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Variante da Subunidade Beta 3 da Proteína G ( GNB3 ) Está Associada a Alterações Bioquímicas em Pacientes Brasileiros com Hipertensão

Resumo

Fundamento

Genes e suas variantes associadas a fatores ambientais contribuem para o desenvolvimento do fenótipo hipertenso. O gene da subunidade beta 3 da proteína G ( GNB3 ) está envolvido no processo de sinalização intracelular e suas variantes têm sido relacionadas à suscetibilidade à hipertensão arterial.

Objetivo

Determinar a associação da variante GNB3 (rs5443:C>T) com a hipertensão arterial, parâmetros bioquímicos, idade e obesidade em indivíduos hipertensos e normotensos de Ouro Preto, Minas Gerais.

Método

A identificação das variantes foi realizada por PCR em tempo real, utilizando o sistema TaqMan®, em amostras de 310 pacientes (155 hipertensos e 155 normotensos). Análises bioquímicas (função renal, perfil lipídico e glicemia) foram realizadas a partir do soro por meio de espectrofotometria UV/Vis e eletrodo íon-seletivo. Foi utilizado um modelo de regressão logística múltipla para identificar fatores associados à hipertensão arterial. A análise das variáveis contínuas com distribuição normal foi realizada usando o teste t de Student não pareado; dados não normais foram analisados usando o teste de Mann-Whitney. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

Resultados

A variante rs5443:C>T não esteve associada à hipertensão arterial na população avaliada (p = 0,88). Em relação às medidas bioquímicas, o alelo T esteve associado a níveis elevados de triglicerídeos, glicose e ácido úrico em indivíduos hipertensos (p < 0,05).

Conclusão

Os presentes resultados mostram a importância do diagnóstico genético para prevenir as causas e consequências de doenças e sugerem que a variante GNB3 rs5443:C>T pode estar associada a alterações no perfil bioquímico em indivíduos hipertensos.

Alelos; Reações Bioquímicas; Genótipo; Hipertensão

Abstract

Background

Genes and their variants associated with environmental factors contribute to the development of the hypertensive phenotype. The G protein beta 3 subunit gene (GNB3) is involved in the intracellular signaling process, and its variants have been related to susceptibility to arterial hypertension.

Objective

To determine the association of the GNB3 variant (rs5443:C>T) with arterial hypertension, biochemical parameters, age, and obesity in hypertensive and normotensive individuals from Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.

Method

The identification of variants was performed by real-time PCR, using the TaqMan® system, in 310 samples (155 hypertensive and 155 normotensive). Biochemical analyses (renal function, lipid profile and glycemia) were performed from the serum using UV/Vis spectrophotometry and ion-selective electrode. A multiple logistic regression model was used to identify factors associated with arterial hypertension. The analysis of continuous variables with normal distribution was performed using the unpaired Student’s t test; non-normal data were analyzed using Mann-Whitney. P < 0.05 was considered significant.

Results

The rs5443:C>T variant was not associated with arterial hypertension in the evaluated population (p = 0.88). Regarding biochemical measures, the T allele was associated with high levels of triglycerides, glucose and uric acid in hypertensive individuals (p < 0.05).

Conclusion

These results show the importance of genetic diagnosis to prevent the causes and consequences of diseases and imply that the GNB3 rs5443:C>T variant may be associated with changes in the biochemical profile in hypertensive individuals.

Alleles; Biochemical Reactions; Genotype; Hypertension

Introdução

A hipertensão arterial é uma doença crônica responsável por diversas doenças frequentemente associadas a distúrbios metabólicos. Afeta vários órgãos-alvo e pode levar a morte súbita, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio e doença renal crônica. 11. Olczak KJ, Taylor-Bateman V, Nicholls HL, Traylor M, Cabrera CP, Munroe PB. Hypertension Genetics Past, Present and Future Applications. J Intern Med. 2021;290(6):1130-52. doi: 10.1111/joim.13352.
https://doi.org/10.1111/joim.13352...
, 22. Gupta A, Patel RAG. Peripheral Arterial Disease and Hypertension. Curr Opin Cardiol. 2022;37(5):403-12. doi: 10.1097/HCO.0000000000000983.
https://doi.org/10.1097/HCO.000000000000...

