Elucidando a imunovigilância e imunoedição tumoral: uma revisão abrangente

Estela Vieira de Souza Silva Eduardo de Paula Nascente Marina Pacheco Miguel Carlos Eduardo Fonseca Alves Veridiana Maria Brianezi Dignani de Moura Sobre os autores

Abstract

The action of the immune system against neoplastic diseases has become one of the main sources of research. The biological pathways of this system are known to contribute in limiting the progression and elimination of the tumor, and are delineated by concepts and mechanisms of immunosurveillance and immunoediting. Immunosurveillance is considered the process by which the immune system recognizes and inhibits the neoplastic process. The concept of immunoediting arises in the sense that immune system is able to shape the antigenic profile of the tumor due to selective pressure, based on the stages of tumor elimination, balance and evasion. The immune response occurs against tumor antigens and changes in the tumor microenvironment, involving different components of the innate immune system, such as T cells, natural Killer cells, B lymphocytes and macrophages. In this sense, knowing these concepts and understanding their respective mechanisms becomes essential in the investigation of new strategies for cancer prevention and cure. Thus, this review presents historical aspects and definitions of immunosurveillance and tumor immunoediting, with emphasis on its importance and applicability, such as on the different methods used in immunotherapy.

Keywords:
immunocompetence; tumor immunology; immunotherapy; tumor progression; immune system

Resumo

A ação do sistema imunológico contra as enfermidades neoplásicas tem se tornado uma das principais fontes de pesquisa na atualidade. As vias biológicas desse sistema são conhecidas por contribuir na limitação da progressão e na eliminação do tumor, e são delineadas por conceitos e mecanismos de imunovigilância e imunoedição. A imunovigilância é considerada o processo pelo qual o sistema imunológico reconhece e inibe o processo neoplásico. O conceito de imunoedição tem origem no sentido de que o sistema imune é capaz de moldar o perfil antigênico do tumor devido à pressão seletiva, baseada nas etapas de eliminação, equilíbrio e evasão tumoral. A resposta imunológica ocorre contra antígenos tumorais e modificações do microambiente tumoral, envolvendo diferentes componentes do sistema imune inato, como células T, células natural Killer, linfócitos B e macrófagos. Nesse sentido, conhecer esses conceitos e compreender seus respectivos mecanismos torna-se essencial na investigação de novas estratégias de prevenção e combate ao câncer. Dessa forma, esta revisão apresenta aspectos históricos e definições de imunovigilância e imunoedição tumoral, com ênfase em sua importância e aplicabilidade, assim como aos diferentes métodos utilizados em imunoterapia.

Palavras-chave:
imunocompetência; imunologia tumoral; imunoterapia; progressão tumoral; sistema imune

Introdução

O termo imunidade, do latim immunitas, foi utilizado, ao longo da História, para explicar a proteção de um organismo contra enfermidades, especialmente aquelas de origem infecciosa. Células e moléculas que compunham a imunidade passaram a ser referidas como sistema imune, e o conjunto de suas ações frente a ameaças como resposta imune, sendo a imunologia o ramo da ciência desenvolvido para o estudo desses constituintes. Com o decorrer do tempo, tornou-se claro que o sistema imune não respondia apenas a agentes infecciosos, mas a qualquer agente e/ou substância considerados estranhos ao organismo, incluindo aqueles de origem neoplásica(11 Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2017. 608 p.

2 Galon J, Angell HK, Bedognetti D, Marincola FM. The Continuum of Cancer Immunosurveillance: Prognostic, Predictive, and Mechanistic Signatures. Immunity. 2013;39(1):11-26.

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-44 Male DK, Peebles RS., Male V. Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2020. 432 p.).

Em meados do século XX, a descoberta de novos componentes celulares do sistema imune, como as células linfoides natural killer (NK), assim como o aprofundamento dos estudos envolvendo a origem e o desenvolvimento neoplásico, conduziram à formulação de teorias que correlacionam a atuação do sistema imune à presença de células tumorais. A possibilidade de que respostas imunes seriam capazes de erradicar tumores por completo, em seus estágios iniciais de desenvolvimento, levou ao conceito da imunovigilância tumoral(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.

6 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.

7 Garg AD, Agostinis P. Cell death and immunity in cancer: From danger signals to mimicry of pathogen defense responses. Immunol Rev. 2017;280(1):126-148.
-88 Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121(1):1-14.).

