco de DCV, DAC e AVC. Por outro lado, verificou associação inversa com risco de DM2. 388388. Pimpin L, Wu JH, Haskelberg H et al. Is butter back? A systematic review and meta-analysis of butter consumption and risk of cardiovascular disease, diabetes, and total mortality. Plos One. 2016; 11(6):e0158118.

Os resultados dos estudos devem ser interpretados com cautela, uma vez que se tem bastante consolidada as ações dos ácidos graxos SAT em lípides plasmáticos e saúde CV. O uso de manteiga deve estar inserido em padrão alimentar saudável e individualizado, considerando o valor calórico agregado, e buscando adequação do peso quando necessário.

11.5. Lácteos

O leite e seus derivados são importante fonte de cálcio e proteína de alto valor biológico. Por outro lado, o consumo de lácteos integrais pode elevar o consumo de ácidos graxos SAT, especialmente mirístico, que possui forte correlação com aumento do risco CV. O consumo de lácteos desnatados é parte das recomendações da dieta DASH, padrão alimentar originalmente desenvolvido para o tratamento de hipertensão, que, por apresentar benefícios cardiometabólicos, 389389. Azadbakht L, Fard NR, Karimi M et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients: a randomized crossover clinical trial. Diabetes Care. 2011; 34(1):55-7. é recomendado como plano saudável para todos os adultos. 390390. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007; 115(1):114-26.

Mais recentemente, estudos têm demonstrado que o consumo de lácteos se associa inversamente ao risco de DM2 1414. Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8. , 391391. Yakoob MY, Shi P, Willett WC et al. Circulating biomarkers of dairy fat and risk of incident diabetes mellitus among men and women in the United States in two large prospective cohorts. Circulation. 2016; 133(17):1645-54. AVC 392392. Yakoob MY, Shi P, Hu FB et al. Circulating biomarkers of dairy fat and risk of incident stroke in U.S. men and women in 2 large prospective cohorts. Am J Clin Nutr 2014; 100(6):1437-47. e DCV. 110110. de Oliveira Otto MC, Nettleton JA, Lemaitre RN et al. Biomarkers of dairy fatty acids and risk of cardiovascular disease in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013; 2(4):e000092. Nesses estudos, as concentrações plasmáticas dos saturados pentadecanoico (15:0) e heptadecanoico (17:0) foram utilizadas como marcadores de consumo de lácteos, uma vez que, por não serem sintetizados endogenamente, estes devem ser obtidos da dieta, sendo os lácteos sua principal fonte.

É importante ressaltar que a matriz alimentar é fator determinante no risco CV, uma vez que, além de macronutrientes, os alimentos fornecem micronutrientes e fibras que, quando inseridos no contexto do padrão alimentar saudável, contribuem para desfecho CV favorável. Por outro lado, a inclusão de alimentos industrializados, ricos em açúcar simples, refinados e aditivos, como corantes, conservantes e espessantes, podem impactar negativamente no risco CV. Além disso, o uso de fármacos hipolipemiantes, como as estatinas, pode atenuar ou até mesmo mascarar os efeitos do consumo de SAT sobre o risco CV. 106106. Praagman J, Beulens JW, Alssema M et al. The association between dietary saturated fatty acids and ischemic heart disease depends on the type and source of fatty acid in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Netherlands cohort. Am J Clin Nutr 2016; 103(2):356-65.

11.6. Carnes

As principais carnes consumidas são de boi, frango e suínos, e, do ponto de vista nutricional, são importantes fontes de proteínas de alto valor biológico, fornecendo todos os aminoácidos essenciais, vitaminas e minerais. A quantidade de gordura, bem como a distribuição de ácidos graxos, varia de acordo com o animal e o tipo de corte. De maneira geral, as carnes contêm principalmente MONO e SAT (especialmente palmítico e esteárico) e uma pequena quantidade de POLI. 2525. Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Tabela brasileira de composição de alimentos – TACO. 4. ed. rev. e ampl. Campinas: UNICAMP/NEPA, 2011. pp. 161. Disponível em: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.
http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela...
, 2828. Almeida JC, Perassolo MS, Camargo JL et al. Fatty acid composition and cholesterol content of beef and chicken meat in Southern Brazil. Rev Bras Cienc Farm. 2006; 42(1):109-17.

Associação positiva entre consumo de carnes e risco CV foi observada em alguns estudos, 110110. de Oliveira Otto MC, Nettleton JA, Lemaitre RN et al. Biomarkers of dairy fatty acids and risk of cardiovascular disease in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013; 2(4):e000092. mas não em outros. 393393. Afshin A, Micha R, Khatibzadeh S et al; 2010 Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study: NUTRItrition and ChrOnic Diseases Expert Group (NUTRICODE), and Metabolic Risk Factors of ChrOnic Diseases Collaborating Group. The impact of dietary habits and metabolic risk factors on cardiovascular and diabetes mortality in countries of the Middle East and North Africa in 2010: a comparative risk assessment analysis. BMJ Open. 2015; 5(5):e006385. Estudo conduzido em mais de 780 indivíduos verificou que o consumo de carnes vermelhas e processadas se correlacionou a padrão alimentar menos saudável, porém não se associou a marcadores de risco de DCV e DM2. 394394. Lenighan YM, Nugent AP, Li KF et al. Processed red meat contribution to dietary patterns and the associated cardio-metabolic outcomes. Br J Nutr. 2017; 118(3):222-8. Já estudo de coorte prospectivo, com mais de 74 mil indivíduos, mostrou associação entre maior consumo de carnes (processadas e não processadas) e aumento do risco de mortalidade CV (tal associação ocorreu mesmo nos indivíduos com maior consumo de frutas e vegetais). 395395. Bellavia A, Stilling F, Wolk A. High red meat intake and all-cause cardiovascular and cancer mortality: is the risk modified by fruit and vegetable intake? Am J Clin Nutr. 2016; 104(4):1137-43.

O aumento do risco de mortalidade total e por DCV foi associado ao maior consumo de carnes vermelhas e processadas, mas não ao consumo isolado de carnes não processadas em duas metanálises. 396396. O’Sullivan TA, Hafekost K, Mitrou F, Lawrence D. Food sources of saturated fat and the association with mortality: a meta-analysis. Am J Public Health. 2013; 103(9):e31-42. , 397397. Wang X, Lin X, Ouyang YY et al. Red and processed meat consumption and mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Public Health Nutr. 2016; 19(5):893-905. Carnes processadas são também ricas em sódio e compostos nitrogenados, como nitratos, que podem contribuir para seu efeito deletério no risco CV, em razão de seus efeitos em pressão arterial e função endotelial.

Já está bem estabelecido que o alto consumo de carnes vermelhas e processadas se associa ao aumento de risco CV, razão pela qual sua ingestão deve ser moderada e estar de acordo com o total de ácidos graxos SAT recomendados na dieta.

12. Microbiota Intestinal

As dietas hiperlipídicas, especialmente aquelas ricas em ácidos graxos SAT, são capazes de alterar a composição da microbiota intestinal, 398398. de Wit N, Derrien M, Bosch-Vermeulen H et al. Saturated fat stimulates obesity and hepatic steatosis and affects gut microbiota composition by an enhanced overflow of dietary fat to the distal intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303(5):G589-99.

399. Liu T, Hougen H, Vollmer AC et al. Gut bacteria profiles of Mus musculus at the phylum and family levels are influenced by saturation of dietary fatty acids. Anaerobe. 2012; 18(3):331-7.
- 400400. Devkota S, Wang Y, Musch MW et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature. 2012; 487(7405):104-8. induzir diminuição de diversidade bacteriana, aumento da permeabilidade intestinal, endotoxemia metabólica e inflamação sistêmica de baixo grau, 401401. Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56(7):1761-72.

402. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet–induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008; 57(6):1470-81.

403. Pendyala S, Walker JM, Holt PR. A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gut. Gastroenterology. 2012; 142(5):1100-1.e2.

404. Laugerette F, Vors C, Peretti N et al. Complex links between dietary lipids, endogenous endotoxins and metabolic inflammation. Biochimie. 2011; 93(1):39-45.

405. Carvalho BM, Saad MJ. Influence of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflamm. 2013 Jun; 2013:986734.

406. Huang EY, Leone VA, Devkota S et al. Composition of dietary fat source shapes gut microbiota architecture and alters host inflammatory mediators in mouse adipose tissue. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37(6):746-54.
- 407407. López-Moreno J, García-Carpintero S, Jimenez-Lucena R et al. Effect of dietary lipids on endotoxemia influences postprandial inflammatory response. J Agric Food Chem. 2017; 65(35):7756-63. influenciando no desenvolvimento de diversas doenças crônicas como obesidade, diabetes e aterosclerose. 408408. He C, Shan Y, Song W. Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes. Nutr Res. 2015; 35(5):361-7. A perda da integridade do epitélio intestinal permite que o LPS, proveniente da membrana celular de bactérias gram-negativas, transloque para o plasma, culminando em endotoxemia metabólica. 401401. Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56(7):1761-72. , 403403. Pendyala S, Walker JM, Holt PR. A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gut. Gastroenterology. 2012; 142(5):1100-1.e2. .

Já se observou que o maior consumo de dietas ricas em ácidos graxos SAT aumenta a permeabilidade paracelular intestinal, por interferir em proteínas do complexo das tight-junctions (TJ), e com isso elevam as concentrações plasmáticas de LPS. 409409. Lam YY, Ha CW, Hoffmann JM et al. Effects of dietary fat profile on gut permeability and microbiota and their relationships with metabolic changes in mice. Obesity (Silver Spring). 2015; 23(7):1429-39. , 410410. Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003; 17(3):397-425. Alterações na permeabilidade intestinal estão relacionadas com a regulação das TJ, complexo proteico que mantém as junções célula-célula no epitélio intestinal, formando uma barreira contra a passagem de macromoléculas. 411411. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011; 91(1):151-75.

Estudo em camundongos observou que dieta rica em SAT induziu maior formação de ácido taurocólico, o que permitiu a expansão de bactérias redutoras de sulfato, como a Bilophila wadsworthia , efeito que não foi observado com dieta rica em POLI. Este estudo mostra que a alteração na composição de ácidos biliares, pelo tipo de gordura da dieta, pode acarretar disbiose, comprometendo a homeostase do hospedeiro. 400400. Devkota S, Wang Y, Musch MW et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature. 2012; 487(7405):104-8.

O aumento da permeabilidade intestinal induzido pela dieta rica em gordura, principalmente de ácidos graxos SAT, induz alteração da microbiota intestinal e aumento da resposta inflamatória, deflagrada pela ativação do TLR4 pelo LPS. 412412. Kim KA, Gu W, Lee IA et al. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLoS One. 2012; 7(10):e47713. Outro mecanismo pode estar associado à diminuição da secreção da enzima IAP ( Intestinal alkaline phosphatase) pela borda em escova do duodeno, a qual é responsável por detoxificar o LPS protegendo contra endotoxemia. 413413. de La Serre CB, Ellis CL, Lee J et al. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299(2):G440-8.

Estudo experimental demonstrou que a dieta hiperlipídica, especialmente quando associada à dieta rica em açúcar, induz disbiose, inflamação no epitélio intestinal e altera a ativação da via vagal aferente, ações que podem impedir a regulação adequada da ingestão de alimentos, contribuindo para hiperfagia e desenvolvimento de obesidade. 414414. Paulino G, Barbier de la Serre C, Knotts TA et al. Increased expression of receptors for orexigenic factors in nodose ganglion of diet-induced obese rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296(4):E898-903.

12.1. Padrões Alimentares e Microbiota Intestinal

Os componentes da dieta exercem importante impacto sobre o perfil da microbiota. Desta forma, os diferentes padrões alimentares são capazes de modular a microbiota intestinal de forma distinta.

Estudo que investigou a associação de variáveis dietéticas com a microbiota intestinal identificou 97 nutrientes associados aos dados de abundância relativa ou com a presença/ausência de microbiomas. Os nutrientes foram ordenados em quatro grupos: aminoácidos e colina; carboidratos; gorduras; e fibras e vegetais. Observou-se que os grupos gorduras versus fibras associaram-se de forma antagônica com a abundância de bactérias, 415415. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011; 334(6052):105-8. ou seja, aqueles que se associaram positivamente com gordura tendem a se associar negativamente com fibras. O mesmo padrão de associação foi visto para o grupo aminoácidos e proteínas versus carboidratos e grupo gordura versus carboidratos. Além disso, as taxas microbianas correlacionadas ao IMC também se correlacionaram com maior consumo de gordura e ácidos graxos SAT. 415415. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011; 334(6052):105-8.

Recente estudo randomizado, conduzido em 217 indivíduos saudáveis, comparou o efeito de dietas isocalóricas, contendo concentrações crescentes de gordura (20%, 30% e 40%) e a mesma quantidade de fibras (14 g/dia). 416416. Wan Y, Wang F, Yuan J et al. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial. Gut. 2019; 68(8):1417-29. A dieta rica em gordura aumentou as concentrações fecais de ácido palmítico, esteárico e araquidônico. Este último foi positivamente associado com aumento das concentrações plasmáticas de mediadores inflamatórios como PCR e prostaglandina E2 (PGE2) e tromboxano B2 (TXB2), ambos derivados do ácido araquidônico. Um resultado importante deste estudo é o fato de que, mesmo com quantidades adequadas de fibras na dieta, o alto consumo de gorduras impediu a formação de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) pelas bactérias. 416416. Wan Y, Wang F, Yuan J et al. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial. Gut. 2019; 68(8):1417-29. Além disso, neste estudo, o maior consumo de gordura reduziu a diversidade bacteriana.

12.2. Importância do Padrão Alimentar na Síntese de Ácidos Graxos de Cadeia Curta

A produção de hidrolases glicosídicas, responsáveis pela quebra de determinados sacarídeos, é muito limitada no organismo humano. Por outro lado, determinadas bactérias intestinais codificam enzimas capazes de digerir uma ampla gama de polissacarídeos, como as fibras. 417417. Kaoutari A El, Armougom F, Gordon JI et al. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2013; 11(7):497-504. A fermentação das fibras solúveis promove a formação de AGCC, principalmente propionato (C3), acetato (C4), butirato (C5), que, além de servirem como substrato energético para os colonócitos, exercem ações sistêmicas, como o favorecimento da homeostase da glicose. 418418. Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(10):577-91. , 419419. Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29-41.

A presença de AGCC induz secreção de incretinas intestinais, como GLP-1 e PYY, que atuam no sistema nervoso central (SNC) promovendo saciedade e diminuição do consumo alimentar, diminuição do tempo de esvaziamento gástrico, aumento do trânsito intestinal, além de estimular a síntese e a secreção de insulina pelo pâncreas. 418418. Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(10):577-91.

A redução no consumo de fibras pode impactar a composição da microbiota intestinal e a produção de AGCC. Estudo prospectivo, realizado em 17 indivíduos obesos, avaliou o impacto de duas dietas hiperproteicas e hiperlipídicas e pobres em fibras. Os dados mostram que ambas as dietas diminuíram a produção fecal de AGCC, e aumentaram a concentração de ácidos graxos de cadeia ramificada, ácido fenilacético e compostos nitrosos, metabólitos deletérios para a saúde do cólon. 420420. Russell WR, Gratz SW, Duncan SH et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am J Clin Nutr. 2011; 93(5):1062-72.

13. Colesterol Alimentar

13.1. Concentração Plasmática de Lípides e Lipoproteínas

A relação entre o colesterol da dieta e o CT plasmático tem sido evidenciada como sendo linear em estudos observacionais de coortes. 421421. Djousse L, Gaziano JM. Egg consumption in relation to cardiovascular disease and mortality: the Physicians’ Health Study. Am J Clin Nutr. 2008; 87(4):964-9. , 422422. McGill HC, Jr. The relationship of dietary cholesterol to serum cholesterol concentration and to atherosclerosis in man. Am J Clin Nutr. 1979; 32(12 Suppl):2664-702. Entretanto, estudos observacionais apresentam limitações, tais como a presença de variáveis de confusão que podem ampliar correlações positiva ou negativa e a existência de vieses de seleção. 423423. Song JW, Chung KC. Observational studies: cohort and case-control studies. Plast Reconstr Surg. 2010; 126(6):2234-42. Além disso, o consumo de colesterol na dieta geralmente está associado a aumento do consumo de ácidos graxos SAT, que sabidamente aumentam o LDLc e o risco de DCV. 424424. Hu FB, Manson JE, Willett WC. Types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a critical review. J Am Coll Nutr. 2001; 20(1):5-19.

Nos últimos anos, tem havido intenso questionamento sobre o papel do colesterol alimentar na incidência de complicações ateroscleróticas. Em resposta a isso, a AHA deixou de limitar o consumo de ovos como forma de proteção contra as DCV. Assim, as Diretrizes Dietéticas para Americanos retiraram a recomendação de que se restringisse a ingestão de colesterol a não mais do que 300 mg por dia. 77. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015. Entretanto, sugerem que o colesterol da dieta permanece importante e deve ser considerado para elaboração de padrões alimentares saudáveis. Enfatizam ainda que o consumo de colesterol proveniente da dieta deve ser o menor possível, como recomendado pelo Instituto de Medicina. 425425. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington (DC): The National Academies Press; 2002. Como referido, em geral, as fontes alimentares que contêm altas quantidades de colesterol são também ricas em ácidos graxos SAT, tais como carnes gordurosas e laticínios ricos em gorduras. Assim, a recomendação foca na limitação de gorduras saturadas em menos de 10% ao dia, que deve ser suficiente para limitar também o colesterol alimentar. 77. U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015.

Vale ressaltar que nem todas as pessoas reagem da mesma forma ao consumo do colesterol alimentar, pois a resposta é altamente variável, dependendo de fatores genéticos e metabólicos 426426. McNamara DJ, Kolb R, Parker TS et al. Heterogeneity of cholesterol homeostasis in man. Response to changes in dietary fat quality and cholesterol quantity. J Clin Invest. 1987; 79(6):1729-39. , 427427. Berger S, Raman G, Vishwanathan R et al. Dietary cholesterol and cardiovascular disease: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2015; 102(2):276-94. As respostas do perfil lipídico ao colesterol alimentar foram examinadas em 19 estudos de intervenção. O consumo de colesterol, oriundo principalmente de ovos, levou a aumento tanto do LDLc como do HDLc, resultando em aumento discreto da relação LDLc/HDLc. Entretanto, a análise dessa relação pode ser muito simplista, uma vez que, enquanto o LDLc é excelente marcador do risco cardiovascular e modificações de suas taxas mostram importante relação com o risco cardiovascular, as alterações do HDLc não expressam possíveis mudanças da funcionalidade das partículas de HDL, que sabidamente vão muito além do transporte reverso do colesterol. 428428. Kosmas CE, Martinez I, Sourlas A et al. High-density lipoprotein (HDL) functionality and its relevance to atherosclerotic cardiovascular disease. Drugs Context. 2018 Mar; 7:212525.

O consumo de colesterol até 400 mg/dia, proveniente do ovo, não está associado ao aumento das concentrações plasmáticas de triglicérides em indivíduos acima do peso portadores de diabetes ou pré-diabetes. 429429. Fuller NR, Caterson ID, Sainsbury A et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study-a 3-mo randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015; 101(4):705-13.

13.2. Risco de Desenvolvimento de Diabetes Melito Tipo 2

Estudos observacionais e randomizados apresentam resultados conflitantes a respeito da associação entre o consumo alimentar de colesterol e risco de DM2. Estudo caso-controle demonstrou aumento de 2 vezes no risco de DM2 nos indivíduos que consumiram 3 a 4,9 ovos/sem e de 3 vezes nos que consumiram mais de 5 ovos/sem, após ajustes de fatores de confusão como IMC, história familiar de diabetes, tabagismo, atividade física e concentração plasmática de triglicérides. 430430. Radzeviciene L, Ostrauskas R. Egg consumption and the risk of type 2 diabetes mellitus: a case-control study. Pub Health Nutr 2012; 15(8):1437-41. Investigação que utilizou dados de dois estudos prospectivos e randomizados Physicians’ Health Study I (1982-2007) e Women’s Health Study (1992-2007) demonstrou que, durante o período de seguimento (20 anos em homens e 11,7 anos em mulheres), o desenvolvimento de diabetes foi maior nos que consumiram mais de 5 ovos por semana nos homens e acima de 7 ovos por semana nas mulheres, após ajustes multivariados. 431431. Djoussé L, Gaziano JM, Buring JE et al. Egg consumption and risk of type 2 diabetes in men and women. Diabetes Care. 2009; 32(2):295-300. No entanto, outros estudos com populações de diferentes regiões não evidenciaram a mesma associação. Estudo prospectivo na população japonesa (Japan Public Health Center-based Prospective Study), com seguimento de 5 anos, concluiu que a alta ingestão alimentar de colesterol ou de ovos não foi associada ao maior risco de DM2. 432432. Kurotani K, Nanri A, Goto A et al. Cholesterol and egg intakes and the risk of type 2 diabetes: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Br J Nutr. 2014; 112(10):1636-43. Resultados opostos foram observados na população masculina do Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study, com seguimento de 19,3 anos, na qual o maior consumo de ovos foi associado ao menor risco de DM2. 433433. Virtanen JK, Mursu J, Tuomainen TP et al. Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr. 2015; 101(5):1088-96.