A regulação fisiológica da pressão arterial e as alterações fisiopatológicas que levam à hipertensão arterial têm um componente genético. Pressupõe-se que 30% a 50% da variabilidade interindividual da pressão arterial pode ser estipulada geneticamente. 33. Menni C, Mangino M, Zhang F, Clement G, Snieder H, Padmanabhan S, et al. Heritability Analyses Show Visit-to-Visit Blood Pressure Variability Reflects Different Pathological Phenotypes in Younger and Older Adults: Evidence from UK Twins. J Hypertens. 2013;31(12):2356-61. doi: 10.1097/HJH.0b013e32836523c1.
https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328365...
, 44. Chen ML, Huang TP, Chen TW, Chan HH, Hwang BF. Interactions of Genes and Sodium Intake on the Development of Hypertension: a Cohort-Based Case-Control Study. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(6):1110. doi: 10.3390/ijerph15061110.
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Foi relatado que a variante GNB3 rs5443:C>T, localizada no cromossomo 12p13, na região do éxon 10, está associada com a hipertensão arterial. 33. Menni C, Mangino M, Zhang F, Clement G, Snieder H, Padmanabhan S, et al. Heritability Analyses Show Visit-to-Visit Blood Pressure Variability Reflects Different Pathological Phenotypes in Younger and Older Adults: Evidence from UK Twins. J Hypertens. 2013;31(12):2356-61. doi: 10.1097/HJH.0b013e32836523c1.
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, 55. Sydorchuk AR, Sydorchuk LP, Gutnitska AF, Dzhuryak VS, Kryvetska II, Sydorchuk RI, et al. Endothelium Function Biomarkers and Carotid Intima-Media Thickness Changes in Relation to NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) Genes Polymorphism in the Essential Arterial Hypertension. Endocr Regul. 2022;56(2):104-14. doi: 10.2478/enr-2022-0012.
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As proteínas G fazem parte de uma superfamília de proteínas e estão inicialmente em estado inativo ligadas a receptores intracelulares. Quando ativadas, acionam enzimas amplificadoras e estimulam canais iônicos, realizando transdução de sinal. 66. Sousa AC, Reis RP, Pereira A, Borges S, Freitas AI, Guerra G, et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542-50. doi: 10.20344/amp.9184.
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A variante GNB3 rs5443:C>T é responsável pela troca do alelo C por T, gerando splicing alternativo do éxon 9, eliminando 41 aminoácidos (498-620) da proteína, gerando a variante funcional truncada G3-s que exacerba a proteína G. 66. Sousa AC, Reis RP, Pereira A, Borges S, Freitas AI, Guerra G, et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542-50. doi: 10.20344/amp.9184.
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, 77. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
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Isso desencadeia a sinalização intracelular que regula a disponibilidade de sódio e potássio. No estado hiperativo, a proteína G aumenta a retenção de sódio e água, contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão arterial. 77. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
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Alguns estudos investigaram a associação entre a variante GNB3 rs5443:C>T e a pressão arterial em outras populações, mas os resultados são controversos. 55. Sydorchuk AR, Sydorchuk LP, Gutnitska AF, Dzhuryak VS, Kryvetska II, Sydorchuk RI, et al. Endothelium Function Biomarkers and Carotid Intima-Media Thickness Changes in Relation to NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) Genes Polymorphism in the Essential Arterial Hypertension. Endocr Regul. 2022;56(2):104-14. doi: 10.2478/enr-2022-0012.
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6. Sousa AC, Reis RP, Pereira A, Borges S, Freitas AI, Guerra G, et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542-50. doi: 10.20344/amp.9184.
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7. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
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- 88. Sydorchuk A, Sydorchuk L, Gutnitska A, Vasyuk V, Tkachuk O, Dzhuryak V, et al. The Role of NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) Genes’ Polymorphisms in Endothelial Dysfunction Pathway and Carotid Intima-Media Thickness in Hypertensive Patients. Gen Physiol Biophys. 2023;42(2):179-90. doi: 10.4149/gpb_2022060.
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No entanto, Chen et al. 44. Chen ML, Huang TP, Chen TW, Chan HH, Hwang BF. Interactions of Genes and Sodium Intake on the Development of Hypertension: a Cohort-Based Case-Control Study. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(6):1110. doi: 10.3390/ijerph15061110.
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discutiram como a variante GNB3 rs5443:C>T pode servir como marcador genético precoce da sensibilidade da pressão arterial ao sal. A presença do polimorfismo gera uma proteína funcional que desencadeia a lipólise através das catecolaminas, alterando o perfil lipídico na corrente sanguínea. 99. Cortés-Martín A, Iglesias-Aguirre CE, Meoro A, Selma MV, Espín JC. Pharmacological Therapy Determines the Gut Microbiota Modulation by a Pomegranate Extract Nutraceutical in Metabolic Syndrome: a Randomized Clinical Trial. Mol Nutr Food Res. 2021;65(6):e2001048. doi: 10.1002/mnfr.202001048.
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Além disso, provoca uma redução da sensibilidade à insulina no tecido muscular e intensa reabsorção de sódio, favorecendo a hipertensão arterial. 1010. Peitz T, Möhlendick B, Siffert W, Heinemann FM, Kribben A, Eisenberger U, et al. GNB3 c.825C>T (rs5443) Polymorphism and Risk of Acute Cardiovascular Events after Renal Allograft Transplant. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9783. doi: 10.3390/ijms23179783.
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Devido ao comprometimento endotelial/renal causado pela hipertensão arterial, há uma deficiência na excreção de algumas substâncias, como ureia, creatinina e ácido úrico, aumentando suas concentrações plasmáticas. 11. Olczak KJ, Taylor-Bateman V, Nicholls HL, Traylor M, Cabrera CP, Munroe PB. Hypertension Genetics Past, Present and Future Applications. J Intern Med. 2021;290(6):1130-52. doi: 10.1111/joim.13352.
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, 99. Cortés-Martín A, Iglesias-Aguirre CE, Meoro A, Selma MV, Espín JC. Pharmacological Therapy Determines the Gut Microbiota Modulation by a Pomegranate Extract Nutraceutical in Metabolic Syndrome: a Randomized Clinical Trial. Mol Nutr Food Res. 2021;65(6):e2001048. doi: 10.1002/mnfr.202001048.
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Levando em consideração a população global, a frequência do alelo C é de 67% e a do alelo T é de 33%. Grupos étnicos como europeus, africanos, afro-americanos, asiáticos e latino-americanos têm frequências dos alelos C e T em torno de 69% e 31%; 28% e 72%; 28% e 72%; 46% e 54%; 54% e 46%, respectivamente. 1111. National Library of Medicine. Genoma Data Viewer [Internet]. Bethesda: NLM; 2023 [cited 2020 06 Jun]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/browser/gene/?id=2784.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/...
Estudos têm mostrado diferentes frequências em populações brasileiras diferentes. 1212. Kimura L, Angeli CB, Auricchio MT, Fernandes GR, Pereira AC, Vicente JP, et al. Multilocus Family-Based Association Analysis of Seven Candidate Polymorphisms with Essential Hypertension in an African-Derived Semi-Isolated Brazilian Population. Int J Hypertens. 2012;2012:859219. doi: 10.1155/2012/859219.
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, 1313. Batista AP, Barbosa KF, Azevedo RJ, Vianna VN, Queiroz EM, Marinho CC, et al. Hypertension is Associated with a Variant in the RARRES2 Gene in Populations of Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil: A Cross-Sectional Study. Int J Mol Epidemiol Genet. 2021;12(3):40-51.