Diante novas descobertas, no entanto, observou-se que os processos imunológicos desencadeados na tentativa de eliminação das células tumorais, ao contrário do desejado, poderiam exercer forte influência na progressão da doença por meio de pressões seletivas indiretas. Portanto, o conceito de imunovigilância envolve a imunoedição tumoral, a qual é caracterizada por três etapas: eliminação das células tumorais pela ação imune; equilíbrio entre o sistema imune e os componentes neoplásicos remanescentes; e evasão da neoplasia aos componentes imunes(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.,99 Bhatia A, Kumar Y. Cellular and molecular mechanisms in cancer immune escape: A comprehensive review. Expert Rev Clin Immunol. 2014;10(1):41-62.).

Diante das inter-relações do sistema imune e as neoplasias, linhas de pesquisa visando reestabelecer a efetividade imunológica antitumoral são desenvolvidas, a exemplo dos protocolos de imunoterapia, que têm apresentado resultados promissores e possuem como princípio a inativação dos mecanismos de evasão das células tumorais pelas células imunes(77 Garg AD, Agostinis P. Cell death and immunity in cancer: From danger signals to mimicry of pathogen defense responses. Immunol Rev. 2017;280(1):126-148.,1010 Fehniger TA, Cooper MA. Harnessing NK Cell Memory for Cancer Immunotherapy. Trends Immunol. 2016;37(12):877-888.,1111 Spitzer MH, Carmi Y, Reticker-Flynn NE, Kwek SS, Madhireddy D, Martins MM, et al. Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(3):487-502.). Assim, este estudo teve como objetivo apresentar aspectos históricos e definições da imunovigilância e imunoedição tumoral, destacando sua importância e implicações.

Imunovigilância tumoral - Percalços ao longo da História

Em 1909, o cientista Paul Ehrlich propôs que mecanismos de defesa naturais de um indivíduo seriam capazes de combater células tumorais e impedir o desenvolvimento neoplásico. Ehrlich acreditava que com o envelhecimento e a renovação celular, seria normal o desenvolvimento de células atípicas, as quais, em sua maioria, permaneceriam latentes graças à capacidade do organismo de bloquear sua evolução. Contudo, o conhecimento restrito acerca do tema nesse período e a limitação de provar experimentalmente tal hipótese, a conduziram ao esquecimento por anos(66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.,1212 Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: The first theories. Oncotarget. 2015;8(5):7175-7180.).

No início da década de 50, os pesquisadores Lewis Thomas e Frank MacFarlane Burnet sugeriram que antígenos específicos de células tumorais, referidos como neoantígenos, eram capazes de induzir reação imunológica contra o câncer, dando início à teoria da imunovigilância tumoral(11 Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2017. 608 p.,1212 Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: The first theories. Oncotarget. 2015;8(5):7175-7180.). Segundo Dunn et al. (55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.), Burnet assim definiu a imunovigilância tumoral: Em grandes animais de vida longa, como na maioria dos vertebrados de sangue quente, modificações genéticas hereditárias devem ser comuns em células somáticas e uma parte dessas modificações irá representar um passo mais próximo a malignidades. Há uma necessidade evolutiva de que deveria haver algum mecanismo para a eliminação e inativação de células mutantes tão potencialmente perigosas e é postulado que esse mecanismo é de caráter imunológico.

Diante do potencial científico e médico permeando a imunovigilância, nas décadas seguintes foram realizados inúmeros experimentos visando confirmar ou refutar suas suposições. Fundamentada em uma possível ação do sistema imune sobre células tumorais com origem no próprio organismo, a maioria dos experimentos realizados entre as décadas de 60-80 visava avaliar se indivíduos imunocomprometidos apresentavam maior incidência neoplásica do que aqueles imunocompetentes(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.). Para isso, em diversos estudos a imunossupressão foi induzida em camundongos através de timectomia, uso de fármacos ou agentes anti-linfocitários, esperando maior desenvolvimento de tumores espontâneos ou quimicamente induzidos, comparado a camundongos controle com sistema imune eficiente. Contudo, os resultados foram contraditórios, pois animais imunossuprimidos e imunocompetentes apresentaram índices similares de desenvolvimento tumoral(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,1313 Mahmoud F, Shields B, Makhoul I, Avaritt N, Wong HK, Hutchins LF, et al. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017;18(7):451-469.).