No estudo Jackson Heart Study, que avaliou a população afro-americana, constatou-se maior prevalência de DM2 nos que consumiram maior quantidade de ovos (> 5 ovos/sem vs. < 1ovo/mês), porém, análise prospectiva não mostrou associação entre o consumo de ovos e incidência de DM. 434434. Djoussé L, Petrone AB, Hickson DA et al. Egg consumption and risk of type 2 diabetes among African Americans: The Jackson Heart Study. Clin Nutr. 2016; 35(3):679-84.

Entre as revisões sistemáticas e metanálises que avaliaram indivíduos saudáveis também não houve consenso da associação do consumo de ovos e maior risco de DCV e DM2. 435435. Geiker NRW, Larsen ML, Dyerberg J et al. Egg consumption, cardiovascular diseases and type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr. 2018; 72(1):44-56. , 436436. Tran NL, Barraj LM, Heilman JM et al. Egg consumption and cardiovascular disease among diabetic individuals: a systematic review of the literature. Diab Metab Syndr Obes. 2014 Mar; 7:121-37. Em parte, esses resultados podem ser explicados por fatores de confusão como a ingestão de gordura saturada e quantidade calórica, que favorecem o ganho de peso e o desenvolvimento de síndrome metabólica. 437437. Richard C, Cristall L, Fleming E et al. Impact of egg consumption on cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes and at risk for developing diabetes: a systematic review of randomized nutritional intervention studies. Can J Diabetes. 2017; 41(4):453-63

13.3. Risco de Doenças Cardiovasculares em Diabetes Melito Tipo 2

Outra questão também em discussão é o papel do colesterol alimentar no risco CV em indivíduos portadores de DM2 ou síndrome metabólica.

Estudos observacionais e prospectivos associam o consumo de ovos com maior risco de DCV na população geral, enquanto outros demonstram a associação somente nos indivíduos portadores de DM2. 438438. Jang J, Shin MJ, Kim OY et al. Longitudinal association between egg consumption and the risk of cardiovascular disease: interaction with type 2 diabetes mellitus. Nutr Diabetes. 2018; 8(1):20. Estudo de metanálise concluiu que o consumo de > 1 ovo/dia aumentou em 1,69 vez o risco de desenvolver DCV comparado aos que não consumiam ovo ou consumiam < 1 ovo/sem. No entanto, o consumo de ovo não foi associado com mortalidade. 439439. Shin JY, Xun P, Nakamura Y et al. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013; 98(1):146-59.

Estudo randomizado em indivíduos pré-diabéticos ou DM2 (DIADEGG Study), submetidos à dieta com alto (2 ovos/dia por 6 dias/sem) ou baixo consumo de ovos (< 2 ovos/sem) durante 3 meses, concluiu que o maior consumo de colesterol alimentar não alterou as concentrações plasmáticas de HDLc, LDLc e CT, evidenciando também que não houve aumento nos fatores de risco para DCV em portadores de DM2. 429429. Fuller NR, Caterson ID, Sainsbury A et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study-a 3-mo randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015; 101(4):705-13.

Na população do NHS, demonstrou-se que, em portadoras de DM2, o menor consumo de colesterol alimentar, avaliado pela ingestão de ovos e carnes, foi associado com qualidade de vida mais saudável e, portanto, menor risco de DCV. Quando foram controlados os fatores de qualidade de vida, a associação entre consumo de colesterol e risco de DCV foi atenuada, sugerindo que a melhora na qualidade de vida também está associada ao risco cardiovascular, e não apenas a colesterol alimentar. 440440. Tanasescu M, Cho E, Manson JE et al. Dietary fat and cholesterol and the risk of cardiovascular disease among women with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2004; 79(6):999-1005.

Resultados baseados na população do Framingham Offspring Study, seguida por 20 anos, demonstraram falta de associação entre o consumo de colesterol alimentar e perfil lipídico em jejum e também no risco de DCV de indivíduos portadores de glicemia de jejum alterada ou DM2. 441441. Baghdasarian S, Lin HP, Pickering RT et al. Dietary Cholesterol Intake Is Not Associated with Risk of Type 2 Diabetes in the Framingham Offspring Study. Nutrients. 2018; 10(6). pii: E665.

Análise do estudo prospectivo da população do estudo PREDIMED, que incluiu participantes sem eventos cardiovasculares prévios e acompanhados em média por 5,8 anos, concluiu que o consumo baixo ou moderado de ovos não aumentou o risco de DCV tanto nos indivíduos portadores quanto nos não portadores de DM2. 442442. Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J et al; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. ClinNutr. 2017; 36(4):1015-21.

Resultados de estudos prospectivos randomizados e observacionais, assim como as revisões sistemáticas e metanálises, são inconclusivos para a associação entre o maior consumo alimentar de colesterol e maior risco de DCV nos casos de DM2, em virtude da grande heterogeneidade das populações avaliadas e metodologias aplicadas.

13.4. Impacto nas Doenças Cardiovasculares

As evidências científicas disponíveis são conflitantes em relação ao impacto do consumo de colesterol no risco CV. Vários estudos apontam ausência de associação entre colesterol dietético e DAC e AVC, ainda que existam limitações para avaliação dos resultados. 427427. Berger S, Raman G, Vishwanathan R et al. Dietary cholesterol and cardiovascular disease: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2015; 102(2):276-94. , 443443. Cheng P, Pan J, Xia J et al. Dietary cholesterol intake and stroke risk: a meta-analysis. Oncotarget. 2018; 9(39):25698-707. , 444444. Larsson SC, Åkesson A, Wolk A. Egg consumption and risk of heart failure, myocardial infarction, and stroke: results from 2 prospective cohorts. Am J Clin Nutr. 2015; 102(5):1007-13. Em asiáticos, o maior quartil de consumo de colesterol alimentar não apresentou correlação com aumento de aterosclerose subclínica identificada pelo escore de cálcio. 445445. Rhee EJ, Ryu S, Lee JY et al. The association between dietary cholesterol intake and subclinical atherosclerosis in Korean adults: The Kangbuk Samsung Health Study. J Clin Lipidol. 2017; 11(2):432-41.e3. Em finlandeses, o consumo de mais de 400 mg de colesterol por dia não se associou ao aumento da espessura da camada íntima-média da carótida ou a incidência de doença arterial coronária. 446446. Virtanen JK, Mursu J, Virtanen HEK et al. Associations of egg and cholesterol intakes with carotid intima-media thickness and risk of incident coronary artery disease according to apolipoprotein E phenotype in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr. 2016; 103(3):895-901. Entretanto, em americanos, o incremento de 300 mg de colesterol na dieta-base contendo em média 300 mg de colesterol/dia foi associado a aumento de 17% do risco de incidência de DCV. 447447. Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019; 321(11):1081-95.

O alto consumo de colesterol pode apresentar associação com o aumento do risco de desenvolvimento de DCV, sendo recomendado monitoramento do seu consumo, pois o aumento do risco pode ser dose dependente. 447447. Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019; 321(11):1081-95.

14. Ovo

O ovo é fonte alimentar de colesterol, pobre em ácidos graxos SAT, com alta densidade nutricional e baixo custo. O ovo de galinha (50 g) contém proteína de alto valor biológico (7,5 g), gordura saturada (1,6 g), gordura MONO (1,8 g), gordura POLI (0,9 g) e cerca de 200 mg de colesterol. A gema do ovo é, ainda, rica em colina (147 mg), nutriente essencial para o fígado e funções musculares. 2525. Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Tabela brasileira de composição de alimentos – TACO. 4. ed. rev. e ampl. Campinas: UNICAMP/NEPA, 2011. pp. 161. Disponível em: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.
http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela...
, 448448. Clayton ZS, Fusco E, Kern M. Egg consumption and heart health: A review. Nutrition. 2017 May; 37:79-85.

O impacto do consumo de ovos sobre perfil lipídico é bastante variável. 449449. Blesso CN, Fernandez ML. Dietary cholesterol, serum lipids, and heart disease: Are eggs working for or against you? Nutrients. 2018; 10(4). pii: E426. Em adolescentes saudáveis, o consumo de mais de 3 ovos por semana não está associado à alteração no perfil lipídico. 450450. Mott MM, McCrory MA, Bandini LG et al. Egg intake has no adverse association with blood lipids or glucose in adolescent girls. J Am Coll Nutr. 2019; 38(2):119-24. Da mesma maneira, em adultos normolipidêmicos e fisicamente ativos, o consumo de 2 ovos por dia não alterou as concentrações plasmáticas de lipoproteínas após 12 semanas de estudo. 451451. Clayton ZS, Scholar KR, Shelechi M et al. Influence of resistance training combined with daily consumption of an egg-based or bagel-based breakfast on risk factors for chronic diseases in healthy untrained individuals. J Am Coll Nutr. 2015; 34(2):113-9. Por outro lado, metanálise realizada com 28 estudos, avaliando o consumo entre 5 ovos por semana até 3 ovos por dia, indicou que o consumo de ovos em indivíduos hiper-responsivos aumenta a concentração de CT em 5,60 mg/dL (95% CI: 3,11, 8,09; P < 0,0001), LDLc em 5,55 mg/dL (95% CI: 3,14-7,69; P < 0,0001), HDLc em 2,13 mg/dL (95% CI: 1,10-3,16; P < 0,0001), tendo efeito neutro na concentração de triglicérides comparado aos indivíduos que não consumiam ovos. 452452. Rouhani MH, Rashidi-Pourfard N, Salehi-Abargouei A et al. Effects of Egg Consumption on Blood Lipids: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J Am Coll Nutr. 2018; 37(2):99-110. Ainda assim, existem evidências de que o consumo de ovos está associado a LDLc de maior diâmetro, a qual apresenta menor suscetibilidade à oxidação e penetração no endotélio. 449449. Blesso CN, Fernandez ML. Dietary cholesterol, serum lipids, and heart disease: Are eggs working for or against you? Nutrients. 2018; 10(4). pii: E426.

No âmbito do impacto do consumo de ovos e risco de DCV, os achados permanecem conflitantes. Metanálise que avaliou o impacto do consumo de 1 ovo ao dia versus < 2 ovos por semana no risco de DAC e AVC, em 7 estudos de baixa heterogeneidade, não observou associação entre consumo de ovos e risco coronariano. 453453. Alexander DD, Miller PE, Vargas AJ et al. Meta-analysis of Egg Consumption and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke. J Am Coll Nutr. 2016; 35(8):704-16. Por outro lado, foi verificada redução de 12% no risco de AVC com o maior consumo de ovo, sem relação dose-resposta na tendência de risco para AVC com o aumento do consumo de ovos. 453453. Alexander DD, Miller PE, Vargas AJ et al. Meta-analysis of Egg Consumption and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke. J Am Coll Nutr. 2016; 35(8):704-16.

Em estudo de coorte na população chinesa, o alto consumo de ovos (7 ou mais ovos por semana) comparado ao baixo consumo de ovos (< 1 ovo por semana) não foi associado a mortalidade cardiovascular, DAC ou AVC. 454454. Xu L, Lam TH, Qiang C et al. Egg consumption and the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: Guangzhou Biobank Cohort Study and meta-analyses. Eur J Nutr. 2019; 58(2):785-96. Em outro estudo analisando coortes de população americana, considerando o consumo médio de 0,5 ovo ao dia (3 a 4 ovos/semana), concluiu-se que, com o aumento de cada 0,5 ovo ao dia, há elevação de 6% no risco de DCV (95% IC, 1,03-1,10) e aumento de 8% na mortalidade total (95% IC, 1,04-1,11). No entanto, após ajuste da análise estatística para o consumo de colesterol, ambas as associações perderam significância, apresentando RR ajustado de 0,99 (95% IC, 0,93-1,05) para incidência de DCV e RR ajustado de 1,03 (95% IC, 0,97-1,09) para mortalidade por todas as causas. 447447. Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019; 321(11):1081-95. A análise recente dos resultados de três estudos de corte prospectivos que incluiu 177.000 individuos mostrou que o consumo moderado de ovo (1/dia) não foi associado ao aumento de risco de mortalidade ou de doenças cardiovasculares. 455455. Dehghan M, Mente A, Rangarajan S, et al. Association of egg intake with blood lipids, cardiovascular disease, and mortality in 177,000 people in 50 countries. Am J Clin Nutr . 2020;111(4):795-803.

Entre indivíduos com alto risco cardiovascular, o grau de aterosclerose, avaliado pela cineangiocoronariografia, apresentou-se menor entre indivíduos com consumo > 1 ovo por semana em comparação aos que relataram consumir < 1 ovo por semana. 456456. Chagas P, Caramori P, Galdino TP et al. Egg consumption and coronary atherosclerotic burden. Atherosclerosis. 2013;229(2):381-4. De modo similar, o consumo de 2 ovos por dia por 6 semanas não afetou a função endotelial de indivíduos portadores de DAC. 457457. Katz DL, Gnanaraj J, Treu JA et al. Effects of egg ingestion on endothelial function in adults with coronary artery disease: A randomized, controlled, crossover trial. Am Heart J. 2015; 169(1):162-9.

Revisão sistemática de estudos de coorte, em portadores de DM 2, concluiu que o consumo de 1 ovo ou mais/dia aumentou em 69% o risco para o desenvolvimento de DCV (IAM, DAC, AVC e cardiopatia isquêmica) quando comparados com indivíduos que ingeriram < 1 ovo /semana, sem associação com aumento de mortalidade. 439439. Shin JY, Xun P, Nakamura Y et al. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013; 98(1):146-59.

Com relação à IC, estudo suíço analisando o resultado de duas coortes prospectivas concluiu que o consumo diário de ovo não aumentou o risco de IC entre homens e mulheres, porém o consumo > 1 ovo por dia aumentou em 30% o risco de IC entre os homens, sem ainda efeito causal definido. 444444. Larsson SC, Åkesson A, Wolk A. Egg consumption and risk of heart failure, myocardial infarction, and stroke: results from 2 prospective cohorts. Am J Clin Nutr. 2015; 102(5):1007-13.

Análise conjunta das evidências atuais não é capaz de estabelecer relação de causalidade entre consumo de ovos e DCV. Entretanto, a divergência de resultados de estudos observacionais sugere cautela de consumo especialmente entre portadores de DM2 e indivíduos hiper-responsivos ao colesterol alimentar. Por se tratar de um alimento de alta densidade nutritiva e proteica, sugere-se que faça parte da dieta, desde que integrante de um padrão alimentar saudável.

14.1. N-óxido de Trimetilamina nas Doenças Cardiovasculares

Estudos mostram que a microbiota intestinal está envolvida no desenvolvimento da DAC, 458458. Wu ZX, Li SF, Chen H et al. The changes of gut microbiota after acute myocardial infarction in rats. PLoS One. 2017; 12(7):e0180717. sendo o N-óxido de trimetilamina (TMAO) um dos focos de pesquisa mais emergente sobre a progressão da aterosclerose. TMAO é um óxido de amina que pode ser tanto encontrado naturalmente na dieta como também metabolizado a partir da colina (abundante em ovos), carnitina (presente na carne vermelha), betaína, fosfatidilcolina. Esses precursores são convertidos em trimetilamina (TMA) no intestino delgado, por bactérias específicas como firmicutes, proteobactérias e actinobactérias presentes na microbiota intestinal. 459459. Davies A, Lüscher TF. The red and the white, and the difference it makes. Eur Heart J. 2019; 40(7):595-7. , 460460. Lemos BS, Medina-Vera I, Malysheva OV et al. Effects of Egg Consumption and Choline Supplementation on Plasma Choline and Trimethylamine-N-Oxide in a Young Population. J Am Coll Nutr. 2018 May;1-8. TMA é então absorvida e oxidada em TMAO através de reação reversível no fígado, catalisada pela enzima flavina monoxigenase 3 (FMO3). 461461. Jonsson AL, Bäckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017;14(2):79-87.

O peixe parece ser a maior fonte alimentar de TMAO. Estudos após ingestão de peixes mostram elevação nas concentrações plasmáticas de TMAO (50 vezes maior), quando comparado com outros alimentos fonte de carnitina ou colina. Entretanto, a excreção urinária de TMAO e dimetilamina (derivado de TMA) após o consumo de peixe é mais elevada em comparação ao consumo de carnes, laticínios, frutas, legumes ou grãos. 462462. Canyelles M, Tondo M, Cedó L et al. Trimethylamine N-oxide: A link among diet, gut microbiota, gene regulation of liver and intestine cholesterol homeostasis and HDL function. Int J Mol Sci. 2018; 19(10). pii: E3228.

463. Ding L, Chang M, Guo Y et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis is associated with bile acid metabolism. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):286.
- 464464. Cho CE, Caudill MA. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire? Trends Endocrinol Metab. 2017; 28(2):121-130.

Elevadas concentrações plasmáticas de TMAO foram correlacionadas com maior risco de grandes eventos cardiovasculares, prevalência de DCV, piora do prognóstico e aumento do risco de morte. 461461. Jonsson AL, Bäckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017;14(2):79-87. Isso porque TMAO pode exacerbar a resposta inflamatória da parede vascular e induzir a produção de espécies reativas de oxigênio. Mais recentemente, foi demonstrado o papel do TMAO na modulação do metabolismo do colesterol e dos ácidos biliares, promovendo progresso da aterosclerose. 463463. Ding L, Chang M, Guo Y et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis is associated with bile acid metabolism. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):286.

Um dos mecanismos pelo qual TMAO pode contribuir para o avanço da DCV é aumentar a expressão de receptores do tipo scavenger, responsáveis pela captação de LDL oxidada, incluindo receptores scavenger Classe A (SR-A) e proteína de superfície 36 (CD36) em macrófagos, ambos com função na absorção do colesterol. Alguns estudos sugerem também que o TMAO impede o transporte reverso do colesterol, o que pode contribuir para a patogênese da DCV, promovendo acúmulo de colesterol nos macrófagos. 464464. Cho CE, Caudill MA. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire? Trends Endocrinol Metab. 2017; 28(2):121-130.

Eventos vasculares, como IAM e AVC, observados entre indivíduos com altas concentrações plasmáticas de TMAO, podem estar relacionados com aumento da atividade plaquetária, em virtude da liberação citoplasmática de cálcio, que pode predispor hipercoagulação e aumento de eventos trombóticos. 465465. QI J, You T, Li J et al. Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies. J Cell Mol Med. 2018; 22(1):185-94. , 466466. Wang Z, Bergeron N, Levison BS et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019; 40(7):583-94.

Metanálise com mais de 26.000 participantes acompanhados por cerca de 4 anos mostrou aumento do risco relativo (7,6%) de mortalidade por todas as causas por cada incremento de TMAO. 467467. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J. 2017; 38(39):2948-56.

Estudo recente avaliou a relação do consumo de diferentes fontes de proteína (carne vermelha, branca ou proteína vegetal) no metabolismo de TMAO. O consumo crônico de carnes vermelhas aumentou em mais de 3 vezes as concentrações plasmáticas de TMAO, bem como excreção urinária, em comparação aos demais grupos. 468468. Missimer A, Fernandez ML, DiMarco DM et al. Compared to an oatmeal breakfast, two eggs/day increased plasma carotenoids and choline without increasing trimethyl amine N-Oxide concentrations. J Am Coll Nutr. 2018; 37(2):140-8. Estudos com consumo de ovos não observaram associação entre o consumo de ovo e aumento de TMAO. Estudo com 50 participantes saudáveis mostrou que o consumo de 2 ovos (400 mg colina) por dia não alterou as concentrações plasmáticas de TMAO. 460460. Lemos BS, Medina-Vera I, Malysheva OV et al. Effects of Egg Consumption and Choline Supplementation on Plasma Choline and Trimethylamine-N-Oxide in a Young Population. J Am Coll Nutr. 2018 May;1-8. , 468468. Missimer A, Fernandez ML, DiMarco DM et al. Compared to an oatmeal breakfast, two eggs/day increased plasma carotenoids and choline without increasing trimethyl amine N-Oxide concentrations. J Am Coll Nutr. 2018; 37(2):140-8.

14.2. Esteatose Hepática

Estudos em animais indicam que dietas ricas em colesterol induzem a progressão da esteato-hepatite não alcoólica, especialmente se associadas a dietas hiperlipídicas e hipercalóricas. 469469. Wang X, Tanaka N, Hu X et al. A high-cholesterol diet promotes steatohepatitis and livertumorigenesis in HCV core gene transgenic mice. Arch Toxicol. 2019; 93(6):1727-8.