Considerando a importância da variabilidade genética na hipertensão arterial, o presente estudo teve como objetivo determinar se a variante GNB3 rs5443:C>T estava associada à hipertensão arterial e se influenciava a função renal, o perfil lipídico e a glicemia em uma amostra de pacientes brasileiros hipertensos e normotensos.

Métodos

Declaração ética

O presente estudo foi realizado de acordo com os critérios adotados pelo Comitê de Ética Universitária (CAAE 22455119.0.0000.5150), conforme resolução 466/2012.

Desenho do estudo

O presente estudo caso-controle foi realizado em 2021 na cidade de Ouro Preto, Minas Gerais. Foram convidados a participar do estudo indivíduos presentes no Laboratório de Análises Clínicas da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Ouro Preto para realização de exames bioquímicos. Aos que aceitaram, foi aplicado um questionário no aplicativo de smartphone KoBoToolbox, a fim de obter informações sobre dados sociodemográficos, comportamentais e de histórico médico. As medidas antropométricas como peso, altura e circunferência da cintura foram obtidas por meio de balança de bioimpedância, estadiômetro e fita métrica, respectivamente. Subsequentemente, foram coletadas amostras de sangue para avaliação bioquímica e molecular.

Após análise do questionário/prontuário, os indivíduos foram separados em dois grupos. Foram classificados como hipertensos aqueles que faziam uso de medicamentos para hipertensão e tinham diagnóstico prévio da doença no prontuário. Indivíduos que não faziam uso de medicação anti-hipertensiva e não possuíam diagnóstico de hipertensão no prontuário foram classificados como controles (normotensos).