Na década de 1960 foram descobertas linhagens de ratos com mutações gênicas que resultam na deterioração ou ausência do timo (athymic nude mouse)(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.), sendo esses animais naturalmente imunossuprimidos por sua incapacidade de gerar linfócitos T maduros. Essa descoberta contribuiu para o estudo de enfermidades que cursam com imunossupressão, inclusive na tentativa de comprovar a teoria da imunovigilância. No entanto, os resultados permaneceram semelhantes àqueles de experimentos anteriores, sem diferenças significativas na manifestação neoplásica entre indivíduos imunocomprometidos e imunocompetentes. O fato desses resultados não terem contribuído para a confirmação da imunovigilância, levaram ao seu abandono pelos estudiosos, os quais partiram para outras vertentes do estudo da imunologia tumoral(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,1313 Mahmoud F, Shields B, Makhoul I, Avaritt N, Wong HK, Hutchins LF, et al. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017;18(7):451-469.,1414 Jinushi M, Komohara Y. Tumor-associated macrophages as an emerging target against tumors: Creating a new path from bench to bedside. Biochim Biophys Acta - Rev Cancer. 2015;1855(2):123-130.).

No início de 1970, com a confirmação da existência das células linfoides NK e a possibilidade da atuação destas como ferramentas efetoras da imunovigilância, reascendeu a curiosidade no meio científico acerca a teoria. No entanto, o pouco conhecimento e a dificuldade de compreensão quanto a ação das células NK, logo levaram a teoria da imunovigilância a ser novamente ignorada(1010 Fehniger TA, Cooper MA. Harnessing NK Cell Memory for Cancer Immunotherapy. Trends Immunol. 2016;37(12):877-888.,1515 Böttcher JP, Bonavita E, Chakravarty P, Blees H, Cabeza-Cabrerizo M, Sammicheli S, et al. NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control. Cell. 2018;172(5):1022-1037.,1616 Dyck L, Lynch L. New Job for NK Cells: Architects of the Tumor Microenvironment. Immunity. 2018;48(1):9-11.).

Em meados da década de 1990, duas novas descobertas foram responsáveis por reaver o interesse nessa teoria. A primeira foi a produção endógena de interferon gama (IFN-γ), uma proteína capaz de proteger o hospedeiro contra o crescimento de células tumorais transplantadas, impedindo o desenvolvimento de tumores quimicamente induzidos e aqueles espontâneos(1717 Hunter KW, Amin R, Deasy S, Ha NH, Wakefield L. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018;18(4):211-223.). A segunda descoberta evidenciou que certas linhagens de camundongos que não produziam perforinas eram mais susceptíveis ao desenvolvimento de tumores quimicamente induzidos quando comparadas às linhagens que a produziam. As perforinas são proteínas componentes dos grânulos citotóxicos de linfócitos T (LT) e células NK, e exercem importante função na mediação da morte de diferentes tipos celulares, dentre os quais as células tumorais, ao facilitar a entrada de granzimas, proteases citolíticas, ao seu interior(1818 Cullen SP, Brunet M, Martin SJ. Granzymes in cancer and immunity. Cell Death Differ. 2010;17(4):616-623.

19 Law RHP, Lukoyanova N, Voskoboinik I, Caradoc-Davies T, Baran K, Dunstone MA, et al. The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte perforin. Nature. 2010;468(7322):447-451.
-2020 Takeda K, Nakayama M, Hayakawa Y, Kojima Y, Ikeda H, Imai N, et al. IFN-γ is required for cytotoxic T cell-dependent cancer genome immunoediting. Nat Commun [Online]. 2017 [Cited 2021 Feb 15];8:14607. Available from: https://doi.org/10.1038/ncomms14607. English.
https://doi.org/10.1038/ncomms14607...
).