470. Ioannou GN. The Role of Cholesterol in the Pathogenesis of NASH. TrendsEndocrinolMetab. 2016; 27(2):84-95.

471. Subramanian S, Goodspeed L, Wang S et al. Dietary cholesterol exacerbateshepatic steatosis and inflammation in obese LDL receptor-deficient mice. J Lipid Res. 2011; 52(9):1626-35.
- 472472. Savard C, Tartaglione EV, Kuver R et al. Synergistic interaction of dietary cholesteroland dietary fat in inducing experimental steatohepatitis. Hepatology. 2013; 57(1):81-92. No entanto, em seres humanos, não há estudos que evidenciem o efeito do colesterol alimentar sobre desenvolvimento de esteatose hepática. A Diretriz atual para o tratamento da NAFLD não faz referência em relação ao consumo de colesterol e a etiologia ou tratamento dessa doença. 297297. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.

15. Gorduras Interesterificadas

As gorduras interesterificadas vêm sendo utilizadas em substituição aos ácidos graxos trans , os quais são preparados a partir da hidrogenação parcial dos óleos vegetais. As gorduras interesterificadas são praparadas a partir de uma base sólida totalmente hidrogenada que é misturada a um óleo vegetal. Para o preparo dessa base sólida, utiliza-se misturas de frações sólidas, como estearina de palma ou ácido láurico encontrado em óleo de coco com a parte líquida, oleína de palma. 2626. Tarrago-Trani MT, Phillips KM, Lemar LE et al. New and existing oils and fats used in products with reduced trans-fatty acids content. J Am Diet Assoc. 2006; 106(6):867-80.

A característica principal dessas gorduras é a ausência de ácidos graxos trans ; no entanto, apresenta elevada concentração de ácidos graxos SAT. A interesterificação ocorre por meio de processo químico, que utiliza como catalisador o metóxido de sódio, que promove o rearranjo dos ácidos graxos na molécula de glicerol, 2626. Tarrago-Trani MT, Phillips KM, Lemar LE et al. New and existing oils and fats used in products with reduced trans-fatty acids content. J Am Diet Assoc. 2006; 106(6):867-80. formando triglicérides com novas propriedades físicas, organolépticas e químicas, com enriquecimento de ácidos graxos SAT na posição sn-2 do glicerol, a qual é normalmente ocupada por POLI nos óleos vegetais. 473473. Berry S. Triacylglycerol structure and interesterification of palmitic and stearic acid-rich fats: an overview and implications for cardiovascular disease. Nutr Res Rev. 2009; 22(1):3-17. Neste processo, formam-se grande quantidade de triglicérides constituídos por 3 ácidos graxos saturados. Os ácidos graxos palmítico (este com maior frequência) e esteárico são os mais utilizados na indústria alimentícia em substituição à gordura trans. 473473. Berry S. Triacylglycerol structure and interesterification of palmitic and stearic acid-rich fats: an overview and implications for cardiovascular disease. Nutr Res Rev. 2009; 22(1):3-17.

15.1. Estudos com Animais

O consumo de dieta normolipídica contendo gordura interesterificada produzida a partir do óleo de soja, comparada com óleo de soja, por ratos Wistar durante 8 semanas demonstrou maior expressão de ATF3 marcador de estresse de retículo e maior concentração da citocina inflamatória TNF-α, sem diferença em relação ao ganho de peso e tolerância à glicose. No entanto, após 16 semanas de tratamento, observou-se maior ganho de peso, acompanhado por maior conteúdo de tecido adiposo retroperitoneal e tolerância à glicose alterada no grupo que consumiu gordura interesterificada. 474474. Miyamoto JÉ, Ferraz ACG, Portovedo M et al. Interesterified soybean oil promotes weight gain, impaired glucose tolerance and increased liver cellular stress markers. J Nutr Biochem. 2018 Sep; 59:153-9.

O efeito do óleo de coco e farelo de arroz ou óleo de coco e de gergelim misturados ou submetidos à interesterificação enzimática, com proporção de ácidos graxos SAT: MONO: POLI 1:1:1 e razão POLI/SAT 0,8 a 1 por 60 dias, também foi avaliado em ratos Wistar. 475475. Reena MB, Lokesh BR. Hypolipidemic effect of oils with balanced amounts of fatty acids obtained by blending and interesterification of coconut oil with rice bran oil or sesame oil. J Agric Food Chem. 2007; 55(25):10461-9 Os animais que consumiram óleos interesterificados apresentaram concentrações reduzidas de CT, LDLc e TG quando comparados com ratos alimentados com óleos misturados, decorrente de maior expressão hepática do receptor de LDL e da proteína de ligação ao elemento responsivo a esteroides 2 (SREBP2), que induz a síntese de colesterol, em comparação com a mesma gordura sem passar pelo processo de interesterificação. 476476. Reena MB, Gowda LR, Lokesh BR. Enhanced hypocholesterolemic effects of interesterified oils are mediated by upregulating LDL receptor and cholesterol 7-α- hydroxylase gene expression in rats. J Nutr. 2011; 141(1):24-30.

O consumo crônico de dieta hiperlipídica enriquecida com gordura interesterificada rica em ácido palmítico por camundongos com ablação gênica para receptor de LDL demonstrou que o processo de interesterificação não alterou as concentrações plasmáticas de colesterol. No entanto, houve maior concentração de colesterol nas partículas LDL, condição que resultou em maior lesão aterosclerótica, juntamente com maior infiltrado de macrófagos na artéria desses animais. 477477. Afonso MS, Lavrador MS, Koike MK et al. Dietary interesterified fat enriched with palmitic acid induces atherosclerosis by impairing macrophage cholesterol efflux and eliciting inflammation. J Nutr Biochem. 2016 Jun; 32:91-100. Outro trabalho do mesmo grupo demonstrou que o consumo crônico dessas dietas, pelo mesmo modelo animal, levou a maior ganho de peso, expansão de tecido adiposo, hipertrofia de adipócitos com maior inflamação, marcado pela maior presença de pIKK e TNF-α. 478478. Lavrador MSF, Afonso MS, Cintra DE et al. Interesterified fats induce deleterious effects on adipose tissue and liver in LDLr-KO mice. Nutrients. 2019; 11(2). pii: E466.

Outros estudos avaliaram o efeito do consumo de dieta normolipídica contendo gordura interesterificada rica em ácido palmítico pelas fêmeas durante a gestação e lactação sobre a prole. Os resultados apontam que o consumo das gorduras interesterificadas predispõe a prole ao desenvolvimento da obesidade na vida adulta, 479479. Magri TP, Fernandes FS, Souza AS et al. Interesterified fat or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat in maternal diet can predispose obesity in adult male offspring. Clin Nutr. 2015; 34(5):904-10. , 480480. Misan V, Estato V, de Velasco PC et al. Interesterified fat or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat during the perinatal period produces changes in the brain fatty acids profile and increases leukocyte- endothelial interactions in the cerebral microcirculation from the male offspring in adult life. Brain Res. 2015 Aug; 1616:123-33. indicando influência negativa a epigenética. Somado a esses resultados, o estudo de Misan et al. (2015) 480480. Misan V, Estato V, de Velasco PC et al. Interesterified fat or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat during the perinatal period produces changes in the brain fatty acids profile and increases leukocyte- endothelial interactions in the cerebral microcirculation from the male offspring in adult life. Brain Res. 2015 Aug; 1616:123-33. ainda constatou que os filhotes, após 90 dias de vida, apresentaram maior ganho de peso, menor concentração de EPA e maior circulação de leucócitos, ambos no cérebro, sem aumentar TLR4.

15.2. Estudos em Humanos

Em humanos, tanto o óleo de soja parcialmente hidrogenado quanto o interesterificado proporcionaram aumento na razão LDLc/HDLc quando comparados ao óleo de palma. Além da alteração nas concentrações de lípides plasmáticos, a gordura interesterificada exerceu um efeito adverso sobre o metabolismo da glicose, reduzindo a concentração plasmática de insulina e aumentando a glicemia de jejum. 481481. Sundram K, Karupaiah T, Hayes KC. Stearic acid-rich interesterified fat and trans-rich fat raise the LDL/HDL ratio and plasma glucose relative to palm olein in humans. Nutr Metab. (London) 2007 Jan; 4:3. No entanto, trabalho mais recente não demonstrou alteração na glicemia e insulina de jejum após consumo da gordura interesterificada. 482482. Filippou A, Teng KT, Berry SE et al. Palmitic acid in the sn-2 position of dietary triacylglycerols does not affect insulin secretion or glucose homeostasis in healthy men and women. Eur J Clin Nutr. 2014; 68(9):1036-41. Quando, porém, comparado à margarina, contendo elevados teores de ácido linoleico e moderados de trans , o consumo de margarinas contendo óleo de palma (láurico, mirístico, palmítico, oleico e linoleico) ou óleo de palma interesterificado favoreceu o aumento nas concentrações de LDLc em homens hipercolesterolêmicos. 483483. Nestel PJ, Noakes M, Belling GB et al. Effect on plasma lipids of interesterifying a mix edible oils. Am J Clin Nutr. 1995; 62(5):950-5. É provável que os diferentes resultados tenham sido obtidos pelo fato de a gordura interesterificada utilizada por Sundram et al. 481481. Sundram K, Karupaiah T, Hayes KC. Stearic acid-rich interesterified fat and trans-rich fat raise the LDL/HDL ratio and plasma glucose relative to palm olein in humans. Nutr Metab. (London) 2007 Jan; 4:3. ser composta de ácido esteárico, enquanto Filippou et al. 482482. Filippou A, Teng KT, Berry SE et al. Palmitic acid in the sn-2 position of dietary triacylglycerols does not affect insulin secretion or glucose homeostasis in healthy men and women. Eur J Clin Nutr. 2014; 68(9):1036-41. utilizaram ácido palmítico. Ambos os trabalhos compararam as gorduras interesterificadas com óleo de palma.

Além disso, foi demonstrado que a interesterificação transferiu quantidades significativas de ácido palmítico para a posição sn-2 e de ácidos graxos INSAT para as posições sn-1 e sn-3, o que foi refletido nos quilomícrons do plasma. 484484. Wang CH, Kuksis A, Manganaro F. Studies of the substrate specificity of purified human milk lipoprotein lipase. Lipids. 1982; 17(4):278-84.

Outro estudo conduzido em mulheres demonstrou, no período pós-prandial, que essas gorduras induziram menor concentração plasmática de triglicérides em mulheres saudáveis menopausadas, 485485. Yli-Jokipii K, Kallio H, Schwab U et al. Effects of palm oil and transesterified palm oil on chylomicron and VLDL triacylglycerol structures and postprandial lipid response. J Lipid Res. 2001; 42(10):1618-25. em adultos jovens saudáveis 486486. Sanders TA, Filippou A, Berry SE et al. Palmitic acid in the sn-2 position of triacylglycerols acutely influences postprandial lipid metabolism. Am J Clin Nutr. 2011;94(6):1433-41. e em adultos hipertrigliceridêmicos, 487487. Hall WL, Brito MF, Huang J et al. An interesterified palm olein test meal decreases early-phase postprandial lipemia compared to palm olein: a randomized controlled trial. Lipids. 2014; 49(9):895-904. em comparação ao óleo de palma.

Com relação à influência do estado nutricional dos indivíduos e o consumo dessas gorduras sobre o perfil de lipoproteínas, 488488. Robinson DM, Martin NC, Robinson LE et al. Influence of interesterification of a stearic Acid-rich spreadable fat on acute metabolic risk factor. Lipids. 2009;44(1):17-26. verificou-se que a interesterificação aumentou a concentração pós-prandial de TG (85%) em indivíduos obesos, fato não observado em eutróficos, sugerindo que a interesterificação pode afetar indivíduos saudáveis de maneira diferente daqueles que já têm um risco para desenvolver DCV e DM2.

Em indivíduos saudáveis, a interesterificação não alterou as concentrações plasmáticas de lípides, mas favoreceu a menor concentração do dímero D, um produto de degradação da fibrina associado com o risco para doença cardiovascular. 489489. Meijer GW, Weststrate JA. Interesterification of fats in margarine: effect on blood lipids, blood enzymes, and hemostasis parameters. Eur J Clin Nutr. 1997; 51(8):527-34.

Até o presente momento, não há evidências científicas que permitam concluir o efeito do processo de interesterificação das gorduras sobre parâmetros metabólicos e de desenvolvimento da aterosclerose e desfecho cardiovascular. Contudo, é importante enfatizar o alto teor de ácidos graxos SAT presentes na gordura interesterificada, utilizada atualmente pela indústria de alimentos.

16. Triglicérides de Cadeia Média

Triglicérides de cadeia média são definidos como lípides estruturados compostos por uma mistura de ácidos graxos de cadeia saturada, contendo de 6 a 12 carbonos, formados por ácido caproico (C6, 1% a 2%), ácido caprílico (C8: 65% a 75%), ácido cáprico (C10: 25% a 35%) e láurico (C12: 1% a 2%). 367367. Bach A, Babayan V. Medium-chain triglycerides: an update. Am J Clin Nutr. 1982; 36(5):950-62. , 490490. Bach AC, Ingenbleek Y, Frey A. The usefulness of dietary medium-chain triglycerides in body weight control: fact or fancy? J Lipid Res. 1996; 37(4):708-26. Os ácidos graxos do TCM são obtidos através do fracionamento dos óleos de coco ou de palma. 491491. Williams L, Wilson DP. Editorial commentary: Dietary management of familial chylomicronemia syndrome. J Clin Lipidol. 2016; 10(3):462-5. Com exceção do láurico, os demais ácidos graxos são absorvidos diretamente por meio da circulação portal e, por não serem incoporados aos quilomícrons, não induzem elevação da concentração plasmática de triglicérides. 491491. Williams L, Wilson DP. Editorial commentary: Dietary management of familial chylomicronemia syndrome. J Clin Lipidol. 2016; 10(3):462-5. , 492492. Hill JO, Peters JC, Swift LL et al. Changes in blood lipids during six days of overfeeding with medium or long chain triglycerides. J Lipid Res. 1990; 31(3):407-16. O ácido láurico é preferencialmente transportado via linfática por meio dos quilomícrons. 3838. McDonald GB, Saunders DR, Weidman M et al. Portal venous transport of long-chain fatty acids absorbed from rat intestine. Am J Physiol. 1980; 239(3):G141-50. , 493493. Swift LL, Hill JO, Peters JC et al. Medium-chain fatty acids: evidence for incorporation into chylomicron triglycerides in humans. Am J Clin Nutr. 1990;52(5):834-6. Por esse motivo, para o tratamento da hiperquilomicronemia familiar, em que se observa ausência de LPL, indica-se o uso de TCM preferencialmente composto por ácido caproico, caprílico e cáprico. 491491. Williams L, Wilson DP. Editorial commentary: Dietary management of familial chylomicronemia syndrome. J Clin Lipidol. 2016; 10(3):462-5.

17. Síndrome da Quilomicronemia Familiar

A SQF é uma doença rara, autossômica recessiva, que afeta 1 a 2 pessoas por milhão. 494494. Burnett JR, Hooper AJ, Hegele RA. Familial lipoprotein lipase deficiency. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al., editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. p. 1993–2018, Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1308/. Accessed June 09, 2020.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1...
, 495495. Pouwels ED, Blom DJ, Firth JC et al. Severe hypertriglyceridaemia as a result of familial chylomicronaemia: the Cape Town experience. S Afr Med J. 2008;98:105–108. Caracteriza-se por hipertrigliceridemia grave, mesmo em jejum, devido à deficiência da enzima LPL, ou de outras proteínas necessárias para a atividade normal da lipase. As mutações mais comuns na SQF são encontradas nos genes: LPL, APOA5, GPBIHBP1 (do inglês, Glycosylphosphatidylinositol Anchored High Density Lipoprotein Binding Protein 1 ), APOC2, LMF1 ( Lipase Maturation Factor 1 ), em homozigose, mas também podem ser heterozigotos duplos ou compostos, para mutações em diferentes genes que causam SQF. 496496. Brahm AJ, Hegele RA. Chylomicronaemia- current diagnosis and future therapies. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:352–362.

497. Moulin P, Dufour R, Averna M et al. Identification and Diagnosis of Patients With Familial Chylomicronaemia Syndrome (FCS): Expert Panel Recommendations and Proposal of an “FCS Score”. Atherosclerosis 2018;275:265-272.
- 498498. Witzum JL, Gaudet D, Freedman SD et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med 2019; 381:531-542. As concentrações de triglicérides são frequentemente de 10 a 100 vezes aquelas encontradas em indivíduos normais (<150 mg/dL), podendo variar de 1500 a 15000 mg/dL, ou maiores. 499499. Stroes E, Moulin P, Parhofer KG et al. Diagnostic algorithm for familial chylomicronemia syndrome. Atheroscler Suppl. 2017;23:1–7. , 500500. Hegele RA, Ginsberg HM, Chapman MJ et al, European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:655–666. A hipertrigliceridemia na SQF resulta da incapacidade em metabolizar os TG e outras gorduras. Normalmente, os TG são metabolizados por uma via dependente da LPL. 500500. Hegele RA, Ginsberg HM, Chapman MJ et al, European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:655–666. Embora exista uma via independente da LPL, esta não é suficiente para compensar a perda da função da LPL. Na SQF, o acúmulo de quilomicrons e seus remanescentes não pode ser metabolizado e se acumula no plasma. No pâncreas ocorre um comprometimento do fluxo sanguíneo, ativação do processo inflamatório, resultando em pancreatites, 501501. Gan SI, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia - induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol. 2006;12:7197–7202.

502. Valdivielso P, Ramirez-Bueno A, Ewald N. Current knowledge of hypertriglyceridemic pancreatitis. Eur J Intern Med. 2014;25:689–694.
- 503503. Brown WV, Goldberg IJ, Young SG. JCL Roundtable: Hypertriglyceridemia due to defects in lipoprotein lipase function. J Clin Lipidol. 2015;9:274–280. representando 10% de todas as causas de pancreatite 501501. Gan SI, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia - induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol. 2006;12:7197–7202. . Esses pacientes com pancreatites induzidas por TG elevados apresentam quadros mais graves, internações mais longas, necessidade de permanência em terapia intensiva, altas taxas de evolução para necrose pancreática e, maior frequência de falência de órgãos e mortalidade. 504504. Nawaz H, Koutroumpakis E, Easler J et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2015;110:1497–1503. A pancreatite pode também evoluir para a forma crônica, com insuficiência pancreática exócrina e endócrina, incluindo diabetes pancreático (tipo 3c), que pode ser fatal. Dores abdominais recorrentes, lipemia retinalis, hepatoesplenomegalia, plasma lipêmico, xantomas eruptivos, além de má qualidade de vida são outros achados comuns. 505505. Yang F, Wang Y, Sternfeld L et al. The role of free fatty acids, pancreatic lipase and Ca21 signalling in injury of isolated acinar cells and pancreatitis model in lipoprotein lipase-deficient mice. Acta Physiol (Oxf). 2009;195:13–28.

506. Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC et al. Endocrine society. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2969–2989.

507. Gaudet D, Methot T, Dery S et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: An open-label trial. Gene Ther. 2013;20:361–369.

508. Davidson M, Stevenson M, Hsieh A et al. The burden of familial chylomicronemia syndrome: interim results from the IN-FOCUS study. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2017;15:415–423.

509. Brunzell JD, Deeb SS. Familial lipoprotein lipase deficiency, apo C-II deficiency and hepatic lipase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of In- herited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001. p. 2789–2816.
- 510510. Ahmad Z, Halter R, Stevenson M. Building a better understanding of the burden of disease in familial chylomicronemia syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10:1–3. Como esses pacientes não são capazes de metabolizar os TG, a orientação nutricional atual consiste de dieta com muito baixo teor de gorduras (de <10-15% das calorias totais, ou cerca de 15-20 g de gorduras por dia), restrição a carboidratos refinados, e retirada de álcool. 511511. Williams L, Rhodes KS, Karmally W et al, for the patients and families living with FCS. Familial chylomicronemia syndrome: Bringing to life dietary recommendations throughout the life span. J Clin Lipidol. 2018;12:908-919. Adicionalmente, indivíduos portadores de FCS, de todas as idades, devem ser regularmente monitorados quanto ao consumo de micronutrientes, particularmente as vitaminas lipossolúveis. 511511. Williams L, Rhodes KS, Karmally W et al, for the patients and families living with FCS. Familial chylomicronemia syndrome: Bringing to life dietary recommendations throughout the life span. J Clin Lipidol. 2018;12:908-919. Dependendo da tolerabilidade individual, os TCM podem ser indicados para aporte calórico da dieta. 491491. Williams L, Wilson DP. Editorial commentary: Dietary management of familial chylomicronemia syndrome. J Clin Lipidol. 2016; 10(3):462-5. Os medicamentos que sabidamente elevam os TG também devem ser usados com cautela, como diuréticos, beta-bloqueadores, corticosteroides sistêmicos, retinóides, sequestrantes de ácidos biliares, inibidores de protease, anti-depressivos (sertralina). A suplementação com ácidos graxos ω3 e outros medicamentos utilizados para tratamento das hipertrigliceridemias tem resultado inconsistente na redução dos TG. 512512. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ. 2007;176:1113–1120.