O número da amostra foi definido para atingir o nível de significância de 95% que é crucial para estudos genéticos. Dessa maneira, o tamanho da amostra foi definido usando o programa OpenEpi, versão 3.01, com nível de confiança bilateral (1-alfa) de 95, poder de 80%, proporção de controles para casos de 1, proporção hipotética de controles com exposição de 33% de 8 e odds ratio de 2. Com isso, o tamanho da amostra foi estimado em aproximadamente 138 pacientes para os grupos controle e caso, totalizando 276 pacientes, segundo o teste de Kelsey. Ao final, o grupo de hipertensos incluiu 155 pacientes, sendo 87 mulheres e 68 homens com média de idade de 60,7 anos, e o grupo controle também incluiu 155 pacientes, 85 mulheres e 70 homens com média de idade de 58,2 anos.

Dosagens bioquímicas

Para as análises bioquímicas, os participantes jejuaram por 8 horas. Os perfis lipídicos (triglicerídeos, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e VLDL-colesterol), renais (ureia, creatinina e ácido úrico) e glicêmicos foram medidos no soro dos indivíduos hipertensos e normotensos por meio de espectrofotometria UV/Vis, com utilização de reagentes Cobas® Substrates (Roche), conforme as recomendações do fabricante, e processados em equipamento COBAS INTEGRA® 400 Plus (Roche). Os íons sódio e potássio foram medidos no soro usando um eletrodo íon-seletivo com reagentes LS Científica de acordo com as recomendações do fabricante e processados em equipamento AVL 9180 (Roche). Os valores de LDL-colesterol foram determinados com base no risco global atribuído a ambos os grupos e o colesterol não-HDL foi calculado através da fórmula: não-HDL = colesterol total − HDL. 1414. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Smith SC Jr, et al. Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Adults: Synopsis of the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Guideline. Ann Intern Med. 2014;160(5):339-43. doi: 10.7326/M14-0126.
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Genotipagem

Para conhecer as frequências genotípicas e alélicas da população, amostras de sangue total com EDTA foram coletadas e utilizadas para extração de DNA utilizando o PureLink Genomic DNA Mini Kit (Thermo Fisher Scientific). Foi utilizado o sistema TaqMan® SNP Genotyping Assays system (Thermo Fisher Scientific) para PCR em tempo real para analisar a variante GNB3 (Gene ID: 2784) rs5443:C>T (C__2184734_10). A mistura reacional foi preparada com 5 μL de TaqMan ® Master Mix e 0,50 μL de reagente de trabalho (primer/probe), totalizando 5,5 μL de reagente. As amostras de DNA foram diluídas com água livre de nuclease fornecendo 10 ng/μL, e 5,5 µL de reagente pré-preparado e 4,5 µL de amostra diluída foram carregados na placa de reação óptica de 96 poços MicroAmp™, totalizando um volume de 10 µL por poço. Fita adesiva foi utilizada para selar a placa que foi centrifugada a 1000 rpm e processada no instrumento 7500 FAST de PCR em tempo real. O software 7500 v2.3 foi utilizado para analisar os dados de discriminação alélica (Applied Biosystems, Thermo Fisher Scientific).

Análise de dados

Foi realizada análise exploratória dos dados, e foram obtidas medidas de frequência absoluta e relativa para dados categóricos. O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para a normalidade dos dados contínuos. Para variáveis contínuas paramétricas, os dados foram expressos como média e desvio padrão (DP), e os dados não paramétricos foram expressos como mediana e intervalo interquartil.

Inicialmente, para identificar as variáveis sociodemográficas, clínicas, laboratoriais e genéticas da população associadas à hipertensão, foi realizada regressão logística univariada comparando a frequência relativa das variáveis categóricas. Após selecionar as variáveis com p < 0,25 na análise de regressão logística univariada, foi realizada regressão logística múltipla com ajuste para etnia; subsequentemente, usando a técnica reversa, foram selecionadas apenas variáveis com valor de p < 0,05 para compor o modelo final. Para as variáveis contínuas paramétricas, a média entre os grupos foi comparada pelo teste t de Student não pareado, e para comparar a mediana das variáveis contínuas não paramétricas, foi utilizado o teste de Mann-Whitney, uma vez que os grupos são independentes. Foram excluídos das análises participantes em uso de hipolipemiantes, hipoglicemiantes e uricosúricos. Todas as análises foram realizadas no software STATA V.13.0, considerando p < 0,05 como significativo. O equilíbrio de Hardy-Weinberg foi verificado pelo teste qui-quadrado de Pearson, utilizando o software genAIEx 6.5.