Diante disso, ficou claro à época que componentes do sistema imune estavam diretamente relacionados ao controle primário do desenvolvimento neoplásico(22 Galon J, Angell HK, Bedognetti D, Marincola FM. The Continuum of Cancer Immunosurveillance: Prognostic, Predictive, and Mechanistic Signatures. Immunity. 2013;39(1):11-26.,55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.). A confirmação da imunovigilância tumoral, contudo, ocorreu no final da década de 1990, em pesquisas com camundongos portadores de mutações gênicas que culminavam na ausência de genes de ativação de recombinação 1 e 2 (RAG-1 e RAG-2). Os RAG são fundamentais ao processo de desenvolvimento e maturação de linfócitos B (LB), LT e NK, resultando sua ausência em grave imunodeficiência(2121 Notarangelo LD, Kim MS, Walter JE, Lee YN. Human RAG mutations: Biochemistry and clinical implications. Nat Rev Immunollogy. 2016;16(4):234-246.,2222 Ru H, Mi W, Zhang P, Alt FW, Schatz DG, Liao M, et al. DNA melting initiates the RAG catalytic pathway. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(8):732-742.). Assim, experimentos com linhagens de camundongos imunodeficientes comprovaram, sem margens à dúvida, que os linfócitos eram responsáveis pelo combate e prevenção de neoplasias, tanto induzidas quanto espontâneas(66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.,2323 Efremova M, Rieder D, Klepsch V, Charoentong P, Finotello F, Hackl H, et al. Targeting immune checkpoints potentiates immunoediting and changes the dynamics of tumor evolution. Nat Commun [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 20];9(1):32. Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424-0. English.
https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424...
).

A partir de então foram criadas, através da manipulação genética, outras linhagens de cobaias com alterações gênicas específicas que resultam na deficiência de importantes componentes do sistema imune. Estudos com esses animais comprovaram a teoria da imunovigilância tumoral e a importância de seus constituintes aos níveis genético, químico e molecular(2323 Efremova M, Rieder D, Klepsch V, Charoentong P, Finotello F, Hackl H, et al. Targeting immune checkpoints potentiates immunoediting and changes the dynamics of tumor evolution. Nat Commun [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 20];9(1):32. Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424-0. English.
https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424...
). Atualmente, a imunovigilância tumoral é definida como os processos de monitoramento, detecção e eliminação de células tumorais no organismo antes que essas originem massas neoplásicas(11 Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2017. 608 p.,1313 Mahmoud F, Shields B, Makhoul I, Avaritt N, Wong HK, Hutchins LF, et al. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017;18(7):451-469.).

Imunoedição tumoral - uma necessidade evolutiva

Após a comprovação da imunovigilância, outras linhas de pesquisa buscaram responder o porquê do desenvolvimento de neoplasias em indivíduos imunocompetentes, já que, em teoria, seus mecanismos de imunovigilância seriam íntegros e funcionais. Diante disso, foram postuladas teorias envolvendo a seleção de fenótipos celulares neoplásicos pouco imunogênicos, ou seja, capazes de estimular menor resposta imune, sendo, dessa maneira, aptos a sobreviver e proliferar(1212 Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: The first theories. Oncotarget. 2015;8(5):7175-7180.) (Figura 1).

Figura 1
Interação entre as células tumorais e diferentes células do sistema imunológico. Normalmente, as células tumorais são heterogênicas, o que permite escapar da imunovigilância. Os linfócitos T são responsáveis pela imunidade antitumoral citotóxica e os linfócitos B pela resposta humoral. Esta resposta humoral também está associada à apresentação de antígenos antitumorais por células dendríticas e macrófagos são recrutados para células tumorais fagocitárias.

Experimentos mostraram que indivíduos imunodeficientes apresentam variantes de células tumorais com maior potencial imunogênico do que indivíduos imunocompetentes, demonstrando que o sistema imune do hospedeiro, de fato, exerce influência na seleção de células tumorais com maior aptidão à sobrevivência. Células estas, capazes de resistir à ação imunológica de supressão tumoral do organismo por meios diversos, comumente referidos como mecanismos de evasão tumoral(55 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998.,1313 Mahmoud F, Shields B, Makhoul I, Avaritt N, Wong HK, Hutchins LF, et al. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017;18(7):451-469.).

Diante da descoberta de que o sistema imunológico pode tanto prevenir quanto contribuir para o desenvolvimento neoplásico, a hipótese inicial da imunovigilância, que incluía a detecção e o combate de células tumorais pelo sistema imune, precisou ser complementada. Nesse contexto, em 2002, Gavin Dunn e Robert Schreiber propuseram o conceito de imunoedição tumoral, que abrange aspectos da imunovigilância e do processo de progressão tumoral(1313 Mahmoud F, Shields B, Makhoul I, Avaritt N, Wong HK, Hutchins LF, et al. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017;18(7):451-469.,2424 Zitvogel L, Pietrocola F, Croemer G. Nutrition, inflammation and cancer. Nat Immunollogy. 2017;18(8):843-850.). A imunoedição tumoral, portanto, representa o aspecto ambíguo do sistema imune frente às neoplasias, sendo a definição baseada em três etapas referenciadas como “os três Es da imunoedição do câncer”: eliminação, equilíbrio e evasão(66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.,2323 Efremova M, Rieder D, Klepsch V, Charoentong P, Finotello F, Hackl H, et al. Targeting immune checkpoints potentiates immunoediting and changes the dynamics of tumor evolution. Nat Commun [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 20];9(1):32. Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424-0. English.
https://doi.org/10.1038/s41467-017-02424...
,2525 Mohammad RM, Muqbil I, Lowe L, Yedjou C, Hsu HY, Al. E. Broad targeting of resistance to apoptosis in cancer. Semin Cancer Biol. 2015;35:78-103.).