513. Connor WE, DeFrancesco CA, Connor SL. N-3 fatty acids from fish oil. Effects on plasma lipoproteins and hypertriglyceridemic patients. Ann NY Acad Sci. 1993;683:16–34.
- 514514. Pschierer V, Richter WO, Schwandt P. Primary chylomicronemia in patients with severe familial hypertriglyceridemia responds to long- term treatment with (n-3) fatty acids. J Nutr. 1995;125:1490–1494.

18. Aspectos Práticos da Intervenção Nutricional

A composição nutricional da dieta deve ser ajustada de acordo com os objetivos propostos para cada indivíduo, considerando as necessidades calóricas e preferências individuais e culturais. Diversas estratégias nutricionais são capazes de contribuir para prevenção cardiovascular, tendo como preceito a exclusão de trans, adequação do consumo de SAT e, proporcionalmente, maior consumo de gorduras INSAT, além de incentivo ao consumo de frutas, hortaliças e grãos integrais. 99. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143 , 515515. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 140(11):e596-e646

Alimentos de origem animal – tais como carnes, leite e derivados – contêm naturalmente maior teor de ácidos graxos SAT, enquanto óleos vegetais apresentam elevado teor de INSAT, com exceção do óleo de coco e palma, os quais são ricos em SAT. Entre os óleos vegetais ( Tabela 1 ), destacam-se os óleos de soja, canola e milho, os quais apresentam boa distribuição de ácidos graxos, sendo que o óleo de soja e canola apresenta vantagem adicional ao milho pelo menor teor de ácidos graxos SAT e maior conteúdo de ALA (ω3), o qual é essencial para humanos e é precursor de EPA e DHA, também encontrados em peixes (Figuras 1 e 2 ).

A quantidade de gorduras das carnes varia em função do tipo de corte, sendo assim, cortes magros, como lombo e filé mignon suíno, apresentam teor de gorduras saturadas similar a cortes bovinos comumente recomendados como patinho e alcatra (Figura 3 ), possibilitando ampliação das opções de consumo de alimentos fonte de proteínas na alimentação com enfoque cardioprotetor.

Produtos lácteos produzidos com leite integral apresentam teor de gorduras saturadas maior que aqueles produzidos com leite desnatado ou parcialmente desnatado. Com relação aos queijos, aqueles com menor teor de água e mais duros, como parmesão, proporcionalmente, apresentam maior concentração de SAT em comparação a requeijão cremoso, queijo minas frescal e ricota (Figura 4 ). A escolha entre o tipo do produto deve considerar o tamanho da porção, uma vez que mesmo produtos lácteos com menor teor de gordura poderão ser importantes fontes de SAT se consumidos em grande quantidade.

A orientação nutricional deve capacitar o indivíduo quanto ao conhecimento da composição dos alimentos, especialmente os processados, uma vez que um mesmo produto pode apresentar variações na quantidade e tipo de nutrientes, especialmente gorduras, em função de seu fabricante (Tabela S1, Material Suplementar). Nesse contexto, a adequada rotulagem dos alimentos torna-se fundamental para os processos de educação nutricional e liberdade de escolha do consumidor. Outro ponto importante a ser considerado é a forma de preparo dos alimentos, pois preparações fritas podem incorporar grande quantidade de gordura, aumentando consideravelmente o valor calórico. Importante enfatizar que óleos vegetais, fontes de ω3 e ω6, não devem ser substituídos por óleos tropicais, (palma e coco), ou por gorduras de origem animal (banha e manteiga), por serem ricos em SAT e por não fornecerem quantidades adequadas de ácidos graxos essenciais à dieta. Esta orientação está alinhada com a última recomendação da AHA para prevenção do risco cardiovascular 88. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129(25 Suppl 2):S76-99. , 99. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143 e com a Diretriz da ESC/EAS, que recomenda o uso ocasional em pequenas quantidades de óleos tropicais. 1010. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1):111-88.

Por fim, deve-se ter cautela quanto à recomendação do uso de suplementos alimentares que não tenham o seu benefício comprovado cientificamente. Assim, estratégias não farmacológicas para redução do risco cardiovascular devem considerar as evidências disponíveis que apontem para benefício, segurança, custo, tolerabilidade, além de possíveis efeitos de interação fármaco-nutriente. Outro ponto importante é o fato de o uso indevido de suplementos poder comprometer a aderência tanto ao tratamento farmacológico indicado como ao nutricional. 516516. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al. 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(14):1785-822.

19. Rotulagem e Ácidos Graxos TRANS

O uso da gordura trans confere uma série de vantagens à indústria de alimentos, tais como redução de custo, maior tempo de prateleira, alto ponto de fusão e ampla possibilidade de utilização. Entretanto, sua associação com aumento de risco cardiovascular já está claramente estabelecida, de forma que diversas diretrizes internacionais, bem como nacionais, recomendam sua exclusão da dieta. A redução das doenças crônicas não transmissíveis é um dos objetivos da Estratégia Global para Promoção da Alimentação Saudável, Atividade Física e Saúde (Organização Mundial da Saúde [OMS]), 517517. Nishida C, Uauy R. WHO Scientific Update on health consequences of trans fatty acids: introduction. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(Suppl 2):S1-4. que, em linha com diretrizes internacionais, 99. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143 , 1010. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1):111-88. , 518518. Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY et al. Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017; 136(3):e1-23. recomenda a exclusão da gordura trans da dieta. 517517. Nishida C, Uauy R. WHO Scientific Update on health consequences of trans fatty acids: introduction. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(Suppl 2):S1-4.

No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), órgão responsável pelo controle da rotulagem de alimentos, estabeleceu, em 2003, que o rótulo dos alimentos deve, obrigatoriamente, declarar a quantidade por porção de gordura trans presente no produto. 519519. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). RDC Nº 360, de 23 de dezembro de 2003. Regulamento técnico sobre rotulagem nutricional de alimentos embalados. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/res0360_23_12_2003.pdf/5d4fc713-9c66-4512-b3c1-afee57e7d9bc. Acesso em 11 de janeiro de 2019.
http://portal.anvisa.gov.br/documents/33...
Entretanto, apesar da obrigatoriedade, a resolução permite que alimentos que apresentem quantidade de trans menor ou igual a 0,2 g por porção possam ser declarados como isentos de trans (“zero” ou “não contém”). Importante ressaltar que essa tolerância pode acarretar aumento do consumo de trans por meio da ingestão elevada de alimentos declarados como isentos, mas que contêm valores próximos a 0,2 g por porção. 520520. Pinto ALD, Miranda TLS, Ferraz VP et al. Determinação e verificação de como a gordura trans é notificada nos rótulos de alimentos, em especial naqueles expressos “0% gordura trans”. Braz. J. Food Technol. 2016 May;19:e2015043. Além disso, a porção estabelecida no rótulo e enquadrada como isenta de trans é, muitas vezes, menor que a quantidade usualmente consumida do produto. 520520. Pinto ALD, Miranda TLS, Ferraz VP et al. Determinação e verificação de como a gordura trans é notificada nos rótulos de alimentos, em especial naqueles expressos “0% gordura trans”. Braz. J. Food Technol. 2016 May;19:e2015043.

Dessa forma, é importante que o consumidor seja orientado para identificar a presença de gordura trans na lista de ingredientes, de modo a evitar o consumo dos alimentos nos quais estejam contidos.

20. Considerações Finais

Este posicionamento evidencia que os achados recentes a respeito da ação dos ácidos graxos em vias de sinalização intracelulares e os resultados dos estudos clínicos e epidemiológicos reiteram as orientações nutricionais vigentes para a prevenção e tratamento de doenças cardiometabólicas. O grau de recomendação e nível de evidência dos ácidos graxos sobre o risco cardiovascular estão demonstrados nas Tabelas 2 e 3. As Diretrizes internacionais preconizam retirada de ácidos graxos trans , redução do consumo de ácidos graxos saturados e inclusão, em quantidades adequadas, de alimentos fontes de ácidos graxos insaturados. Estudos epidemiológicos mostram que tanto o excesso do consumo de SAT, como a insuficiência da ingestão de POLI associam-se ao aumento de risco cardiovascular. Além disso, o efeito do consumo dos ácidos graxos depende ainda do perfil alimentar em que se inserem, visto que a substituição de SAT por carboidratos refinados pode aumentar o risco cardiovascular. Por outro lado, quando a substituição isocalórica é feita por insaturados ou mesmo carboidratos complexos, o desfecho CV tende a ser favorável. Os benefícios atribuídos ao perfil adequado de ácidos graxos somente são observados na vigência de padrões alimentares.

21. Quantidade de Ácidos Graxos e Colesterol em Alimentos

Tabela 1
– Tabela nutricional com quantidade de ácidos graxos e colesterol em óleos e gorduras. Composição de alimentos por 100 g de parte comestível: ácidos graxos e colesterol

Figura 1
– Conteúdo de EPA e DHA em peixes (g/100 g)
Figura 2
– Conteúdo de ácidos graxos monoinsaturados, poli-insaturados e saturados em óleos vegetais (g/100 g)
Figura 3
– Conteúdo de ácidos graxos monoinsaturados, poli-insaturados, saturados e trans em carnes e ovos (g/100 g)
Figura 4
– Conteúdo de ácidos graxos saturados totais em alimentos lácteos (g/100 g)