Resultados

No presente estudo, 155 pacientes (média de idade 60,7 ± DP 7,5 anos) foram classificados como hipertensos (casos) e 155 (média de idade 58,2 ± DP 11,9 anos) como normotensos (controle). As características sociodemográficas e clínicas, bem como as características laboratoriais da população estudada, de acordo com a análise univariada, são apresentadas nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.

Tabela 1
– Análise univariada das características sociodemográficas e clínicas da população estudada
Tabela 2
– Análise univariada das características bioquímicas da população

As características sociais, clínicas e laboratoriais da população estudada de acordo com a análise multivariada realizada no modelo final são apresentadas na Tabela 3 .

Tabela 3
– Análise multivariada de fatores socioeconômicos, clínicos e bioquímicos da população

No presente estudo, no modelo final, foram encontradas diferenças significativas entre idade (p = 0,03), escolaridade (p < 0,001), tabagismo (p < 0,001), índice de massa corporal (p < 0,001), triglicerídeos (p = 0,04), LDL-colesterol (p < 0,001), glicose (p < 0,001) e ácido úrico (p < 0,001) quando comparados os grupos hipertensos e normotensos.

Características alélicas e genotípicas da população estudada

A distribuição dos genótipos do gene GNB3 analisados estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p > 0,05).

Não foram encontradas diferenças significativas entre as frequências alélicas e genotípicas e as populações hipertensas e normotensas ( Tabela 4 ).

Tabela 4
– Frequência alélica e genotípica da variante GNB3 rs5443:C>T

Análise do alelo T e características clínicas da população

Na população estudada, os pacientes hipertensos que apresentavam pelo menos um alelo T eram significativamente mais velhos que os normotensos (p < 0,001) (Figura 1A). Da mesma forma, os pacientes hipertensos que possuíam pelo menos um alelo T apresentaram IMC médio significativamente maior do que aqueles que possuíam pelo menos um alelo T no grupo normotenso (p < 0,004) (Figure 1B).

Figura 1
– Comparação entre (A) idade e (B) IMC de pacientes hipertensos e normotensos de acordo com a presença de pelo menos um alelo T. IMC: índice de massa corporal. Fonte: dados compilados pelos autores do artigos.

Análise de genótipos e dosagens bioquímicas

As Tabelas 5, 6 e 7 descrevem as características bioquímicas da população estudada em relação à presença do alelo T.

Tabela 5
– Perfil lipídico em relação ao alelo T
Tabela 6
– Glicemia em relação ao alelo T
Tabela 7
– Níveis de ácido úrico em relação ao alelo T

Nos pacientes hipertensos, os níveis de triglicerídeos, glicose e ácido úrico foram maiores naqueles que possuíam pelo menos um alelo T em comparação aos pacientes normotensos (p < 0,002, p < 0,004 e p = 0,002, respectivamente). Em contrapartida, em pacientes normotensos, as concentrações de LDL-colesterol foram mais altas naqueles que possuíam pelo menos um alelo T quando comparados aos hipertensos (p = 0,003).

Discussão

A hipertensão resulta da interação de fatores genéticos e ambientais. 11. Olczak KJ, Taylor-Bateman V, Nicholls HL, Traylor M, Cabrera CP, Munroe PB. Hypertension Genetics Past, Present and Future Applications. J Intern Med. 2021;290(6):1130-52. doi: 10.1111/joim.13352.
https://doi.org/10.1111/joim.13352...
, 55. Sydorchuk AR, Sydorchuk LP, Gutnitska AF, Dzhuryak VS, Kryvetska II, Sydorchuk RI, et al. Endothelium Function Biomarkers and Carotid Intima-Media Thickness Changes in Relation to NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) Genes Polymorphism in the Essential Arterial Hypertension. Endocr Regul. 2022;56(2):104-14. doi: 10.2478/enr-2022-0012.
https://doi.org/10.2478/enr-2022-0012...
Considerando que algumas variantes genéticas têm o potencial de contribuir para a suscetibilidade a determinadas doenças, 1313. Batista AP, Barbosa KF, Azevedo RJ, Vianna VN, Queiroz EM, Marinho CC, et al. Hypertension is Associated with a Variant in the RARRES2 Gene in Populations of Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil: A Cross-Sectional Study. Int J Mol Epidemiol Genet. 2021;12(3):40-51. o presente estudo investigou a influência da variante GNB3 rs5443:C>T em pacientes hipertensos e normotensos.