A fase de eliminação abrange o conceito e os mecanismos da imunovigilância, ou seja, o sistema imune se mobiliza à detecção e eliminação de células tumorais antes da proliferação. Essas ações envolvem componentes do sistema imune inato, como células NK, linfócitos gama delta (Tγδ) e macrófagos, e aqueles do sistema imune adquirido, como linfócitos T citotóxicos (LTC) CD8+, linfócitos T auxiliares ou helper (TH) CD4+, linfócitos T reguladores (Treg) e LB(11 Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2017. 608 p.,2626 Morrow ES, Roseweir A, Edwards J. The role of gamma delta T lymphocytes in breast cancer: a review. Transl Cancer Res. 2019;203:88-96.,2727 Palucka AK, Coussens LM. The Basis of Oncoimmunology. Cell. 2016;164(6):1233-1247.).

A resposta imune pode ser iniciada frente a antígenos tumorais e/ou alterações estromais que ocorrem no microambiente neoplásico. O remodelamento estromal induzido pelas células tumorais induz a liberação de mediadores pró-inflamatórios que, associados à liberação de citocinas pelas células tumorais, promove a migração de componentes celulares inflamatórios ao local da neoplasia. Uma vez recrutadas, células NK, Tγδ e macrófagos reconhecem moléculas ligadas às células tumorais através de ligantes, como proteínas transmembrana NKG2D e complexos glicolipídeos CD1, por exemplo(66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.,2828 Lanier LL. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015;3(6):575-582.,2929 Nagarsheth N, Wisha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunollogy. 2017;17(9):559-572.).

Após o reconhecimento das células tumorais, há liberação de IFN-γ pelos linfócitos, induzindo a produção local de quimiocinas, citocinas pró-inflamatórias, que promovem o recrutamento de mais células imunes do sistema imune inato. Dentre estas, os macrófagos que, por sua vez, liberam interleucina 12 (IL-12), que induz o recrutamento de células NK, promovendo um sistema de feedback positivo. A crescente produção de IFN-γ ativa cascatas de eventos associados, como a liberação de mediadores que impedem ou reduzem a proliferação celular, e de substâncias pró-apoptóticas e angiostáticas, processos que resultam na eliminação de maior número de células tumorais. Em adição, macrófagos ativados por IFN-γ liberam ainda espécies reativas de oxigênio (ROS), enzimas lisossomais, óxido nítrico (ON) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), todos com ação tumoricida(44 Male DK, Peebles RS., Male V. Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2020. 432 p.). Com a morte de células tumorais, ocorre aumento na liberação de antígenos tumorais no meio e subsequente ativação do sistema imune adquirido(66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.).

Nesse sentido, células dendríticas (CD) são ativadas pela exposição a citocinas ou interação com células NK e aquisição de antígenos do meio. As CD ativadas migram aos linfonodos regionais, onde induzem a proliferação de LT CD4+ que, por sua vez, estimulam a multiplicação de LT CD8+ através da apresentação antigênica realizada pelo complexo maior de histocompatibilidade I (MHC-I), processo mediado pelas CD(2727 Palucka AK, Coussens LM. The Basis of Oncoimmunology. Cell. 2016;164(6):1233-1247.,3030 Ayroldi E, Cannarile L, Delfino DV, Riccardi C. A dual role for glucocorticoid-induced leucine zipper in glucocorticoid function: Tumor growth promotion or suppression? review-article. Cell Death Dis. [Online]. 2018 [Cited 2021 Mar 12];9(5):463. Available from: https://doi.org/10.1038/s41419-018-0558-1. English.
https://doi.org/10.1038/s41419-018-0558-...
,3131 Strioga M, Schijns V, Powell Jr DJ, Pasukoniene, V. Dobrovolskiene N, Michalek K. Dendritic cells and their role in tumor immunosurveillance. Innate Immun. 2017;19(1):98-111.).