22. Grau de Recomendação e Nível de Evidência: Ácidos Graxos e Risco Cardiovascular

Tabela 2
– Ácidos Graxos Alimentares e Risco Cardiovascular

Tabela 3
– Suplementação de ômega-3 e Risco Cardiovascular

Referências

  • 1
    Global Burden Disease. (GBD) 2017 Diet Collaborators. Health effects of dietary risks in 195 countries,1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958-1972.
  • 2
    World Health Organization (WHO). Global Health Observatory. [Cited in 2019 Dec 12]. Available from: https://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/
    » https://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/
  • 3
    Brasil. Ministério da Saúde. Vigitel Brasil 2018: vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por inquérito telefônico: estimativas sobre frequência e distribuição sócio demográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal em 2018. Brasília; 2019.
  • 4
    Page IH, Stareb FJ, Corcoran AC et al. Atherosclerosis and the fat content of the diet. J Am Med Assoc. 1957; 164(18):2048-51.
  • 5
    The Facts on Fats. 50 years of American Heart Association - Dietary Fats Recomendations. American Heart Association; American Stroke Association. https://www.heart.org/-/media/files/healthy-living/company collaboration/inap/fats-white-paper-ucm_475005.pdf.
    » https://www.heart.org/-/media/files/healthy-living/company
  • 6
    Santos RD, Gagliardi AC, Xavier HT et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. First guidelines on fat consumption and cardiovascular health. Arq Bras Cardiol. 2013;100(1 Suppl 3):1-40.
  • 7
    U.S. Department of Health and Human Services and U.S. Department of Agriculture. 2015 – 2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed Dec, 2015.
  • 8
    Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129(25 Suppl 2):S76-99.
  • 9
    Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139(25):e1082-143
  • 10
    Mach F, Baigent C, Catapano AL et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41(1):111-88.
  • 11
    Mensink RP. Effects of saturated fatty acids on serum lipids and lipoproteins: a systematic review and regression analysis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016.
  • 12
    Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):502-9.
  • 13
    Astrup A, Bertram HC, Bonjour JP et al. WHO draft guidelines on dietary saturated and trans fatty acids: time for a new approach? BMJ. 2019 Jul; 366:l4137
  • 14
    Forouhi NG, Koulman A, Sharp SJ et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(10):810-8.
  • 15
    O’Reilly M, Dillon E, Guo W et al. High-density lipoprotein proteomic composition, and not efflux capacity, reflects differential modulation of reverse cholesterol transport by saturated and monounsaturated fat diets. Circulation. 2016; 133(19):1838-50.
  • 16
    Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013; 368(14):1279-90
  • 17
    Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018; 378(25):e34.
  • 18
    Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J et al. Retraction and republication: primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2018; 378(25):2441-2.
  • 19
    Moore TJ, Vollmer WM, Appel LJ et al. Effect of dietary patterns on ambulatory blood pressure: results from the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Trial. DASH Collaborative Research Group. Hypertension. 1999; 34(3):472-77.
  • 20
    Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Guia alimentar para a população brasileira / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Básica. 2. ed., 1. reimpr. Brasília: 2014. pp. 156.
  • 21
    Shan Z, Rehm CD, Rogers G et al. Trends in Dietary Carbohydrate, Protein, and Fat Intake and Diet Quality Among US Adults, 1999-2016. JAMA. 2019; 322(12):1178-87.
  • 22
    Pesquisa de orçamentos familiares 2017-2018: primeiros resultados/IBGE, Coordenação de Trabalho e Rendimento. Rio de Janeiro: IBGE, 2019. pp. 69.
  • 23
    Ricardo CZ, Peroseni IM, Mais LA et al. Trans Fat Labeling Information on Brazilian Packaged Foods. Nutrients. 2019; 11(9). pii: E2130.
  • 24
    Kris-Etherton PM. AHA Science Advisory. Monounsaturated fatty acids and risk of cardiovascular disease. American Heart Association. Nutrition Committee. Circulation. 1999; 100(11):1253-8.
  • 25
    Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Tabela brasileira de composição de alimentos – TACO. 4. ed. rev. e ampl. Campinas: UNICAMP/NEPA, 2011. pp. 161. Disponível em: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela
    » http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela
  • 26
    Tarrago-Trani MT, Phillips KM, Lemar LE et al. New and existing oils and fats used in products with reduced trans-fatty acids content. J Am Diet Assoc. 2006; 106(6):867-80.
  • 27
    Krumreich FD, Borges CD, Mendonça CRB et al. Bioactive compounds and quality parameters of avocado oil obtained by different processes. Food Chem. 2018 Aug; 257:376-81.
  • 28
    Almeida JC, Perassolo MS, Camargo JL et al. Fatty acid composition and cholesterol content of beef and chicken meat in Southern Brazil. Rev Bras Cienc Farm. 2006; 42(1):109-17.
  • 29
    Alfaia CM, Lopes PA, Madeira MS et al. Current feeding strategies to improve pork intramuscular fat content and its nutritional quality. Adv Food Nutr Res. 2019 Apr; 89:53-94.
  • 30
    Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ et al. Omega-3 fatty acids: Cardiovascular benefits, sources and sustainability. Nat Rev Cardiol. 2009;6(12):753-58.
  • 31
    Bodkowski R, Czyz K, Kupczynski R et al. Lipid complex effect on fatty acid profile and chemical composition of cow milk and cheese. J Dairy Sci. 2016; 99(1):57–67.
  • 32
    Trumbo P, Schlicker S, Yates AA et al. Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine, The National Academies. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am Diet Assoc. 2002; 102(11):1621-30.
  • 33
    Burdge GC, Wootton SA. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr. 2002; 88(4):411-20.
  • 34
    Harper CR, Edwards MJ, DeFilippis AP et al. Flaxseed oil increases the plasma concentrations of cardioprotective (n-3) fatty acids in humans. J Nutr. 2006;136(1):83-7.
  • 35
    Baker EJ, Miles EA, Burdge GC et al. Metabolism and functional effects of plant-derived omega-3 fatty acids in humans. Prog Lipid Res. 2016 Oct; 64:30-56.
  • 36
    Berge K, Musa-Veloso K, Harwood M et al. Krill oil supplementation lowers triglycerides without increasing low-density lipoprotein cholesterol in adults with borderline high or high triglyceride levels. Nutr Res. 2014;34(2):126-33.
  • 37
    Tvrzicka E, Kremmyda LS, Stankova B et al. Fatty acids as biocompounds: their role in human metabolism, health and disease--a review. Part 1: classification, dietary sources and biological functions. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011; 155(22):117-30.
  • 38
    McDonald GB, Saunders DR, Weidman M et al. Portal venous transport of long-chain fatty acids absorbed from rat intestine. Am J Physiol. 1980; 239(3):G141-50.
  • 39
    Rioux V, Legrand P. Saturated fatty acids: simple molecular structures with complex cellular functions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10(6):752-8.
  • 40
    Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME et al. Protein palmitoylation by a family of DHHC protein S-acyltransferases. J Lipid Res. 2006; 47(6):1118-27.
  • 41
    Calder PC. Functional roles of fatty acids and their effects on human health. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015; 39(1 Supp):18S-32S.
  • 42
    Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic Acid: Physiological Role, Metabolism and Nutritional Implications. Front Physiol. 2017 Nov 8;8:902.
  • 43
    Orsavova J, Misurcova L, Ambrozova JV et al. Fatty acids composition of vegetable oils and its contribution to dietary energy intake and dependence of cardiovascular mortality on dietary intake of fatty acids. Int J Mol Sci. 2015; 16(6):12871-90.
  • 44
    Wolff RL, Precht D, Nasser B et al. Trans- and cis-octadecenoic acid isomers in the hump and milk lipids from Camelusdromedarius. Lipids. 2001;36(10):1175-8.
  • 45
    Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017; 38(32):2459-72.
  • 46
    Mente A, Dehghan M, Rangarajan S et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Association of dietary nutrients with blood lipids and blood pressure in 18 countries: a cross-sectional analysis from the PURE study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(10):774-87.
  • 47
    Foster GD, Wyatt HR, Hill JO et al. A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. N Engl J Med. 2003; 348(21):2082-90.
  • 48
    Grundy SM. Influence of stearic acid on cholesterol metabolism relative to other long-chain fatty acids. Am J Clin Nutr. 1994; 60(6 Suppl):986S-90S.
  • 49
    Spritz N, Mishkel MA. Effects of dietary fats on plasma lipids and lipoproteins: an hypothesis for the lipid-lowering effect of unsaturated fatty acids. J Clin Invest. 1969; 48(1):78-86.
  • 50
    Srivastava RA, Ito H, Hess M et al. Regulation of low-density lipoprotein receptor gene expression in HepG2 and Caco2 cells by palmitate, oleate, and 25-hydroxycholesterol. J Lipid Res.1995; 36(7):1434-46.
  • 51
    Mustad VA, Ellsworth JL, Cooper AD et al. Dietary linoleic acid increases and palmitic acid decreases hepatic LDL receptor protein and mRNA abundance in young pigs. J Lipid Res. 1996; 37(11):2310-23.
  • 52
    Nicolosi RJ, Stucchi AF, Kowala MC et al. Effect of dietary fat saturation and cholesterol on LDL composition and metabolism. In vivo studies of receptor and nonreceptor-mediated catabolism of LDL in cebus monkeys. Arteriosclerosis. 1990; 10(1):119-28
  • 53
    Jackson KG, Maitin V, Leake DS et al. Saturated fat-induced changes in Sf 60-400 particle composition reduces uptake of LDL by HepG2 cells. J Lipid Res. 2006; 47(2):393-403.
  • 54
    Lin J, Yang R, Tarr PT et al. Hyperlipidemic effects of dietary saturated fats mediated through PGC-1beta coactivation of SREBP. Cell. 2005; 120(2):261-73.
  • 55
    Zong G, Li Y, Wanders AJ et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2016 Nov; 355:i5796.
  • 56
    Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77(5):1146-55.
  • 57
    Schwab U, Lauritzen L, Tholstrup T et al. Effect of the amount and type of dietary fat on cardiometabolic risk factors and risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancer: a systematic review. Food Nutr Res. 2014; 10:58.
  • 58
    Li Y, Hruby A, Bernstein AM et al. Saturated fats compared with unsaturated fats and sources of carbohydrates in relation to risk of coronary heart disease: a prospective cohort study. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(14):1538-48.
  • 59
    Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):655-66.
  • 60
    Hegsted DM, Ausman LM, Johnson JA et al. Dietary fat and serum lipids: An evaluation of the experimental data. Am J Clin Nutr. 1993;57(6):875-83.
  • 61
    Gardner CD, Kraemer HC. Monounsaturated versus polyunsaturated dietary fat and serum lipids. A meta-analysis. Arterioscler. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15(11):1917-27.
  • 62
    Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta-analysis of 27 trials. Arterioscler Thromb. 1992; 12(8):911-9.
  • 63
    Egert S, Kratz M, Kannenberg F et al. Effects of high-fat and low-fat diets rich in monounsaturated fatty acids on serum lipids, LDL size and indices of lipid peroxidation in healthy non-obese men and women when consumed under controlled conditions. Eur J Nutr. 2011; 50(1):71-9.
  • 64
    Gill JM, Brown JC, Caslake MJ et al. Effects of dietary monounsaturated fatty acids on lipoprotein concentrations, compositions, and subfraction distributions and on VLDL apolipoprotein B kinetics: dose-dependent effects on LDL. Am J Clin Nutr. 2003; 78(1):47-56.
  • 65
    Hooper L, Al-Khudairy L, Abdelhamid AS et al. Omega-6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov;11:CD011094.
  • 66
    Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2006; 189(1):19-30.
  • 67
    Wendland E, Farmer A, Glasziou P et al. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart. 2006; 92(2):166-9.
  • 68
    Harris WS, Miller M, Tighe AP et al. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic perspectives. Atherosclerosis 2008;197(1):12-24
  • 69
    Ishida T, Ohta M, Nakakuki M et al. Distinct regulation of plasma LDL cholesterol by eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in high fat diet-fed hamsters: participation of cholesterol ester transfer protein and LDL receptor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2013; 88(4):281-8
  • 70
    Le Jossic-Corcos C, Gonthier C, Zaghini I et al. Hepatic farnesyl diphosphate synthase expression is suppressed by polyunsaturated fatty acids. Biochem J. 2005; 385(Pt 3):787-94.
  • 71
    Goyens PL, Mensink RP. Effects of alpha-linolenic acid versus those of EPA/DHA on cardiovascular risk markers in healthy elderly subjects. Eur J Clin Nutr. 2006;60(8): 978-84
  • 72
    Egert S, Somoza V, Kannenberg F et al. Influence of three rapeseed oil-rich diets, fortified with alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid on the composition and oxidizability of low-density lipoproteins: Results of a controlled study in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr. 2007; 61(3):314-25.
  • 73
    Machado RM, Nakandakare ER, Quintao EC et al. Omega-6 polyunsaturated fatty acids prevent atherosclerosis development in LDLr-KO mice, in spite of displaying a pro-inflammatory profile similar to trans fatty acids. Atherosclerosis. 2012; 224(1):66-74.
  • 74
    Matthan NR, Ausman LM, Lichtenstein AH et al. Hydrogenated fat consumption affects cholesterol synthesis in moderately hypercholesterolemic women. J Lipid Res. 2000; 41(5):834-9.
  • 75
    Matthan NR, Welty FK, Barrett PH et al. Dietary hydrogenated fat increases high-density lipoprotein apoA-I catabolism and decreases low-density lipoprotein apoB-100 catabolism in hypercholesterolemic women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(6):1092-7.
  • 76
    Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2006; 354(15):1601.
  • 77
    Hadj Ahmed S, Kharroubi W, Kaoubaa N et al. Correlation of trans fatty acids with the severity of coronary artery disease lesions. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):52.
  • 78
    Khosla P, Hajri T, Pronczuk A et al. Replacing dietary palmitic acid with elaidic acid (t-C18:1 delta9) depresses HDL and increases CETP activity in cebus monkeys. J Nutr. 1997; 127(3):531S-6S.
  • 79
    Mauger JF, Lichtenstein AH, Ausman LM et al. Effect of different forms of dietary hydrogenated fats on LDL particle size. Am J Clin Nutr. 2003; 78(3):370-5.
  • 80
    Mozaffarian D, Clarke R. Quantitative effects on cardiovascular risk factors and coronaryheart disease risk of replacing partially hydrogenated vegetable oils with other fats and oils. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(Suppl 2):S22-33.
  • 81
    Harris WS, Bulchandani D. why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Curr Opin Lipidol. 2006; 17(4):387-93.
  • 82
    Gale SE, Westover EJ, Dudley N et al. Side chain oxygenated cholesterol regulates cellular cholesterol homeostasis through direct sterol-membrane interactions. J Biol Chem. 2009;284(3):1755-64.
  • 83
    Hernández-Rodas MC, Valenzuela R, Echeverría F et al. Supplementation with docosahexaenoic acid and extra virgin olive oil prevents liver steatosis induced by a high-fat diet in mice through PPAR-α and Nrf2 upregulation with concomitant SREBP-1c and NF-kB downregulation. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12).
  • 84
    Prasad K. Flaxseed and cardiovascular health. J Cardiovasc Pharmacol. 2009; 54(5):369-77.
  • 85
    Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr. 1997; 65(5 Suppl):1645S-54S.
  • 86
    Hartweg J, Perera R, Montori V et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan;(1):CD003205.
  • 87
    Park Y, Harris WS. Omega-3 fatty acid supplementation accelerates chylomicron triglyceride clearance. J. Lipid Res. 2003; 44(3):455-63.
  • 88
    Caputo M, Zirpoli H, Torino G et al. Selective regulation of UGT1A1 and SREBP-1c mRNA expression by docosahexaenoic, eicosapentaenoic, and arachidonic acids. J Cell Physiol. 2011;226(1):187-93.
  • 89
    Howell G, Deng X, Yellaturu C et al. n-3 polyunsaturated fatty acids suppress insulin-induced SREBP-1c transcription via reduced trans-activating capacity of LXR-alpha. Biochim Biophys Acta. 2009; 1791(12):1190-6.
  • 90
    Kajikawa S, Harada T, Kawashima A et al. Highly purified eicosapentaenoic acid prevents the progression of hepatic steatosis by repressing monounsaturated fatty acid synthesis in high-fat/high-sucrose diet-fed mice. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009; 80(4):229-38.
  • 91
    Miller M, Stone NJ, Ballantyne C et al; American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular N. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(20):2292-333.
  • 92
    Jacobson TA. Role of n-3 fatty acids in the treatment of hypertriglyceridemia and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2008; 87(6):1981S-90S.
  • 93
    Mente A, de Koning L, Shannon HS et al. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009; 169(7):659-69.
  • 94
    Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3):e1000252.
  • 95
    Astrup A, Dyerberg J, Elwood P et al. The role of reducing intakes of saturated fat in the prevention of cardiovascular disease: where does the evidence stand in 2010? Am J Clin Nutr. 2011; 93(4):684-8.
  • 96
    Hooper L, Martin N, Abdelhamid A et al. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun; (6):CD011737.
  • 97
    Farvid MS, Ding M, Pan A et al. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation. 2014; 130(16):1568-78.
  • 98
    Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160(6):398-406.
  • 99
    Jakobsen MU, O’Reilly EJ, Heitmann BL et al. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1425-32.
  • 100
    Zelman K. The great fat debate: a closer look at the controversy-questioning the validity of age-old dietary guidance. J Am Diet Assoc. 2011; 111(5):655-8.
  • 101
    Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010; 91(3):535-46.
  • 102
    Dehghan M, Mente A, Zhang X et al. Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017; 390(10107):2050-62.
  • 103
    Dehghan M, Mente A, Rangarajan S et al; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Association of dairy intake with cardiovascular disease and mortality in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2018; 392(10161):2288-97.
  • 104
    Hjermann I, Velve Byre K, Holme I et al. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. Report from the Oslo Study Group of a randomised trial in healthy men. Lancet. 1981; 2(8259):1303.
  • 105
    Anderson CA, Appel LJ. Dietary modification and CVD prevention: a matter of fat. JAMA. 2006; 295(6):693.
  • 106
    Praagman J, Beulens JW, Alssema M et al. The association between dietary saturated fatty acids and ischemic heart disease depends on the type and source of fatty acid in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Netherlands cohort. Am J Clin Nutr 2016; 103(2):356-65.
  • 107
    Praagman J, de Jonge EA, Kiefte-de Jong JC et al. Dietary saturated fatty acids and coronary heart disease risk in a Dutch middle-aged and elderly population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36(9):2011-8.
  • 108
    Khaw KT, Friesen MD, Riboli E et al. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study. PLoS Med. 2012; 9(7):e1001255.
  • 109
    Imamura F, Sharp SJ, Koulman A et al. A combination of plasma phospholipid fatty acids and its association with incidence of type 2 diabetes: The EPIC-InterAct case-cohort study. PLoS Med. 2017; 14(10):e1002409.
  • 110
    de Oliveira Otto MC, Nettleton JA, Lemaitre RN et al. Biomarkers of dairy fatty acids and risk of cardiovascular disease in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013; 2(4):e000092.
  • 111
    Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of allcause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014; 144(6):881-9.
  • 112
    Casas R, Urpi-Sardà M, Sacanella E et al. anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet in the early and late stages of atheroma plaque development. Mediators Inflamm. 2017 Apr; 2017:3674390.
  • 113
    Joris PJ, Mensink RP. Role of cis-monounsaturated fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2016; 18(7):38.
  • 114
    Harris WS, Poston WC, Haddock CK. Tissue n-3 and n-6 fatty acids and risk for coronary heart disease events. Atherosclerosis. 2007; 193(1):1-10.
  • 115
    Miettinen M, Turpeinen O, Karvonen MJ et al. Dietary prevention of coronary heart disease in women: the Finnish mental hospital study. Int J Epidemiol. 1983;12(1):17-25.
  • 116
    Frantz ID Jr, Dawson EA, Ashman PL et al. Test of effect of lipid lowering by diet on cardiovascular risk: the Minnesota Coronary Survey. Arteriosclerosis. 1989; 9(1):129-35.
  • 117
    Kris-Etherton P, Fleming J, Harris WS. The debate about n-6 polyunsaturated fatty acid recommendations for cardiovascular health. J Am Diet Assoc. 2010; 110(2):201-4.
  • 118
    Lloyd-Williams F, O’Flaherty M, Mwatsama M et al. Estimating the cardiovascular mortality burden attributable to the European Common Agricultural Policy on dietary saturated fats. Bull World Health Organ. 2008; 86(7):535-41A.
  • 119
    Ramsden CE, Hibbeln JR, Majchrzak SF et al. n-6 fatty acid-specific and mixed polyunsaturate dietary interventions have different effects on CHD risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010; 104(11):1586-600.
  • 120
    Al-Khudairy L, Hartley L, Clar C et al. Omega 6 fatty acids for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov; (11):CD011094.
  • 121
    Marklund M, Wu JHY, Imamura F et al; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Biomarkers of dietary omega-6 fatty acids and incident cardiovascular disease and mortality. Circulation. 2019; 139(21):2422-36.
  • 122
    Bosch Egert S, Stehle P. Impact of n-3 fatty acids on endothelial function: results from human interventions studies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14(2):121-31.
  • 123
    Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS et al. Effects of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and erythrocyte membrane fatty acid content on circulating inflammatory markers in a randomized controlled trial of healthy adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014; 91(4):161-8.
  • 124
    Ito MK. Long-chain omega-3 fatty acids, fibrates and niacin as therapeutic options in the treatment of hypertriglyceridemia: a review of the literature. Atherosclerosis. 2015; 242(2):647-56.
  • 125
    Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet. 1989; 2(8666):757-61.
  • 126
    GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet. 1999; 354(9177):447-55.
  • 127
    Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al.; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007; 369(9567):1090-8.
  • 128
    Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010; 363(21):2015-26.
  • 129
    Rauch B, Schiele R, Schneider S et al.; OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010; 122(21):2152-9.
  • 130
    Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S et al. SU.FOL.OM3 Collaborative Group. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 Nov; 341:c6273.
  • 131
    Alexander DD, Miller PE, Van Elswyk ME et al. A meta-analysis of randomized controlled trials and prospective cohort studies of eicosapentaenoic and docosahexaenoic long-chain omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk. Mayo Clin Proc. 2017; 92(1):15-29.
  • 132
    ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018; 379(16):1540-50.
  • 133
    Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Syst Rev. 2018 Jul; (11):CD003177.
  • 134
    Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019; 380(1):11-22.
  • 135
    Wang HH, Hung TM, Wei J et al. Fish oil increases antioxidant enzyme activities in macrophages and reduces atherosclerotic lesions in apoE-knockout mice. Cardiovasc Res. 2004;61(1):169-76.
  • 136
    Saraswathi V, Gao L, Morrow JD et al. Fish oil increases cholesterol storage in white adipose tissue with concomitant decreases in inflammation, hepatic steatosis, and atherosclerosis in mice. J Nutr. 2007; 137(7):1776-82.
  • 137
    Zampolli A, Bysted A, Leth T et al. Contrasting effect of fish oil supplementation on the development of atherosclerosis in murine models. Atherosclerosis. 2006;184(1):78-85.
  • 138
    Casós K, Sáiz MP, Ruiz-Sanz JI et al. Atherosclerosis prevention by a fish oil-rich diet in apoE(-/-) mice is associated with a reduction of endothelial adhesion molecules. Atherosclerosis. 2008; 201(2):306-17.
  • 139
    Matsumoto M, Sata M, Fukuda D et al. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis. 2008; 197(2):524-33.
  • 140
    Xu Z, Riediger N, Innis S et al. Fish oil significantly alters fatty acid profiles in various lipid fractions but not atherogenesis in apo E-KO mice. Eur J Nutr. 2007; 46(2):103-10.
  • 141
    Sekikawa A, Curb JD, Ueshima H et al.; ERA JUMP (Electron-beam tomography, risk factor assessment among japanese and u.s. men in the post-world war ii birth cohort) Study Group. Marine-derived n-3 fatty acids and atherosclerosis in Japanese, Japanese- American, and white men: a cross-sectional study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(6):417-24.
  • 142
    Heine-Bröring RC, Brouwer IA, Proença RV et al. Intake of fish and marine n-3 fatty acids in relation to coronary calcification: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr. 2010; 91(5):1317-23.
  • 143
    He K, Liu K, Daviglus ML et al. Intakes of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and fish in relation to measurements of subclinical atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2008; 88(4):1111-8.
  • 144
    von Schacky C, Angerer P, Kothny W et al. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999; 130(7):554-62.
  • 145
    Angerer P, Kothny W, Störk S et al. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on progression of atherosclerosis in carotid arteries. Cardiovasc Res. 2002;54(1):183-90
  • 146
    Mita T, Watada H, Ogihara T et al. Eicosapentaenoic acid reduces the progression of carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2007; 191(1):162-7.
  • 147
    Thies F, Garry JM, Yaqoob P et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361(9356):477-85.
  • 148
    Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG et al. Randomized controlled trial of gamma-linolenic acid and eicosapentaenoic acid in peripheral arterial disease. Clin Nutr. 1998; 17(6):265-71.
  • 149
    Carrero JJ, Lopez-Huertas E, Salmeron LM et al. Daily supplementation with (n-3) PUFAs, oleic acid, folic acid, and vitamins B-6 and E increases pain-free walking distance and improves risk factors in men with peripheral vascular disease. J Nutr. 2005; 135(6):1393-99.
  • 150
    Carrero JJ, López-Huertas E, Salmerón LM et al. Simvastatin and supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamins improves claudication distance in a randomized PILOT study in patients with peripheral vascular disease. Nutr Res. 2006; 26(12):637-43.
  • 151
    Gans RO, Bilo HJ, Weersink EG et al. Fish oil supplementation in patients with stable claudication. Am J Surg. 1990;160(5):490-5.
  • 152
    Ishikawa Y, Yokoyama M, Saito Y et al. JELIS Investigators. Preventive effects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circ J. 2010; 74(7):1451-7
  • 153
    Enns JE, Yeganeh A, Zarychanski R et al. The impact of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on the incidence of cardiovascular events and complications in peripheral arterial disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2014 May; 14:70.
  • 154
    Saravanan P, Davidson NC, Schmidt EB et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids. Lancet. 2010; 376(9740):540-50.
  • 155
    Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. GISSI-Prevenzione Investigators. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002; 105(16):1897-903.
  • 156
    Leaf A, Albert CM, Josephson M et al. Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation. 2005; 112(18):2762-8.
  • 157
    Raitt MH, Connor WE, Morris C et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293(23):2884-91.
  • 158
    Khoueiry G, Rafeh NA, Sullivan E et al. Do omega-3 polyunsaturated fatty acids reduce risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias? A meta-analysis of randomized trials. Heart Lung. 2013; 42(4):251-6.
  • 159
    Albert CM. Omega-3 fatty acids, ventricular arrhythmias, and sudden cardiac death: antiarrhythmic, proarrhythmic, or neither. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5(3):456-9.
  • 160
    Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9645):1223-30.
  • 161
    Mozaffarian D, Bryson CL, Lemaitre RN et al. Fish intake and risk of incident heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(12):2015-21.
  • 162
    Yamagishi K, Iso H, Date C et al. Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk Study Group. Fish, omega-3 polyunsaturated fatty acids, and mortality from cardiovascular diseases in a nationwide community-based cohort of Japanese men and women the JACC (Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk) Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(12):988-96.
  • 163
    Mozaffarian D. Does alpha-linolenic acid intake reduce the risk of coronary heart disease? A review of the evidence. Altern Ther Health Med. 2005; 11(3):24-30.
  • 164
    Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB et al. Interplay between different polyunsaturated fatty acids and risk of coronary heart disease in men. Circulation. 2005; 111(2):157-164.
  • 165
    Albert CM, Oh K, Whang W et al. Dietary alpha-linolenic acid intake and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease. Circulation. 2005; 112(21):3232-8.
  • 166
    Wang C, Harris WS, Chung M et al. n-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary- prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2006; 84(1):5-17.
  • 167
    Brouwer IA, Katan MB, Zock PL. Dietary alpha-linolenic acid is associated with reduced risk of fatal coronary heart disease, but increased prostate cancer risk: a meta-analysis. J Nutr. 2004; 134(4):919-22.
  • 168
    Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/ omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother. 2002; 56(8):365-79.
  • 169
    Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/ omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother. 2006; 60(9):502-7.
  • 170
    Gómez Candela C, Bermejo López LM, Loria Kohen V. Importance of a balanced omega 6/omega 3 ratio for the maintenance of health: nutritional recommendations. Nutr Hosp. 2011; 26(2):323-9.
  • 171
    de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994; 343(8911):1454-9.
  • 172
    Harris WS. The omega-6/omega-3 ratio and cardiovascular disease risk: uses and abuses. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8(6):453-9.
  • 173