A variante GNB3 rs5443:C>T tem sido implicada em um risco aumentado de desenvolvimento de hipertensão, embora os resultados sejam inconsistentes. 66. Sousa AC, Reis RP, Pereira A, Borges S, Freitas AI, Guerra G, et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542-50. doi: 10.20344/amp.9184.
https://doi.org/10.20344/amp.9184...
, 1515. Hsiao TJ, Hwang Y, Liu CH, Chang HM, Lin E. Association of the C825T Polymorphism in the GNB3 Gene with Obesity and Metabolic Phenotypes in a Taiwanese Population. Genes Nutr. 2013;8(1):137-44. doi: 10.1007/s12263-012-0304-8.
https://doi.org/10.1007/s12263-012-0304-...
No presente estudo, a análise da frequência alélica e genotípica não mostrou associação com hipertensão arterial, diferindo dos estudos que relataram essa associação em populações caucasianas, leste-asiáticas, alemãs e australianas. 55. Sydorchuk AR, Sydorchuk LP, Gutnitska AF, Dzhuryak VS, Kryvetska II, Sydorchuk RI, et al. Endothelium Function Biomarkers and Carotid Intima-Media Thickness Changes in Relation to NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) Genes Polymorphism in the Essential Arterial Hypertension. Endocr Regul. 2022;56(2):104-14. doi: 10.2478/enr-2022-0012.
https://doi.org/10.2478/enr-2022-0012...
, 77. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
https://doi.org/10.1146/annurev.med.56.0...
, 1515. Hsiao TJ, Hwang Y, Liu CH, Chang HM, Lin E. Association of the C825T Polymorphism in the GNB3 Gene with Obesity and Metabolic Phenotypes in a Taiwanese Population. Genes Nutr. 2013;8(1):137-44. doi: 10.1007/s12263-012-0304-8.
https://doi.org/10.1007/s12263-012-0304-...
Por outro lado, estudo realizado em outra população brasileira também não relatou associação entre os genótipos do polimorfismo C825T do gene GNB3 e a hipertensão arterial. 1616. Singh GM, Danaei G, Pelizzari PM, Lin JK, Cowan MJ, Stevens GA, et al. The Age Associations of Blood Pressure, Cholesterol, and Glucose: Analysis of Health Examination Surveys from International Populations. Circulation. 2012;125(18):2204-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.058834.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
Isso pode ser devido à frequência desigual do alelo T entre diferentes etnias, 77. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
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especialmente na população brasileira que é altamente mista.

No presente estudo, o alelo T foi correlacionado com a idade, mostrando que os pacientes hipertensos que possuem pelo menos um alelo T são geralmente mais velhos que os normotensos, corroborando outros estudos realizados na China 1212. Kimura L, Angeli CB, Auricchio MT, Fernandes GR, Pereira AC, Vicente JP, et al. Multilocus Family-Based Association Analysis of Seven Candidate Polymorphisms with Essential Hypertension in an African-Derived Semi-Isolated Brazilian Population. Int J Hypertens. 2012;2012:859219. doi: 10.1155/2012/859219.
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e na Região Sudeste do Brasil. 1313. Batista AP, Barbosa KF, Azevedo RJ, Vianna VN, Queiroz EM, Marinho CC, et al. Hypertension is Associated with a Variant in the RARRES2 Gene in Populations of Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil: A Cross-Sectional Study. Int J Mol Epidemiol Genet. 2021;12(3):40-51. Apesar disso, os indivíduos normotensos que possuem pelo menos um alelo T podem ter maior probabilidade de desenvolver hipertensão do que os indivíduos que não possuem o alelo T. 66. Sousa AC, Reis RP, Pereira A, Borges S, Freitas AI, Guerra G, et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542-50. doi: 10.20344/amp.9184.
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Assim, é importante que jovens normotensos que possuem pelo menos um alelo T tenham consciência de que são um grupo suscetível à hipertensão arterial, necessitando de maiores cuidados a fim de evitar o aparecimento da doença quando forem mais velhos.