O desenvolvimento de uma resposta imune específica à neoplasia possibilita ao organismo hospedeiro a eliminação do tumor em desenvolvimento. Células CD4+ e CD8+ identificam antígenos tumorais expressos pelas células tumorais e promovem sua eliminação por meio de uma série de mecanismos(11 Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2017. 608 p.,66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.). LT CD4+ produzem interleucina dois (IL-2) que, em associação à interleucina 15 (IL-15), produzida pelas células do organismo, estimulam a produção e manutenção de LT CD8+. Estes, por sua vez, podem induzir a morte de células tumorais de forma direta, através da secreção de perforinas, e indireta, pela produção de altas taxas de IFN-γ, processos que frequentemente ocorrem de forma concomitante(1919 Law RHP, Lukoyanova N, Voskoboinik I, Caradoc-Davies T, Baran K, Dunstone MA, et al. The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte perforin. Nature. 2010;468(7322):447-451.,3232 Yao Y, Chen S, Cao M, Fan X, Yang T, Huang Y, et al. Antigen-specific CD8+ T cell feedback activates NLRP3 inflammasome in antigen-presenting cells through perforin. Nat Commun [Online]. 2017 [Cited 2021 Feb 22];8:e15402. Available from: https://doi.org/ 10.1038/ncomms15402. English.
https://doi.org/ 10.1038/ncomms15402...
).

Segundo Dunn et al (66 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329-60.), a etapa de eliminação da imunoedição do câncer é um processo contínuo, que precisa ser repetido cada vez que células tumorais apresentem novos antígenos. Assim, é compreensível que com o envelhecimento, e consequente declínio das funções do sistema imunológico, as neoplasias prevaleçam em indivíduos idosos.

Na etapa de equilíbrio, as variantes das células tumorais que foram capazes de sobreviver à fase de eliminação e o sistema imunológico do hospedeiro entram em uma espécie de equilíbrio dinâmico. As células imunes e seus mediadores, na tentativa de eliminar a ameaça, exercem constante e poderosa pressão seletiva sobre o tumor, de modo a contê-lo, sendo, contudo, incapaz de extingui-lo. Isso se deve à heterogeneidade neoplásica decorrente da instabilidade genética e alterações epigenéticas, fatores inerentes a qualquer neoplasia. Assim, ao longo do tempo, são selecionados subclones neoplásicos cada vez menos imunogênicos, os quais eventualmente promovem a progressão da doença. Estima-se, contudo, que a fase de equilíbrio seja a mais longa das três da imunoedição, podendo persistir por anos ou até mesmo pela vida inteira de um indivíduo(3333 Caswell DR, Swanton C. The role of tumour heterogeneity and clonal cooperativity in metastasis, immune evasion and clinical outcome. BMC Med [Onlinel. 2017 [Cited 2021 Jan 30];15(1):1-9.Available from: https://doi.org/10.1186/s12916-017-0900-y. English.
https://doi.org/10.1186/s12916-017-0900-...
,3434 Valent P, Bonnet D, Wöhrer S, Andreeff M, Copland M, Chomienne C, et al. Heterogeneity of neoplastic stem cells: Theoretical, functional, and clinical implications. Cancer Res. 2013;73:1037-1045.).

Durante a etapa de evasão, as variantes neoplásicas com menor potencial imunogênico adquirem capacidade proliferativa e dão continuidade à enfermidade. Para que células tumorais alcancem esse estágio, é necessário que sejam capazes de superar as potentes barreiras imunológicas dos sistemas imune inato e adquirido. Isso é possível pela aquisição de estratégias imunoevasivas por subclones neoplásicos com maior potencial maligno e, consequentemente, de sobrevivência e evolução(3333 Caswell DR, Swanton C. The role of tumour heterogeneity and clonal cooperativity in metastasis, immune evasion and clinical outcome. BMC Med [Onlinel. 2017 [Cited 2021 Jan 30];15(1):1-9.Available from: https://doi.org/10.1186/s12916-017-0900-y. English.
https://doi.org/10.1186/s12916-017-0900-...
,3535 Mohme M. Circulating and disseminated tumour cells-mechanisms of immune surveillance and escape. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):155-167.).