    Griffin BA. How relevant is the ratio of dietary n-6 to n-3 polyunsaturated fatty acids to cardiovascular disease risk? Evidence from the OPTILIP study. Curr Opin Lipidol. 2008; 19(1):57-62
  • 174
    Liou YA, King DJ, Zibrik D et al. Decreasing linoleic acid with constant alpha-linolenic acid in dietary fats increases (n-3) eicosapentaenoic acid in plasma phospholipids in healthy men. J Nutr. 2007; 137(4):945-52.
  • 175
    Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE et al. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1997; 337(21):1491.
  • 176
    Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE et al. Intake of trans fatty acids and risk of coronary heart disease among women. Lancet. 1993; 341(8845):581.
  • 177
    Gillman MW, Cupples LA, Gagnon D et al. Margarine intake and subsequent coronary heart disease in men. Epidemiology. 1997; 8(2):144-9.
  • 178
    Oomen CM, Ocké MC, Feskens EJ et al. Association between trans fatty acid intake and 10-year risk of coronary heart disease in the Zutphen Elderly Study: a prospective population-based study. Lancet. 2001; 357(9258):746-51.
  • 179
    Guasch-Ferré M, Babio N, Martínez-González MA et al. Dietary fat intake and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in a population at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2015; 102(6):1563-73.
  • 180
    Wang DD, Li Y, Chiuve SE et al. Association of Specific Dietary Fats With Total and Cause-Specific Mortality. JAMA Intern Med. 2016; 176(8):1134-45.
  • 181
    Menotti A, Kromhout D, Blackburn H et al. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: cross cultural correlations in the Seven Countries Study. The Seven Countries Study Research Group. Eur J Epidemiol. 1999; 15(6):507-15.
  • 182
    Wang Q, Imamura F, Lemaitre RN et al. Plasma phospholipid trans-fatty acids levels, cardiovascular diseases, and total mortality: the cardiovascular health study. J Am Heart Assoc. 2014; 3(4). pii: e000914.
  • 183
    Fournier N, Attia N, Rousseau-Ralliard D et al. Deleterious impact of elaidic fatty acid on ABCA1-mediated cholesterol efflux from mouse and human macrophages. Biochim Biophys Acta. 2012; 1821(2):303-12.
  • 184
    Godo S, Shimokawa H. Endothelial functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37(9):e108-14.
  • 185
    Ghosh A, Gao L, Thakur A et al. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction. J Biomed Sci. 2017;24(1):50.
  • 186
    Mundi S, Massaro M, Scoditti E et al. Endothelial permeability, LDL deposition, and cardiovascular risk factors-a review. Cardiovasc Res. 2018; 114(1):35-52.
  • 187
    Geovanini GR, Libby P. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci. 2018; 132(12):1243-52.
  • 188
    Gori T. Endothelial Function: A Short Guide for the Interventional Cardiologist. Int J Mol Sci. 2018; 19(12). pii: E3838.
  • 189
    Hadi HA, Carr CS, Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome. Vasc Health Risk Manag. 2005;1(3):183-98.
  • 190
    Nakamura K, Miyoshi T, Yunoki K et al. Postprandial hyperlipidemia as a potential residual risk factor. J Cardiol. 2016; 67(4):335-9.
  • 191
    Newens KJ, Thompson AK, Jackson KG et al. Endothelial function and insulin sensitivity during acute non-esterified fatty acid elevation: Effects of fat composition and gender. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; 25(6):575-81.
  • 192
    Oishi JC, Castro CA, Silva KA et al. Endothelial dysfunction and inflammation precedes elevations in blood pressure induced by a high-fat diet. Arq Bras Cardiol. 2018; 110(6):558-67.
  • 193
    Ishiyama J, Taguchi R, Akasaka Y et al. Unsaturated FAs prevent palmitate-induced LOX-1 induction via inhibition of ER stress in macrophages. J Lipid Res. 2011; 52(2):299-307.
  • 194
    Lee CH, Lee SD, Ou HC et al. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway. Int J Mol Sci. 2014; 15(6):10334-49.
  • 195
    Wen H, Gris D, Lei Y et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011; 12(5):408-15.
  • 196
    Wang XL, Zhang L, Youker K et al. Free fatty acids inhibit insulin signaling-stimulated endothelial nitric oxide synthase activation through upregulating PTEN or inhibiting Akt kinase. Diabetes. 2006; 55(8):2301-10.
  • 197
    Kim F, Tysseling KA, Rice J et al. Free fatty acid impairment of nitric oxide production in endothelial cells is mediated by IKKbeta. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(5):989-94.
  • 198
    Sokolova M, Vinge LE, Alfsnes K et al. Palmitate promotes inflammatory responses and cellular senescence in cardiac fibroblasts. Biochim Biophys Acta. 2017; 1862(2):234-45.
  • 199
    Zhang Y, Xia G, Zhang Y et al. Palmitate induces VSMC apoptosis via toll like receptor (TLR)4/ROS/p53 pathway. Atherosclerosis. 2017 Aug; 263:74-81.
  • 200
    Lambert EA, Phillips S, Belski R et al. Endothelial function in healthy young individuals is associated with dietary consumption of saturated fat. Front Physiol. 2017 Nov; 8:876.
  • 201
    Vafeiadou K, Weech M, Altowaijri H et al. Replacement of saturated with unsaturated fats had no impact on vascular function but beneficial effects on lipid biomarkers, E-selectin, and blood pressure: results from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2015; 102(1):40-8.
  • 202
    Rathnayake KM, Weech M, Jackson KG et al. Meal fatty acids have differential effects on postprandial blood pressure and biomarkers of endothelial function but not vascular reactivity in postmenopausal women in the randomized controlled dietary intervention and vascular function (DIVAS)-2 Study. J Nutr. 2018; 148(3):348-57.
  • 203
    Nestel P, Shige H, Pomeroy S et al. The n-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid increase systemic arterial compliance in humans. Am J Clin Nutr. 2002; 76(2):326-30.
  • 204
    Tomiyama H, Takazawa K, Osa S et al. Do eicosapentaenoic acid supplements attenuate age-related in- creases in arterial stiffness in patients with dyslipidemia? A preliminary study. Hypertens Res. 2005; 28(8):651-5.
  • 205
    Zapolska-Downar D, Kosmider A, Naruszewicz M. Trans fatty acids induce apoptosis in human endothelial cells. J Physiol Pharmacol 2005; 56(6):611-25.
  • 206
    Bryk D, Zapolska-Downar D, Malecki M et al. Trans fatty acids induce a proinflammatory response in endothelial cells through ROS-dependent nuclear factor-KB activation. J Physiol Pharmacol. 2011; 62(2):229-38.
  • 207
    Baer DJ, Judd JT, Clevidence BA et al. Dietary fatty acids affect plasma markers of inflammation in healthy men fed controlled diets: a randomized crossover study. Am J Clin Nutr. 2004;79(6):969-73.
  • 208
    Lopez-Garcia E, Schulze MB, Meigs JB et al. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction. J Nutr. 2005; 135(3):562-6.
  • 209
    Iwata NG, Pham M, Rizzo NO et al. Trans fatty acids induce vascular inflammation and reduce vascular nitric oxide production in endothelial cells. PLoS One. 2011; 6(12):e29600.
  • 210
    Hirata Y, Takahashi M, Kudoh Y et al. Trans-Fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway. J Biol Chem. 2017; 292(12):8174-85.
  • 211
    Bao DQ, Mori T, Burke V et al. Effects of dietary fish and weight reduction on ambulatory blood pressure in over- weight hypertensives. Hypertension. 1998; 32(4):710-7.
  • 212
    Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation. 1993; 88(2):523-33.
  • 213
    Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens. 2002; 20(8):1493-9.
  • 214
    Vernaglione L, Cristofano C, Chimienti S. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis: a prospective cohort study. J Nephrol. 2008; 21(1):99-105.
  • 215
    Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR et al. Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on haematological and thrombogenic factors in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50(2):250-8.
  • 216
    Theobald HE, Goodall AH, Sattar N et al. Low-dose docosahexaenoic acid lowers diastolic blood pressure in middle-aged men and women. J Nutr. 2007; 137(4):973-8.
  • 217
    Hall WL, Sanders KA, Sanders TA et al. A high-fat meal enriched with eicosapentaenoic acid reduces postprandial arterial stiffness measured by digital volume pulse analysis in healthy men. J Nutr. 2008; 138(2):287-91.
  • 218
    Schwingshackl L, Strasser B, Hoffmann G. Effects of monounsaturated fatty acids on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis. Ann Nutr Metab. 2011; 59(2-4):176-86.
  • 219
    Maki KC, Hasse W, Dicklin MR et al. Corn oil lowers plasma cholesterol compared with coconut oil in adults with above-desirable levels of cholesterol in a randomized crossover trial. J Nutr. 2018; 148(10):1556-63.
  • 220
    Storniolo CE, Casillas R, Bulló M et al. A Mediterranean diet supplemented with extra virgin olive oil or nuts improves endothelial markers involved in blood pressure control in hypertensive women. Eur J Nutr. 2017; 56(1):89-97.
  • 221
    Carnevale R, Pignatelli P, Nocella C et al. Extra virgin olive oil blunt post-prandial oxidative stress via nox2 down-regulation. Atherosclerosis. 2014; 235(2):649-58.
  • 222
    Rallidis LS, Kolomvotsou A, Lekakis J et al. Short-term effects of Mediterranean-type diet intervention on soluble cellular adhesion molecules in subjects with abdominal obesity. Clin Nutr ESPEN. 2017 Feb; 17:38-43.
  • 223
    de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015 Aug; 351:h3978.
  • 224
    Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P et al. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen male study. Circulation. 1998; 97(11):1029-36.
  • 225
    Yamagishi K, Iso H, Yatsuya H et al; JACC Study Group. Dietary intake of saturated fatty acids and mortality from cardiovascular disease in Japanese: the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk (JACC) Study. Am J Clin Nutr. 2010; 92(4):759-65.
  • 226
    Cheng P, Wang J, Shao W et al. Can dietary saturated fat be beneficial in prevention of stroke risk? A meta-analysis. Neurol Sci. 2016; 37(7):1089-98.
  • 227
    Mozaffarian D, Wu JHY. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(20):2047-67.
  • 228
    Nobili V, Bedogni G, Alisi A et al. Docosahexaenoic acid supplementation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomised controlled clinical trial. Arch Dis Child. 2011; 96(4):350-3.
  • 229
    Yaemsiri S, Sen S, Tinker LF et al. Serum fatty acids and incidence of ischemic stroke among postmenopausal women. Stroke. 2013; 44(10):2710-7.
  • 230
    Rizos EC, Ntzani EE, Bika E et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012; 308(10):1024-33.
  • 231
    Iso H, Sato S, Umemura U et al. Linoleic acid, other fatty acids, and the risk of stroke. Stroke. 2002; 33(8):2086-93.
  • 232
    Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB et al. Circulating long- chain ω-3 fatty acids and incidence of congestive heart failure in older adults: the cardiovascular health study: a cohort study. Ann Intern Med. 2011; 155(3):160-70.
  • 233
    Saber H, Yakoob MY, Shi P et al. Omega-3 fatty acids and incident ischemic stroke and its atherothrombotic and cardioembolic subtypes in 3 US cohorts. Stroke. 2017; 48(10):2678-85.
  • 234
    Banoub JH, El Aneed A, Cohen AM et al. Structural investigation of bacterial lipopolysaccharides by mass spectrometry and tandem mass spectrometry. Mass Spectrom Rev. 2010; 29(4):606-50.
  • 235
    Hwang DH, Kim JA, Lee JY. Mechanisms for the activation of Toll-like receptor 2/4 by saturated fatty acids and inhibition by docosahexaenoic acid. Eur J Pharmacol. 2016 Aug; 785:24-35.
  • 236
    Huang S, Rutkowsky JM, Snodgrass RG et al. Saturated fatty acids activate TLR-mediated proinflammatory signaling pathways. J Lipid Res. 2012; 53(9):2002-13.
  • 237
    Reynolds CM, McGillicuddy FC, Harford KA et al. Dietary saturated fatty acids prime the NLRP3 inflammasome via TLR4 in dendritic cells-implications for diet-induced insulin resistance. Mol Nutr Food Res. 2012; 56(8):1212-22.
  • 238
    Wang Y, Tao J, Yao Y. Prostaglandin E2 activates NLRP3 inflammasome in endothelial cells to promote diabetic retinopathy. Horm Metab Res. 2018; 50(9):704-710.
  • 239
    Satoh M, Tabuchi T, Itoh T et al. NLRP3 inflammasome activation in coronary artery disease: results from prospective and randomized study of treatment with atorvastatin or rosuvastatin. Clin Sci (Lond). 2014; 126(3):233-41.
  • 240
    Suzuki M, Takaishi S, Nagasaki M et al. Medium-chain fatty acid-sensing receptor, GPR84, is a proinflammatory receptor. J Biol Chem. 2013; 288(15):10684-91
  • 241
    Lee JY, Sohn KH, Rhee SH et al. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001; 276(20):16683-9.
  • 242
    Lee JY, Zhao L, Youn HS et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J Biol Chem. 2004; 279(17):16971-9.
  • 243
    Caricilli AM, Nascimento PH, Pauli JR et al. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signalling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet. J Endocrinol. 2008; 199(3):399-406.
  • 244
    Perreault M, Roke K, Badawi A et al. Plasma levels of 14:0, 16:0, 16:1n-7, and 20:3n-6 are positively associated, but 18:0 and 18:2n-6 are inversely associated with markers of inflammation in young healthy adults. Lipids. 2014; 49(3):255-63.
  • 245
    de Roos B, Mavrommatis Y, Brouwer IA. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids: new insights into mechanisms relating to inflammation and coronary heart disease. Br J Pharmacol. 2009; 158(2):413-28.
  • 246
    Lopez-Garcia E, Schulze MB, Manson JE et al. Consumption of (n-3) fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial activation in women. J Nutr. 2004;134(7):1806-11.
  • 247
    Niu K, Hozawa A, Kuriyama S et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids of marine origin and serum C-reactive protein concentrations are associated in a population with a diet rich in marine products. Am J Clin Nutr. 2006; 84(1):223-9.
  • 248
    Micallef MA, Munro IA, Garg ML. An inverse relationship between plasma n-3 fatty acids and C-reactive protein in healthy individuals. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(9):1154-6.
  • 249
    Farzaneh-Far R, Harris WS, Garg S et al. Inverse association of erythrocyte n-3 fatty acid levels with inflammatory biomarkers in patients with stable coronary artery disease: the Heart and Soul Study. Atherosclerosis. 2009; 205(2):538-43.
  • 250
    Madsen T, Skou HA, Hansen VE et al. C-reactive protein, dietary n-3 fatty acids, and the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2001; 88(10):1139-42.
  • 251
    Kelley DS, Siegel D, Fedor DM et al. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men. J Nutr. 2009; 139(3):495-501.
  • 252
    Murphy KJ, Meyer BJ, Mori TA et al. Impact of foods enriched with n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids on erythrocyte n-3 levels and cardiovascular risk factors. Br J Nutr. 2007; 97(4):749-57.
  • 253
    Rizza S, Tesauro M, Cardillo C et al. Fish oil supplementation improves endothelial function in normoglycemic offspring of patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2009; 206(2):569-74.
  • 254
    Petersson H, Risérus U, McMonagle J et al. Effects of dietary fat modification on oxidative stress and inflammatory markers in the LIPGENE study. Br J Nutr. 2010; 104(9):1357-62.
  • 255
    Madsen T, Christensen JH, Schmidt EB. C-reactive protein and n-3 fatty acids in patients with a previous myocardial infarction: a placebo-controlled randomized study. Eur J Nutr. 2007; 46(7):428-30.
  • 256
    Madsen T, Christensen JH, Blom M et al. The effect of dietary n-3 fatty acids on serum concentrations of C-reactive protein: a dose-response study. Br J Nutr. 2003; 89(4):517-22.
  • 257
    Yoneyama S, Miura K, Sasaki S et al. Dietary intake of fatty acids and serum C-reactive protein in Japanese. J Epidemiol. 2007; 17(3):86-92.
  • 258
    Poudel-Tandukar K, Nanri A, Matsushita Y et al. Dietary intakes of alpha-linolenic and linoleic acids are inversely associated with serum C-reactive protein levels among Japanese men. Nutr Res. 2009; 29(6):363-370.
  • 259
    Rallidis LS, Paschos G, Liakos GK et al. Dietary alpha-linolenic acid decreases C-reactive protein, serum amyloid A and interleukin-6 in dyslipidaemic patients. Atherosclerosis. 2003; 167(2):237-242
  • 260
    Mozaffarian D, Rimm EB, King IB et al. Trans fatty acids and systemic inflammation in heart failure. AmJ Clin Nutr. 2004; 80(6):1521-5.
  • 261
    Holland WL, Bikman BT, Wang LP et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. J Clin Invest. 2011; 121(5):1858-70.
  • 262
    Patel PS, Buras ED, Balasubramanyam A. The role of the immune system in obesity and insulin resistance. J Obes. 2013; 2013:616193.
  • 263
    Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K et al. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU Study. Diabetologia. 2001; 44(3):312-9.
  • 264
    Tierney AC1, McMonagle J, Shaw DI et al. Effects of dietary fat modification on insulin sensitivity and on other risk factors of the metabolic syndrome – LIPGENE: a European randomized dietary intervention study. Int J Obes (Lond). 2011; 35(6):800-9.
  • 265
    Jebb SA, Lovegrove JA, Griffin BA et al; RISCK Study Group. Effect of changing the amount and type of fat and carbohydrate on insulin sensitivity and cardiovascular risk: the RISCK (Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, and Kings) trial. Am J Clin Nutr. 2010; 92(4):748–758.
  • 266
    Koska J, Ozias MK, Deer J et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016; 65(11):1621-1628.
  • 267
    Feskens EJ, Virtanen SM, Räsänen L et al. Dietary factors determining diabetes and impaired glucose tolerance. A 20-year follow-up of the Finnish and Dutch cohorts of the Seven Countries Study. Diabetes Care. 1995; 18(8):1104-12.
  • 268
    Mayer EJ1, Newman B, Quesenberry CP Jr et al. Usual dietary fat intake and insulin concentrations in healthy women twins. Diabetes Care. 1993; 16(11):1459-1469.
  • 269
    van Dam RM, Willett WC, Rimm EB et al. Dietary fat and meat intake in relation to risk of type 2 diabetes in men. Diabetes Care. 2002; 25(3):417-424.
  • 270
    Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR Jr et al. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in older Iowa women. Diabetes Care. 2001; 24(9):1528-35
  • 271
    Salmerón J, Hu FB, Manson JE et al. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1019-1026.
  • 272
    Tinker LF1, Bonds DE, Margolis KL et al; Women’s Health Initiative. Low-fat dietary pattern and risk of treated diabetes mellitus in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized controlled dietary modification trial. Arch Intern Med. 2008; 168(14):1500-1511.
  • 273
    Li SX, Imamura F, Schulze MB et al. Interplay between genetic predisposition, macronutrient intake and type 2 diabetes incidence: analysis within EPIC-InterAct across eight European countries. Diabetologia. 2018; 61(6):1325-1332.
  • 274
    Alhazmi A, Stojanovski E, McEvoy M et al. Diet quality score is a predictor of type 2 diabetes risk in women: the Australian Longitudinal Study on Women’s Health. Br J Nutr. 2014; 112(6):945-51.
  • 275
    Kaushik M, Mozaffarian D, Spiegelman D et al. Long-chain omega-3 fatty acids, fish intake, and the risk of type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2009; 90(3):613-20.
  • 276
    Wu JHY, Micha R, Imamura F et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 2):S214-27.
  • 277
    Djoussé L, Biggs ML, Lemaitre RN et al. Plasma omega-3 fatty acids and incident diabetes in older adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):527-33.
  • 278
    Friedberg CE, Janssen MJ, Heine RJ et al. Fish oil and glycemic control in diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 1998; 21(4):494-500.
  • 279
    ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367(4):309-18.
  • 280
    Brostow DP, Odegaard AO, Koh WP et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: the Singapore Chinese Health Study. Am J Clin Nutr. 2011; 94(2):520-6.
  • 281
    Bloedon LT, Balikai S, Chittams J et al. Flaxseed and cardiovascular risk factors: results from a double blind, randomized, controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2008; 27(1):65-74.
  • 282
    Barre DE. The role of consumption of alpha-linolenic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in human metabolic syndrome and type 2 diabetes: a mini-review. J Oleo Sci. 2007; 56(7):319-25.
  • 283
    Lichtenstein AH, Schwab US. Relationship of dietary fat to glucose metabolism. Atherosclerosis. 2000; 150(2):227-43.
  • 284
    Heine RJ, Mulder C, Popp-Snijders C et al. Linoleic-acid-enriched diet: long-term effects on serum lipoprotein and apolipoprotein concentrations and insulin sensitivity in noninsulin- dependent diabetic patients. Am J Clin Nutr. 1989; 49(3):448-56.
  • 285
    Risérus U, Willett WC, Hu FB. Dietary fats and prevention of type 2 diabetes. Prog Lipid Res. 2009; 48(1):44-51.
  • 286
    Zhao X, Shen C, Zhu H et al. Trans-fatty acids aggravate obesity, insulin resistance and hepatic steatosis in C57BL/6 mice, possibly by suppressing the IRS1 dependent pathway. Molecules. 2016; 21(6):1-11.
  • 287
    Dorfman SE, Laurent D, Gounarides JS et al. Metabolic implications of dietary trans-fatty acids. Obesity. 2009; 17(6):1200-7.
  • 288
    Thompson AK, Minihane AM, Williams CM. Trans fatty acids, insulin resistance and diabetes. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(5):553-64.
  • 289
    Longhi R. Effect of a trans fatty acid-enriched diet on biochemical and inflammatory parameters in Wistar rats. Eur J Nutr. 2017; 56(4):1003-16.
  • 290
    Zhang Z, Gillespie C, Yang Q. Plasma trans-fatty acid concentrations continue to be associated with metabolic syndrome among US adults after reductions in trans-fatty acid intake. Nutr Res. 2017 Jul; 43:51-9.
  • 291
    Christiansen E, Schnider S, Palmvig B et al. Intake of a diet high in trans monounsaturated fatty acids or saturated fatty acids: Effects on postprandial insulinemia and glycemia in obese patients with NIDDM. Diabetes Care. 1997; 20(5):881-7.
  • 292
    Wang Q, Imamura F, Ma W et al. Circulating and dietary trans fatty acids and incident type 2 diabetes in older adults: The cardiovascular health study. Diabetes Care. 2015; 38(6):1099-107.
  • 293
    Leclercq IA, Horsmans Y. Nonalcoholic fatty liver disease: the potential role of nutritional management. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(6):766-73.
  • 294
    Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J Hepatol. 2017; 9(16):715-32.
  • 295
    Serfaty L, Lemoine M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes Metab. 2008; 34(6 Pt 2):634-7.
  • 296
    Haas JT, Francque S, Staels B. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease. Annu Rev Physiol. 2016 Nov; 78:181-205.
  • 297
    Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1):328-57.
  • 298
    Targher G, Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2007; 191(2):235-40.
  • 299
    Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2007; 86(2):285-300.
  • 300
    Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-51.
  • 301
    Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F et al. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2008; 134(2):424-31.
  • 302
    Postic C, Girard J. The role of the lipogenic pathway in the development of hepatic steatosis. Diabetes Metab. 2008; 34(6 Pt 2):643-8.
  • 303
    Wei Y, Rector RS, Thyfault JP et al. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction. World J Gastroenterol. 2008; 14(2):193-9.
  • 304
    Duvnjak M, Lerotić I, Barsić N et al. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2007;13(34):4539-50.
  • 305
    Lottenberg AM, Afonso Mda S, Lavrador MS et al. The role of dietary fatty acids in the pathology of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2012; 23(9):1027-40.
  • 306
    Westerbacka J, Kolak M, Kiviluoto T, et al. Genes involved in fatty acid partitioning and binding, lipolysis, monocyte/macrophage recruitment, and inflammation are overexpressed in the human fatty liver of insulin-resistant subjects. Diabetes. 2007;56(11):2759-2765.
  • 307
    Pettinelli P, Videla LA. Up-regulation of PPAR-gamma mRNA expression in the liver of obese patients: an additional reinforcing lipogenic mechanism to SREBP-1c induction. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(5):1424-30.
  • 308
    Machado RM, Stefano JT, Oliveira CP et al. Intake of trans fatty acids causes nonalcoholic steatohepatitis and reduces adipose tissue fat content. J Nutr. 2010; 140(6):1127-32.
  • 309
    Tetri LH, Basaranoglu M, Brunt EM et al. Severe NAFLD with hepatic necroinflammatory changes in mice fed trans fats and a high-fructose corn syrup equivalent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008; 295(5):G987-95.
  • 310
    van Herpen NA, Schrauwen Hinderling VB, Schaart G et al. Three weeks on a high-fat diet increases intrahepatic lipid accumulation anddecreases metabolic flexibility in healthy overweight men. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(4):E691-5.
  • 311
    Cave M, Deaciuc I, Mendez C et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem. 2007; 18(3):184-95.
  • 312
    Malhi H, Bronk SF, Werneburg NW et al. Free fatty acids induce JNK dependent hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 2006; 281(17):12093-101.
  • 313
    Shen C, Ma W, Ding L et al. The TLR4-IRE1α pathway activation contributes to palmitate-elicited lipotoxicity in hepatocytes. J Cell Mol Med. 2018; 22(7):3572-81.
  • 314
    Chen X, Li L, Liu X et al. Oleic acid protects saturated fatty acid mediated lipotoxicity in hepatocytes and rat of non-alcoholic steatohepatitis. Life Sci. 2018 Jun; 203:291-304.
  • 315
    Wang D, Wei Y, Pagliassotti MJ. Saturated fatty acids promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis. Endocrinology 2006; 147(2):943–51.
  • 316
    Cheng Y, Zhang K, Chen Y et al. Associations between dietary nutrient intakes and hepatic lipid contents in NAFLD patients quantified by1H-MRS and dual-echo MRI. Nutrients. 2016;8(9). pii: E527.
  • 317
    Rosqvist F, Iggman D, Kullberg J et al. Overfeeding polyunsaturated and saturated fat causes distinct effects on liver and visceral fat accumulation in humans. Diabetes. 2014; 63(7):2356-68.
  • 318
    Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018; 41(8):1732-9.
  • 319
    Cintra DE, Pauli JR, Araújo EP et al. Interleukin-10 is a protective factor against diet-induced insulin resistance in liver. J Hepatol. 2008; 48(4):628-37.
  • 320
    Errazuriz I, Dube S, Slama M et al. Randomized controlled trial of a MUFA or fiber-rich diet on hepatic fat in prediabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(5):1765-74.
  • 321
    Bozzetto L, Prinster A, Annuzzi G et al. Liver fat is reduced by an isoenergetic MUFA diet in a controlled randomized study in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2012; 35(7):1429-35.
  • 322
    Bozzetto L, Costabile G, Luongo D et al. Reduction in liver fat by dietary MUFA in type 2 diabetes is helped by enhanced hepatic fat oxidation. Diabetologia. 2016; 59(12):2697-701.
  • 323
    Morari J, Torsoni AS, Anhê GF et al. The role of proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in the fatty-acid-dependent transcriptional control of interleukin-10 in hepatic cells of rodents. Metabolism. 2010; 59(2):215-23.
  • 324
    Gormaz JG, Rodrigo R, Videla LA et al. Biosynthesis and bioavailability of long-chain polyunsaturated fatty acids in non-alcoholic fatty liver disease. Prog Lipid Res. 2010; 49(4):407-19.
  • 325
    Yamaguchi K, Yang L, McCall S et al. Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 45(6):1366-74.
  • 326
    Nogueira MA, Oliveira CP, Ferreira Alves VA et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in treating non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2016; 35(3):578-86.
  • 327
    St-Jules DE, Watters CA, Brunt EM et al. Estimation of fish and ω-3 fatty acid intake in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 57(5):627-33.
  • 328
    Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A et al. Double-blind Randomized Placebo-controlled Clinical Trial of Omega 3 Fatty Acids for the Treatment of Diabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2015; 49(2):137-44.
  • 329
    Janczyk W, Lebensztejn D, Wierzbicka-Rucińska A et al. Omega-3 fatty acids therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Pediatr. 2015 Jun; 166(6):1358-63.e1-3.
  • 330
    Tobin D, Brevik-Andersen M, Qin Y et al. Evaluation of a high concentrate omega-3 for correcting the omega-3 fatty acid nutritional deficiency in non-alcoholic fatty liver disease (CONDIN). Nutrients. 2018; 10(8). pii: E1126.
  • 331
    Dossi CG, Tapia GS, Espinosa A et al. Reversal of high-fat diet-induced hepatic steatosis by n-3 LCPUFA: role of PPAR-α and SREBP-1c. J Nutr Biochem. 2014; 25(9):977-84.
  • 332
    Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H et al. Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. J Biol Chem. 2017; 292(26):10791-800.
  • 333
    Mantovani A. Plasma trans-fatty acid and risk of nonalcoholic fatty liver disease: New data from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Int J Cardiol. 2018 Dec; 272:329-330.
  • 334
    Musso G, Cassader M, Rosina F et al. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012; 55(4):885-904.
  • 335
    Suárez M, Boqué N, Del Bas JM et al. Mediterranean diet and multi-ingredient-based interventions for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2017; 9(10). pii: E1052.
  • 336
    Baratta F, Pastori D, Polimeni L et al. Adherence to mediterranean diet and non-alcoholic fatty liver disease: effect on insulin resistance. Am J Gastroenterol. 2017; 112(12):1832-9.
  • 337
    Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015 Aug; 149(2):367-78.e5; quiz e14-5.
  • 338
    Proença AR, Sertié RA, Oliveira AC et al. New concepts in white adipose tissue physiology. Braz J Med Biol Res. 2014;47(3):192-205.
  • 339
    Suganami T, Ogawa Y. Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling. J Leukoc Biol. 2010; 88(1):33-9.
  • 340
    Reilly SM, Saltiel AR. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(11):633-43.
  • 341
    Weisberg SP, McCann D, Desai M et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112(12):1796-808.
  • 342
    Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444(7121):860-7.
  • 343
    Cignarelli A, Genchi VA, Perrini S et al. Insulin and insulin receptors in adipose tissue development. Int J Mol Sci. 2019;20(3). pii: E759.
  • 344
    Suganami T, Nishida J, Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(10):2062-8.
  • 345
    Savonen R, Hiden M, Hultin M et al. The tissue distribution of lipoprotein lipase determines where chylomicrons bind. J Lipid Res. 2015; 56(3):588-98.
  • 346
    Takahashi K, Yamaguchi S, Shimoyama T et al. JNK- and IkappaB-dependent pathways regulate MCP-1 but not adiponectin release from artificially hypertrophied 3T3-L1 adipocytes preloaded with palmitate in vitro. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 294(5):E898-909.
  • 347
    Ajuwon KM, Spurlock ME. Palmitate activates the NF-kappaB transcription factor and induces IL-6 and TNFalpha expression in 3T3-L1 adipocytes. J Nutr. 2005; 135(8):1841–6.
  • 348
    Lee JH, Zhang Y, Zhao Z et al. Intracellular ATP in balance of pro- and anti-inflammatory cytokines in adipose tissue with and without tissue expansion. Int J Obes (Lond). 2017; 41(4):645-51.