Em relação ao índice de massa corporal, também obtivemos resultados significativos mostrando que foi maior em pacientes hipertensos que possuem pelo menos um alelo T em comparação aos normotensos. Foram relatados resultados semelhantes em populações alemãs, chinesas e sul-africanas. 1717. Moselhy SS, Alhetari YA, Iyer A, Huwait EA, Al-Ghamdi MA, Al-Ghamdi S, et al. Analysis of SNPs of MC4R, GNB3 and FTO Gene Polymorphism in Obese Saudi Subjects. Afr Health Sci. 2017;17(4):1059-69. doi: 10.4314/ahs.v17i4.14.
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A presença de pelo menos um alelo T sugere que o polimorfismo C825T do GNB3 , localizado na região codificadora do gene, resulta em uma proteína funcional que aumenta a expressão da proteína G favorecendo a lipólise induzida por catecolaminas e induzindo a obesidade. 1818. Jocken JW, Blaak EE. Catecholamine-Induced Lipolysis in Adipose Tissue and Skeletal Muscle in Obesity. Physiol Behav. 2008;94(2):219-30. doi: 10.1016/j.physbeh.2008.01.002.
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Além disso, a hipertensão arterial em indivíduos obesos pode ser devida ao aumento do volume de líquido extracelular e ao aumento do fluxo sanguíneo para os tecidos e do retorno venoso, contribuindo ao débito cardíaco. 1919. Hall JE, Carmo JM, Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity-Induced Hypertension: Interaction of Neurohumoral and Renal Mechanisms. Circ Res. 2015;116(6):991-1006. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305697.
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Em pessoas obesas, o fluxo sanguíneo é maior por causa do excesso de tecido adiposo, bem como do fluxo sanguíneo para vários outros órgãos que hipertrofiam em resposta ao trabalho excessivo de demandas metabólicas, enquanto consomem oxigênio dos tecidos. O excesso de gordura favorece a síntese de citocinas e espécies reativas de oxigênio, gerando inflamação. Esse processo contribui para o desenvolvimento da disfunção endotelial, enrijecendo a vasculatura, o que pode desencadear aterosclerose e hipertensão arterial. 2020. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: Adiposity, Inflammation, and Atherogenesis. Endocrinology. 2003;144(6):2195-200. doi: 10.1210/en.2003-0285.
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Em relação às análises bioquímicas, nossos resultados mostraram que possuir pelo menos um alelo T foi associado a níveis mais elevados de triglicerídeos, glicose e ácido úrico em pacientes hipertensos, bem como níveis mais altos de LDL-colesterol em pacientes normotensos.

Feng et al., 2121. Feng Y, Jiang CD, Chang AM, Shi Y, Gao J, Zhu L, et al. Interactions Among Insulin Resistance, Inflammation Factors, Obesity-Related Gene Polymorphisms, Environmental Risk Factors, and Diet in the Development of Gestational Diabetes Mellitus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(2):339-47. doi: 10.1080/14767058.2018.1446207.
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estudando uma população da África do Sul, também demonstraram níveis mais elevados de triglicerídeos e glicose em indivíduos hipertensos com pelo menos um alelo T quando comparados a indivíduos normotensos. A presença de pelo menos um alelo T sugere que o polimorfismo C825T do GNB3 resulta em uma proteína funcional que influencia a lipólise induzida por catecolaminas, elevando o perfil lipídico na corrente sanguínea. 1818. Jocken JW, Blaak EE. Catecholamine-Induced Lipolysis in Adipose Tissue and Skeletal Muscle in Obesity. Physiol Behav. 2008;94(2):219-30. doi: 10.1016/j.physbeh.2008.01.002.
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Além disso, o aumento da expressão da proteína G interfere nos níveis de glicose através dos níveis lipídicos por meio do metabolismo, desencadeando uma redução da sensibilidade à insulina no tecido muscular. 2222. Abbasi F, McLaughlin T, Lamendola C, Reaven GM. Insulin Regulation of Plasma Free Fatty Acid Concentrations is Abnormal in Healthy Subjects with Muscle Insulin Resistance. Metabolism. 2000;49(2):151-4. doi: 10.1016/s0026-0495(00)91065-5.
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Em relação ao ácido úrico, Bührmann et al. 2323. Bührmann S, Nürnberger J, Saez AO, Mitchell A, Wenzel RR, Siffert W, et al. Healthy Subjects Carrying the G Protein Beta3 Subunit 825T-Allele Exhibit Higher Uric Acid Serum Levels. Horm Metab Res. 2004;36(2):126-8. doi: 10.1055/s-2004-814224.
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encontraram maiores concentrações de ácido úrico em pacientes que apresentavam pelo menos um alelo T na população alemã. A presença de pelo menos um alelo T sugere que o aumento da expressão da proteína G desencadeia intensa reabsorção de sódio, favorecendo a hipertensão arterial. Devido ao comprometimento endotelial/renal causado pela hipertensão arterial, acredita-se que haja deficiência na excreção de ácido úrico, aumentando sua concentração plasmática.

Nosso achado de níveis mais elevados de colesterol LDL em indivíduos normotensos com pelo menos um alelo T pode ser devido ao fato de as amostras biológicas terem sido coletadas durante o período da pandemia de COVID-19, o que pode ter favorecido o aumento do consumo de alimentos ultraprocessados combinado com um estilo de vida sedentário motivado pelo isolamento social. 2424. Changaripour S, Sarvazad H, Barghi M, Sajadi E, Sadeghian MH, Roozbahani NE. Lipid Profile Changes in Patients with COVID-19 Referred to Medical Centers in Kermanshah, Iran; a Case-Control Study. J Int Med Res. 2022;50(2):3000605221078699. doi: 10.1177/03000605221078699.
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, 2525. Cezário K, Santos CAFD, Almada Filho CM, Amirato GR, Paixão VD, Almeida EB, et al. Older Women Who Practiced Physical Exercises before the COVID-19 Pandemic Present Metabolic Alterations and Worsened Functional Physical Capacity after One Year of Social Isolation. Healthcare. 2022;10(9):1736. doi: 10.3390/healthcare10091736.
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Foram encontrados resultados semelhantes por Siffert et al., 77. Siffert W. G Protein Polymorphisms in Hypertension, Atherosclerosis, and Diabetes. Annu Rev Med. 2005;56:17-28. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104625.
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que verificaram níveis mais elevados de LDL-colesterol em uma população normotensa sem doença pré-existente, com pelo menos um alelo T.

O presente estudo apresenta algumas limitações, uma vez que a amostra utilizada não pode ser representativa da população brasileira, além do pequeno tamanho amostral.

Conclusão

Na população estudada, a presença de pelo menos um alelo T da variante GNB3 rs5443:C>T foi relacionada a pacientes hipertensos com média de idade de 60 anos. Além disso, foi associada a níveis mais elevados de índice de massa corporal em indivíduos hipertensos e pode ser determinante de alterações em parâmetros bioquímicos, como perfil lipídico, glicemia e ácido úrico em pacientes hipertensos. Esses resultados mostram a importância do diagnóstico genético para prevenir as causas e consequências da doença, mesmo em uma população altamente miscigenada como a brasileira, e sugerem que a variante GNB3 rs5443:C>T pode ser usada como uma alternativa fácil e de baixo custo e como um marcador genético precoce de alterações bioquímicas no processo hipertensivo. Para melhor compreender a influência da variante rs5443:C>T na alteração do perfil bioquímico de pacientes hipertensos, é essencial que novos estudos epidemiológicos sejam realizados em outras populações maiores e geneticamente distintas.

Declaração de disponibilidade de dados

Os dados que suportam os resultados deste estudo estão disponíveis mediante solicitação à autora correspondente/ao autor correspondente. Os dados não estão disponíveis publicamente devido a restrições éticas ou de privacidade.

Agradecimentos

Agradecemos a todos os pacientes que participaram do presente estudo. Agradecemos a colaboração do Laboratório de Análises Clínicas (LAPAC), do Laboratório de Epidemiologia da Faculdade de Medicina e Farmácia, do Laboratório de Bioquímica e do Laboratório de Pesquisas Clínicas da Universidade Federal de Ouro Preto. Os autores não têm interesse financeiro ou de propriedade em qualquer material discutido no presente artigo.

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  • Vinculação acadêmica
    Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
    Aprovação ética e consentimento informado
    Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP) sob o número de protocolo (CAAE 22455119.0.0000.5150), conforme resolução 466/2012. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
  • Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pela Secretaria Municipal de Saúde de Ouro Preto (18.295.295/0001-3), Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP) [número de bolsa 23109.004080/2019-88], Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) [Código Financeiro 001], Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) [bolsa nº. 310905/2020-6, Bolsa de Produtividade em Pesquisa do CNPq] e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais FAPEMIG) [Processo APQ-03555-22].

Editado por

Editor responsável pela revisão: Carlos E. Rochitte

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    18 Dez 2023
  • Data do Fascículo
    Dez 2023

Histórico

  • Recebido
    14 Jun 2023
  • Revisado
    11 Set 2023
  • Aceito
    20 Set 2023
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