  • 349
    Finucane OM, Lyons CL, Murphy AM et al. Monounsaturated fatty acid-enriched high-fat diets impede adipose NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β secretion and insulin resistance despite obesity. Diabetes. 2015; 64(6):2116-28.
  • 350
    Kolak M, Westerbacka J, Velagapudi VR et al. Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes. 2007; 56(8):1960-8.
  • 351
    Kurotani K, Sato M, Yasuda K et al. Even- and odd-chain saturated fatty acids in serum phospholipids are differentially associated with adipokines. PLoS One. 2017; 12(5):e0178192.
  • 352
    Cintra DE, Costa AV, Peluzio Mdo C et al. Lipid profile of rats fed high-fat diets based on flaxseed, peanut, trout, or chicken skin. Nutrition. 2006; 22(2):197-205.
  • 353
    Camell C, Smith CW. Dietary oleic acid increases m2 macrophages in the mesenteric adipose tissue. PLoS One. 2013; 8(9):e75147.
  • 354
    Camargo A, Rangel-Zúñiga OA, Alcalá-Díaz J et al. Dietary fat may modulate adipose tissue homeostasis through the processes of autophagy and apoptosis. Eur J Nutr. 2017; 56(4):1621-8.
  • 355
    Lang PD, Degott M, Heuck CC et al. Fatty acid composition of adipose tissue, blood lipids, and glucose tolerance in patients with different degrees of angiographically documented coronary arteriosclerosis. Res Exp Med (Berl). 1982; 180(2):161-8.
  • 356
    Wood DA, Riemersma RA, Butler S et al. Linoleic and eicosapentaenoic acids in adipose tissue and platelets and risk of coronary heart disease. Lancet. 1987; 1(8526):177-83.
  • 357
    Kark JD, Kaufmann NA, Binka F et al. Adipose tissue n-6 fatty acids and acute myocardial infarction in a population consuming a diet high in polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr. 2003; 77(4):796-802.
  • 358
    Ba Baylin A, Campos H. Arachidonic acid in adipose tissue is associated with nonfatal acute myocardial infarction in the central valley of Costa Rica. J Nutr. 2004; 134(11):3095-9.
  • 359
    Nielsen MS, Schmidt EB, Stegger J et al. Adipose tissue arachidonic acid content is associated with the risk of myocardial infarction: A Danish case-cohort study. Atherosclerosis. 2013; 227(2):386-90.
  • 360
    Spencer M, Finlin BS, Unal R et al. Omega-3 fatty acids reduce adipose tissue macrophages in human subjects with insulin resistance. Diabetes. 2013; 62(5):1709-17.
  • 361
    Haghiac M, Yang XH, Presley L et al. Dietary omega-3 fatty acid supplementation reduces inflammation in obese pregnant women: a randomized double-blind controlled clinical trial. PLoS One. 2015; 10(9):e0137309.
  • 362
    Hames KC, Morgan-Bathke M, Harteneck DA et al. Very-long-chain ω -3 fatty acid supplements and adipose tissue functions: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017; 105(6):1552-8.
  • 363
    Fleckenstein-Elsen M, Dinnies D, Jelenik T et al. Eicosapentaenoic acid and arachidonic acid differentially regulate adipogenesis, acquisition of a brite phenotype and mitochondrial function in primary human adipocytes. Mol Nutr Food Res. 2016; 60(9):2065-75.
  • 364
    Itariu BK, Zeyda M, Hochbrugger EE et al. Long-chain n-3 PUFAs reduce adipose tissue and systemic inflammation in severely obese nondiabetic patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012; 96(5):1137-49.
  • 365
    Eyres L, Eyres MF, Chisholm A et al. Coconut oil consumption and cardiovascular risk factors in humans. Nutr Rev. 2016; 74(4):267-80.
  • 366
    Wallace TC. Health effects of coconut oil-a narrative review of current evidence. J Am Coll Nutr. 2019; 38(2):97-107.
  • 367
    Bach A, Babayan V. Medium-chain triglycerides: an update. Am J Clin Nutr. 1982; 36(5):950-62.
  • 368
    Prior IA, Davidson F, Salmond CE et al. Cholesterol, coconuts, and diet on Polynesian atolls: a natural experiment: the Pukapuka and Tokelau Island studies. Am J Clin Nutr.1981; 34(8):1552-61.
  • 369
    . Pacific islanders pay heavy price for abandoning traditional diet. Bull World Health Organ. 2010; 88(7):484-5.
  • 370
    Voon PT, Ng TK, Lee VK et al. Diets high in palmitic acid (16:0), lauric and myristic acids (12:0 + 14:0), or oleic acid (18:1) do not alter postprandial or fasting plasma homocysteine and inflammatory markers in healthy Malaysian adults. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6):1451-7.
  • 371
    Cox C, Sutherland W, Mann J et al. Effects of dietary coconut oil, butter and safflower oil on plasma lipids, lipoproteins and lathosterol levels. Eur J Clin Nutr. 1998; 52(9):650-4.
  • 372
    Denke MA, Grundy SM. Comparison of effects of lauric acid and palmitic acid on plasma lipids and lipoproteins. Am J Clin Nutr.1992; 56(5):895-8.
  • 373
    Mendis S, Kumarasunderam R. The effect of daily consumption of coconut fat and soya-bean fat on plasma lipids and lipoproteins of young normolipidaemic men. Br J Clin Nutr. 1990; 63(3):547-52.
  • 374
    Feranil AB, Duazo PL, Kuzawa CW et al. Coconut oil is associated with a beneficial lipid profile in pre-menopausal women in the Philippines. Asia Pac J Clin Nutr. 2011; 20(2):190-5.
  • 375
    Velloso LA, Folli F, Saad MJ. TLR4 at the crossroads of nutrients, gut microbiota, and metabolic inflammation. Endocr Rev. 2015; 36(3):245-71.
  • 376
    Lee JY, Ye J, Gao Z et al. Reciprocal modulation of Toll-like receptor-4 signaling pathways involving MyD88 and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT by saturated and polyunsaturated fatty acids. J Biol Chem. 2003; 278(39):37041-51.
  • 377
    Weatherill AR, Lee JY, Zhao L et al. Saturated and polyunsaturated fatty acids reciprocally modulate dendritic cell functions mediated through TLR4. J Immunol. 2005; 174(9):5390-7.
  • 378
    Valente FX, Cândido FG, Lopes LL et al. Effects of coconut oil consumption on energy metabolism, cardiometabolic risk markers, and appetitive responses in women with excess body fat. Eur J Nutr. 2017; 57(4):1627-37.
  • 379
    Karupaiah T, Chuah KA, Chinna K et al. Comparing effects of soybean oil- and palm olein-based mayonnaise consumption on the plasma lipid and lipoprotein profiles in human subjects: a double-blind randomized controlled trial with cross-over design. Lipids Health Dis. 2016.17;15(1):131.
  • 380
    Sun Y, Neelakantan N, Wu Y et al. Palm Oil Consumption Increases LDL cholesterol compared with vegetable oils low in saturated fat in a meta-analysis of clinical trials. J Nutr. 2015; 145(7):1549-58.
  • 381
    Tholstrup T, Hjerpsted J, Raff M. Palm olein increases plasma cholesterol moderately compared with olive oil in healthy individuals. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6):1426-32.
  • 382
    Torres-Moreno M, Torrescasana E, Salas-Salvadó J et al. Nutritional composition and fatty acids profile in cocoa beans and chocolates with different geographical origin and processing conditions. Food Chem. 2015; 166:125-32.
  • 383
    Bonanome A, Grundy SM. Effect of dietary stearic acid on plasma cholesterol and lipoprotein levels. N Engl J Med. 1988; 318(19):1244-8.
  • 384
    Brassard D, Tessier-Grenier M, Allaire J et al. Comparison of the impact of SFAs from cheese and butter on cardiometabolic risk factors: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017; 105(4):800-9.
  • 385
    Ericson U, Hellstrand S, Brunkwall L et al. Food sources of fat may clarify the inconsistent role of dietary fat intake for incidence of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2015; 101(5):1065-80.
  • 386
    Avalos EE, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D et al. Is dairy product consumption associated with the incidence of CHD? Public Health Nutr. 2013; 16(11):2055-63.
  • 387
    de Oliveira Otto MC, Mozaffarian D, Kromhout D et al. Dietary intake of saturated fat by food source and incident cardiovascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2012; 96(2):397-404.
  • 388
    Pimpin L, Wu JH, Haskelberg H et al. Is butter back? A systematic review and meta-analysis of butter consumption and risk of cardiovascular disease, diabetes, and total mortality. Plos One. 2016; 11(6):e0158118.
  • 389
    Azadbakht L, Fard NR, Karimi M et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients: a randomized crossover clinical trial. Diabetes Care. 2011; 34(1):55-7.
  • 390
    Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007; 115(1):114-26.
  • 391
    Yakoob MY, Shi P, Willett WC et al. Circulating biomarkers of dairy fat and risk of incident diabetes mellitus among men and women in the United States in two large prospective cohorts. Circulation. 2016; 133(17):1645-54.
  • 392
    Yakoob MY, Shi P, Hu FB et al. Circulating biomarkers of dairy fat and risk of incident stroke in U.S. men and women in 2 large prospective cohorts. Am J Clin Nutr 2014; 100(6):1437-47.
  • 393
    Afshin A, Micha R, Khatibzadeh S et al; 2010 Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study: NUTRItrition and ChrOnic Diseases Expert Group (NUTRICODE), and Metabolic Risk Factors of ChrOnic Diseases Collaborating Group. The impact of dietary habits and metabolic risk factors on cardiovascular and diabetes mortality in countries of the Middle East and North Africa in 2010: a comparative risk assessment analysis. BMJ Open. 2015; 5(5):e006385.
  • 394
    Lenighan YM, Nugent AP, Li KF et al. Processed red meat contribution to dietary patterns and the associated cardio-metabolic outcomes. Br J Nutr. 2017; 118(3):222-8.
  • 395
    Bellavia A, Stilling F, Wolk A. High red meat intake and all-cause cardiovascular and cancer mortality: is the risk modified by fruit and vegetable intake? Am J Clin Nutr. 2016; 104(4):1137-43.
  • 396
    O’Sullivan TA, Hafekost K, Mitrou F, Lawrence D. Food sources of saturated fat and the association with mortality: a meta-analysis. Am J Public Health. 2013; 103(9):e31-42.
  • 397
    Wang X, Lin X, Ouyang YY et al. Red and processed meat consumption and mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Public Health Nutr. 2016; 19(5):893-905.
  • 398
    de Wit N, Derrien M, Bosch-Vermeulen H et al. Saturated fat stimulates obesity and hepatic steatosis and affects gut microbiota composition by an enhanced overflow of dietary fat to the distal intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303(5):G589-99.
  • 399
    Liu T, Hougen H, Vollmer AC et al. Gut bacteria profiles of Mus musculus at the phylum and family levels are influenced by saturation of dietary fatty acids. Anaerobe. 2012; 18(3):331-7.
  • 400
    Devkota S, Wang Y, Musch MW et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature. 2012; 487(7405):104-8.
  • 401
    Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56(7):1761-72.
  • 402
    Cani PD, Bibiloni R, Knauf C et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet–induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008; 57(6):1470-81.
  • 403
    Pendyala S, Walker JM, Holt PR. A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gut. Gastroenterology. 2012; 142(5):1100-1.e2.
  • 404
    Laugerette F, Vors C, Peretti N et al. Complex links between dietary lipids, endogenous endotoxins and metabolic inflammation. Biochimie. 2011; 93(1):39-45.
  • 405
    Carvalho BM, Saad MJ. Influence of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflamm. 2013 Jun; 2013:986734.
  • 406
    Huang EY, Leone VA, Devkota S et al. Composition of dietary fat source shapes gut microbiota architecture and alters host inflammatory mediators in mouse adipose tissue. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37(6):746-54.
  • 407
    López-Moreno J, García-Carpintero S, Jimenez-Lucena R et al. Effect of dietary lipids on endotoxemia influences postprandial inflammatory response. J Agric Food Chem. 2017; 65(35):7756-63.
  • 408
    He C, Shan Y, Song W. Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes. Nutr Res. 2015; 35(5):361-7.
  • 409
    Lam YY, Ha CW, Hoffmann JM et al. Effects of dietary fat profile on gut permeability and microbiota and their relationships with metabolic changes in mice. Obesity (Silver Spring). 2015; 23(7):1429-39.
  • 410
    Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003; 17(3):397-425.
  • 411
    Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011; 91(1):151-75.
  • 412
    Kim KA, Gu W, Lee IA et al. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLoS One. 2012; 7(10):e47713.
  • 413
    de La Serre CB, Ellis CL, Lee J et al. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299(2):G440-8.
  • 414
    Paulino G, Barbier de la Serre C, Knotts TA et al. Increased expression of receptors for orexigenic factors in nodose ganglion of diet-induced obese rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296(4):E898-903.
  • 415
    Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011; 334(6052):105-8.
  • 416
    Wan Y, Wang F, Yuan J et al. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial. Gut. 2019; 68(8):1417-29.
  • 417
    Kaoutari A El, Armougom F, Gordon JI et al. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2013; 11(7):497-504.
  • 418
    Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(10):577-91.
  • 419
    Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29-41.
  • 420
    Russell WR, Gratz SW, Duncan SH et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am J Clin Nutr. 2011; 93(5):1062-72.
  • 421
    Djousse L, Gaziano JM. Egg consumption in relation to cardiovascular disease and mortality: the Physicians’ Health Study. Am J Clin Nutr. 2008; 87(4):964-9.
  • 422
    McGill HC, Jr. The relationship of dietary cholesterol to serum cholesterol concentration and to atherosclerosis in man. Am J Clin Nutr. 1979; 32(12 Suppl):2664-702.
  • 423
    Song JW, Chung KC. Observational studies: cohort and case-control studies. Plast Reconstr Surg. 2010; 126(6):2234-42.
  • 424
    Hu FB, Manson JE, Willett WC. Types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a critical review. J Am Coll Nutr. 2001; 20(1):5-19.
  • 425
    Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington (DC): The National Academies Press; 2002.
  • 426
    McNamara DJ, Kolb R, Parker TS et al. Heterogeneity of cholesterol homeostasis in man. Response to changes in dietary fat quality and cholesterol quantity. J Clin Invest. 1987; 79(6):1729-39.
  • 427
    Berger S, Raman G, Vishwanathan R et al. Dietary cholesterol and cardiovascular disease: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2015; 102(2):276-94.
  • 428
    Kosmas CE, Martinez I, Sourlas A et al. High-density lipoprotein (HDL) functionality and its relevance to atherosclerotic cardiovascular disease. Drugs Context. 2018 Mar; 7:212525.
  • 429
    Fuller NR, Caterson ID, Sainsbury A et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study-a 3-mo randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015; 101(4):705-13.
  • 430
    Radzeviciene L, Ostrauskas R. Egg consumption and the risk of type 2 diabetes mellitus: a case-control study. Pub Health Nutr 2012; 15(8):1437-41.
  • 431
    Djoussé L, Gaziano JM, Buring JE et al. Egg consumption and risk of type 2 diabetes in men and women. Diabetes Care. 2009; 32(2):295-300.
  • 432
    Kurotani K, Nanri A, Goto A et al. Cholesterol and egg intakes and the risk of type 2 diabetes: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Br J Nutr. 2014; 112(10):1636-43.
  • 433
    Virtanen JK, Mursu J, Tuomainen TP et al. Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr. 2015; 101(5):1088-96.
  • 434
    Djoussé L, Petrone AB, Hickson DA et al. Egg consumption and risk of type 2 diabetes among African Americans: The Jackson Heart Study. Clin Nutr. 2016; 35(3):679-84.
  • 435
    Geiker NRW, Larsen ML, Dyerberg J et al. Egg consumption, cardiovascular diseases and type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr. 2018; 72(1):44-56.
  • 436
    Tran NL, Barraj LM, Heilman JM et al. Egg consumption and cardiovascular disease among diabetic individuals: a systematic review of the literature. Diab Metab Syndr Obes. 2014 Mar; 7:121-37.
  • 437
    Richard C, Cristall L, Fleming E et al. Impact of egg consumption on cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes and at risk for developing diabetes: a systematic review of randomized nutritional intervention studies. Can J Diabetes. 2017; 41(4):453-63
  • 438
    Jang J, Shin MJ, Kim OY et al. Longitudinal association between egg consumption and the risk of cardiovascular disease: interaction with type 2 diabetes mellitus. Nutr Diabetes. 2018; 8(1):20.
  • 439
    Shin JY, Xun P, Nakamura Y et al. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013; 98(1):146-59.
  • 440
    Tanasescu M, Cho E, Manson JE et al. Dietary fat and cholesterol and the risk of cardiovascular disease among women with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2004; 79(6):999-1005.
  • 441
    Baghdasarian S, Lin HP, Pickering RT et al. Dietary Cholesterol Intake Is Not Associated with Risk of Type 2 Diabetes in the Framingham Offspring Study. Nutrients. 2018; 10(6). pii: E665.
  • 442
    Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J et al; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. ClinNutr. 2017; 36(4):1015-21.
  • 443
    Cheng P, Pan J, Xia J et al. Dietary cholesterol intake and stroke risk: a meta-analysis. Oncotarget. 2018; 9(39):25698-707.
  • 444
    Larsson SC, Åkesson A, Wolk A. Egg consumption and risk of heart failure, myocardial infarction, and stroke: results from 2 prospective cohorts. Am J Clin Nutr. 2015; 102(5):1007-13.
  • 445
    Rhee EJ, Ryu S, Lee JY et al. The association between dietary cholesterol intake and subclinical atherosclerosis in Korean adults: The Kangbuk Samsung Health Study. J Clin Lipidol. 2017; 11(2):432-41.e3.
  • 446
    Virtanen JK, Mursu J, Virtanen HEK et al. Associations of egg and cholesterol intakes with carotid intima-media thickness and risk of incident coronary artery disease according to apolipoprotein E phenotype in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr. 2016; 103(3):895-901.
  • 447
    Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019; 321(11):1081-95.
  • 448
    Clayton ZS, Fusco E, Kern M. Egg consumption and heart health: A review. Nutrition. 2017 May; 37:79-85.
  • 449
    Blesso CN, Fernandez ML. Dietary cholesterol, serum lipids, and heart disease: Are eggs working for or against you? Nutrients. 2018; 10(4). pii: E426.
  • 450
    Mott MM, McCrory MA, Bandini LG et al. Egg intake has no adverse association with blood lipids or glucose in adolescent girls. J Am Coll Nutr. 2019; 38(2):119-24.
  • 451
    Clayton ZS, Scholar KR, Shelechi M et al. Influence of resistance training combined with daily consumption of an egg-based or bagel-based breakfast on risk factors for chronic diseases in healthy untrained individuals. J Am Coll Nutr. 2015; 34(2):113-9.
  • 452
    Rouhani MH, Rashidi-Pourfard N, Salehi-Abargouei A et al. Effects of Egg Consumption on Blood Lipids: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J Am Coll Nutr. 2018; 37(2):99-110.
  • 453
    Alexander DD, Miller PE, Vargas AJ et al. Meta-analysis of Egg Consumption and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke. J Am Coll Nutr. 2016; 35(8):704-16.
  • 454
    Xu L, Lam TH, Qiang C et al. Egg consumption and the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: Guangzhou Biobank Cohort Study and meta-analyses. Eur J Nutr. 2019; 58(2):785-96.
  • 455
    Dehghan M, Mente A, Rangarajan S, et al. Association of egg intake with blood lipids, cardiovascular disease, and mortality in 177,000 people in 50 countries. Am J Clin Nutr . 2020;111(4):795-803.
  • 456
    Chagas P, Caramori P, Galdino TP et al. Egg consumption and coronary atherosclerotic burden. Atherosclerosis. 2013;229(2):381-4.
  • 457
    Katz DL, Gnanaraj J, Treu JA et al. Effects of egg ingestion on endothelial function in adults with coronary artery disease: A randomized, controlled, crossover trial. Am Heart J. 2015; 169(1):162-9.
  • 458
    Wu ZX, Li SF, Chen H et al. The changes of gut microbiota after acute myocardial infarction in rats. PLoS One. 2017; 12(7):e0180717.
  • 459
    Davies A, Lüscher TF. The red and the white, and the difference it makes. Eur Heart J. 2019; 40(7):595-7.
  • 460
    Lemos BS, Medina-Vera I, Malysheva OV et al. Effects of Egg Consumption and Choline Supplementation on Plasma Choline and Trimethylamine-N-Oxide in a Young Population. J Am Coll Nutr. 2018 May;1-8.
  • 461
    Jonsson AL, Bäckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017;14(2):79-87.
  • 462
    Canyelles M, Tondo M, Cedó L et al. Trimethylamine N-oxide: A link among diet, gut microbiota, gene regulation of liver and intestine cholesterol homeostasis and HDL function. Int J Mol Sci. 2018; 19(10). pii: E3228.
  • 463
    Ding L, Chang M, Guo Y et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis is associated with bile acid metabolism. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):286.
  • 464
    Cho CE, Caudill MA. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire? Trends Endocrinol Metab. 2017; 28(2):121-130.
  • 465
    QI J, You T, Li J et al. Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies. J Cell Mol Med. 2018; 22(1):185-94.
  • 466
    Wang Z, Bergeron N, Levison BS et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019; 40(7):583-94.
  • 467
    Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J. 2017; 38(39):2948-56.
  • 468
    Missimer A, Fernandez ML, DiMarco DM et al. Compared to an oatmeal breakfast, two eggs/day increased plasma carotenoids and choline without increasing trimethyl amine N-Oxide concentrations. J Am Coll Nutr. 2018; 37(2):140-8.
  • 469
    Wang X, Tanaka N, Hu X et al. A high-cholesterol diet promotes steatohepatitis and livertumorigenesis in HCV core gene transgenic mice. Arch Toxicol. 2019; 93(6):1727-8.
  • 470
    Ioannou GN. The Role of Cholesterol in the Pathogenesis of NASH. TrendsEndocrinolMetab. 2016; 27(2):84-95.
  • 471
    Subramanian S, Goodspeed L, Wang S et al. Dietary cholesterol exacerbateshepatic steatosis and inflammation in obese LDL receptor-deficient mice. J Lipid Res. 2011; 52(9):1626-35.
  • 472
    Savard C, Tartaglione EV, Kuver R et al. Synergistic interaction of dietary cholesteroland dietary fat in inducing experimental steatohepatitis. Hepatology. 2013; 57(1):81-92.
  • 473
    Berry S. Triacylglycerol structure and interesterification of palmitic and stearic acid-rich fats: an overview and implications for cardiovascular disease. Nutr Res Rev. 2009; 22(1):3-17.
  • 474
    Miyamoto JÉ, Ferraz ACG, Portovedo M et al. Interesterified soybean oil promotes weight gain, impaired glucose tolerance and increased liver cellular stress markers. J Nutr Biochem. 2018 Sep; 59:153-9.
  • 475
    Reena MB, Lokesh BR. Hypolipidemic effect of oils with balanced amounts of fatty acids obtained by blending and interesterification of coconut oil with rice bran oil or sesame oil. J Agric Food Chem. 2007; 55(25):10461-9
  • 476
    Reena MB, Gowda LR, Lokesh BR. Enhanced hypocholesterolemic effects of interesterified oils are mediated by upregulating LDL receptor and cholesterol 7-α- hydroxylase gene expression in rats. J Nutr. 2011; 141(1):24-30.
  • 477
    Afonso MS, Lavrador MS, Koike MK et al. Dietary interesterified fat enriched with palmitic acid induces atherosclerosis by impairing macrophage cholesterol efflux and eliciting inflammation. J Nutr Biochem. 2016 Jun; 32:91-100.
  • 478
    Lavrador MSF, Afonso MS, Cintra DE et al. Interesterified fats induce deleterious effects on adipose tissue and liver in LDLr-KO mice. Nutrients. 2019; 11(2). pii: E466.
  • 479
    Magri TP, Fernandes FS, Souza AS et al. Interesterified fat or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat in maternal diet can predispose obesity in adult male offspring. Clin Nutr. 2015; 34(5):904-10.
  • 480
    Misan V, Estato V, de Velasco PC et al. Interesterified fat or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat during the perinatal period produces changes in the brain fatty acids profile and increases leukocyte- endothelial interactions in the cerebral microcirculation from the male offspring in adult life. Brain Res. 2015 Aug; 1616:123-33.
  • 481
    Sundram K, Karupaiah T, Hayes KC. Stearic acid-rich interesterified fat and trans-rich fat raise the LDL/HDL ratio and plasma glucose relative to palm olein in humans. Nutr Metab. (London) 2007 Jan; 4:3.
  • 482
    Filippou A, Teng KT, Berry SE et al. Palmitic acid in the sn-2 position of dietary triacylglycerols does not affect insulin secretion or glucose homeostasis in healthy men and women. Eur J Clin Nutr. 2014; 68(9):1036-41.
  • 483
    Nestel PJ, Noakes M, Belling GB et al. Effect on plasma lipids of interesterifying a mix edible oils. Am J Clin Nutr. 1995; 62(5):950-5.
  • 484
    Wang CH, Kuksis A, Manganaro F. Studies of the substrate specificity of purified human milk lipoprotein lipase. Lipids. 1982; 17(4):278-84.
  • 485
    Yli-Jokipii K, Kallio H, Schwab U et al. Effects of palm oil and transesterified palm oil on chylomicron and VLDL triacylglycerol structures and postprandial lipid response. J Lipid Res. 2001; 42(10):1618-25.
  • 486
    Sanders TA, Filippou A, Berry SE et al. Palmitic acid in the sn-2 position of triacylglycerols acutely influences postprandial lipid metabolism. Am J Clin Nutr. 2011;94(6):1433-41.
  • 487
    Hall WL, Brito MF, Huang J et al. An interesterified palm olein test meal decreases early-phase postprandial lipemia compared to palm olein: a randomized controlled trial. Lipids. 2014; 49(9):895-904.
  • 488
    Robinson DM, Martin NC, Robinson LE et al. Influence of interesterification of a stearic Acid-rich spreadable fat on acute metabolic risk factor. Lipids. 2009;44(1):17-26.
  • 489
    Meijer GW, Weststrate JA. Interesterification of fats in margarine: effect on blood lipids, blood enzymes, and hemostasis parameters. Eur J Clin Nutr. 1997; 51(8):527-34.
  • 490
    Bach AC, Ingenbleek Y, Frey A. The usefulness of dietary medium-chain triglycerides in body weight control: fact or fancy? J Lipid Res. 1996; 37(4):708-26.
  • 491
    Williams L, Wilson DP. Editorial commentary: Dietary management of familial chylomicronemia syndrome. J Clin Lipidol. 2016; 10(3):462-5.
  • 492
    Hill JO, Peters JC, Swift LL et al. Changes in blood lipids during six days of overfeeding with medium or long chain triglycerides. J Lipid Res. 1990; 31(3):407-16.
  • 493
    Swift LL, Hill JO, Peters JC et al. Medium-chain fatty acids: evidence for incorporation into chylomicron triglycerides in humans. Am J Clin Nutr. 1990;52(5):834-6.
  • 494
    Burnett JR, Hooper AJ, Hegele RA. Familial lipoprotein lipase deficiency. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al., editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. p. 1993–2018, Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1308/ Accessed June 09, 2020.
    » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1308/
  • 495
    Pouwels ED, Blom DJ, Firth JC et al. Severe hypertriglyceridaemia as a result of familial chylomicronaemia: the Cape Town experience. S Afr Med J. 2008;98:105–108.
  • 496
    Brahm AJ, Hegele RA. Chylomicronaemia- current diagnosis and future therapies. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:352–362.
  • 497
    Moulin P, Dufour R, Averna M et al. Identification and Diagnosis of Patients With Familial Chylomicronaemia Syndrome (FCS): Expert Panel Recommendations and Proposal of an “FCS Score”. Atherosclerosis 2018;275:265-272.
  • 498
    Witzum JL, Gaudet D, Freedman SD et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med 2019; 381:531-542.
  • 499
    Stroes E, Moulin P, Parhofer KG et al. Diagnostic algorithm for familial chylomicronemia syndrome. Atheroscler Suppl. 2017;23:1–7.
  • 500
    Hegele RA, Ginsberg HM, Chapman MJ et al, European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:655–666.
  • 501
    Gan SI, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia - induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol. 2006;12:7197–7202.
  • 502
    Valdivielso P, Ramirez-Bueno A, Ewald N. Current knowledge of hypertriglyceridemic pancreatitis. Eur J Intern Med. 2014;25:689–694.
  • 503
    Brown WV, Goldberg IJ, Young SG. JCL Roundtable: Hypertriglyceridemia due to defects in lipoprotein lipase function. J Clin Lipidol. 2015;9:274–280.
  • 504
    Nawaz H, Koutroumpakis E, Easler J et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2015;110:1497–1503.
  • 505
    Yang F, Wang Y, Sternfeld L et al. The role of free fatty acids, pancreatic lipase and Ca21 signalling in injury of isolated acinar cells and pancreatitis model in lipoprotein lipase-deficient mice. Acta Physiol (Oxf). 2009;195:13–28.
  • 506
    Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC et al. Endocrine society. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2969–2989.
  • 507
    Gaudet D, Methot T, Dery S et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: An open-label trial. Gene Ther. 2013;20:361–369.
  • 508
    Davidson M, Stevenson M, Hsieh A et al. The burden of familial chylomicronemia syndrome: interim results from the IN-FOCUS study. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2017;15:415–423.
  • 509
    Brunzell JD, Deeb SS. Familial lipoprotein lipase deficiency, apo C-II deficiency and hepatic lipase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of In- herited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001. p. 2789–2816.
  • 510
    Ahmad Z, Halter R, Stevenson M. Building a better understanding of the burden of disease in familial chylomicronemia syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10:1–3.
  • 511
    Williams L, Rhodes KS, Karmally W et al, for the patients and families living with FCS. Familial chylomicronemia syndrome: Bringing to life dietary recommendations throughout the life span. J Clin Lipidol. 2018;12:908-919.
  • 512
    Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ. 2007;176:1113–1120.
  • 513
    Connor WE, DeFrancesco CA, Connor SL. N-3 fatty acids from fish oil. Effects on plasma lipoproteins and hypertriglyceridemic patients. Ann NY Acad Sci. 1993;683:16–34.
  • 514
    Pschierer V, Richter WO, Schwandt P. Primary chylomicronemia in patients with severe familial hypertriglyceridemia responds to long- term treatment with (n-3) fatty acids. J Nutr. 1995;125:1490–1494.
  • 515
    Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 140(11):e596-e646
  • 516
    Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al. 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(14):1785-822.
  • 517
    Nishida C, Uauy R. WHO Scientific Update on health consequences of trans fatty acids: introduction. Eur J Clin Nutr. 2009; 63(Suppl 2):S1-4.
  • 518
    Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY et al. Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017; 136(3):e1-23.
  • 519
    Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). RDC Nº 360, de 23 de dezembro de 2003. Regulamento técnico sobre rotulagem nutricional de alimentos embalados. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/res0360_23_12_2003.pdf/5d4fc713-9c66-4512-b3c1-afee57e7d9bc Acesso em 11 de janeiro de 2019.
    » http://portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/res0360_23_12_2003.pdf/5d4fc713-9c66-4512-b3c1-afee57e7d9bc
  • 520
    Pinto ALD, Miranda TLS, Ferraz VP et al. Determinação e verificação de como a gordura trans é notificada nos rótulos de alimentos, em especial naqueles expressos “0% gordura trans”. Braz. J. Food Technol. 2016 May;19:e2015043.

  • Realização: Departamento de Aterosclerose (DA) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)
    Conselho de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira
    Coordenador de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho
    Este posicionamento deverá ser citado como: Izar MCO, Lottenberg AM, Giraldez VZR, Santos Filho RDS, Machado RM, Bertolami A, et al. Posicionamento sobre o Consumo de Gorduras e Saúde Cardiovascular – 2021. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(1):160-212
    Nota: Estes posicionamentos se prestam a informar e não a substituir o julgamento clínico do médico que, em última análise, deve determinar o tratamento apropriado para seus pacientes.
    *Material suplementar
    Para informação adicional, por favor, clique aqui .
  • Errata

    Edição de Outubro de 2019, vol. 113 (4), págs. 787-891
    Na “Atualização da Diretriz de Prevenção Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia – 2019”, com número de DOI: https://doi.org/10.5935/abc.20190204, publicado no periódico Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 113(4):787-891, na página 862, corrigir o item “Não-HDL-colesterol” da tabela 11.3, “> 145” para “< 145”, nas colunas 1 e 2; na página 863, corrigir o item “Não-HDL-colesterol”, de Lípides, da tabela 11.6, “> 145” para “< 145”, nas colunas 1 e 2.
    Edição de Janeiro de 2021, vol. 116 (1), págs. 160-212
    No “Posicionamento sobre o Consumo de Gorduras e Saúde Cardiovascular – 2021”, com número de DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20201340, publicado no periódico Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 116(1):160-212, na página 160, corrigir o nome da autora Lis Mie Misuzawa Beda para: Lis Mie Masuzawa Beda.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    27 Jan 2021
  • Data do Fascículo
    Jan 2021
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