Nas duas últimas décadas, grande parte das pesquisas relacionadas à oncologia busca determinar as bases moleculares dos mecanismos de evasão tumoral desenvolvidos pelas células tumorais. Atualmente, é determinado que mecanismos diretos e indiretos ligados a essas células possam ser responsáveis por inibir respostas imunes antitumorais, muitos dos quais relacionados ao microambiente neoplásico, às células tumorais, inflamatórias, mesenquimais estromais e vasculares, bem como à matriz extracelular, fatores solúveis e moléculas sinalizadoras(3636 Kerkar SP, Restifo NP. Cellular constituents of immune escape within the tumor microenvironment. Cancer Res. 2012;72(13):3125-3130.,3737 Casey SC, Amedei A, Aquilano K, Azmi AS, Benencia F, Bhakta D, et al. Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment. Semin Cancer Biol. 2015;35(Suppl):S199-223.).

Os constituintes celulares do microambiente tumoral incluem LB, LT, Treg, células NK, macrófagos, granulócitos, mastócitos, CD, eosinófilos e até células mieloides imaturas, conhecidas como células supressoras mieloides (MDSC). Ao contrário do que ocorre frente a respostas imunes originadas por patógenos, as células imunes em um ambiente neoplásico apresentam funções alteradas. Em conjunto aos componentes estromais, essas células formam uma complexa rede de interações metabólicas que favorece a proliferação e progressão neoplásica, sendo capaz, inclusive de modular os mecanismos de evasão(2121 Notarangelo LD, Kim MS, Walter JE, Lee YN. Human RAG mutations: Biochemistry and clinical implications. Nat Rev Immunollogy. 2016;16(4):234-246.,3636 Kerkar SP, Restifo NP. Cellular constituents of immune escape within the tumor microenvironment. Cancer Res. 2012;72(13):3125-3130.,3838 Chiarugi P, Cirri P. Metabolic exchanges within tumor microenvironment. Cancer Lett. 2016;380(1):272-280.). Segundo Kerkar and Restifo(3636 Kerkar SP, Restifo NP. Cellular constituents of immune escape within the tumor microenvironment. Cancer Res. 2012;72(13):3125-3130.), as MDSC, por exemplo, em resposta a poderosos estímulos proliferativos induzidos pelas células tumorais, são capazes de se diferenciar em macrófagos, CD e células endoteliais. Assim como outras células imunológicas ativadas por mecanismos não convencionais, adquirem alterações fenotípicas e perfis funcionais diferenciados, de modo a conduzir a supressão de LT.

De acordo com Zitvogel et al. (3939 Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell. 2016;165(2):276-287.), a compreensão do microambiente neoplásico e suas funções possui direto impacto na imunovigilância e imunoedição tumoral, assim como nas respostas imunes induzidas pelos diferentes tratamentos em pacientes portadores de doença neoplásica, o que contribui para a prevenção e o tratamento do câncer.

A cada dia ocorrem novas descobertas acerca da interação entre o sistema imunológico e as células tumorais. O crescente potencial de tratamento das neoplasias por meio de abordagens imunológicas originou uma das áreas mais estudadas atualmente por pesquisadores ligados à oncologia, a imunoterapia. Considerando que pacientes com doença neoplásica possuem, de uma forma ou de outra, comprometimento das funções do seu sistema imunológico, a imunoterapia visa a modulação e o aumento do desempenho antitumoral do sistema imune, de forma a renovar sua capacidade de combate e eliminação das células tumorais(1717 Hunter KW, Amin R, Deasy S, Ha NH, Wakefield L. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018;18(4):211-223.,4040 Finn OJ. Immuno-oncology: Understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Ann Oncology [Online]. 2012 [Cited 2021 Mar 21];23(suppl8):viii6-9. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/mds256. English
https://doi.org/10.1093/annonc/mds256. E...

41 Pancione M, Giordano G, Remo A, Febbraro A, Sabatino L, Manfrin E, et al. Immune escape mechanisms in colorectal cancer pathogenesis and liver metastasis. J Immunol Res.[Online]. 2014 [Cited 2021 Feb 24];2014:e686879. Available from: https://doi.org/10.1155/2014/686879. English.
https://doi.org/10.1155/2014/686879...
-4242 Park YJ, Kuen DS, Chung Y. Future prospects of immune checkpoint blockade in cancer: from response prediction to overcoming resistance. Exp Mol Med.[Online]. 2018 [Cited 2020 Dec 22];50(8):109. Available from: https://doi.org/10.1038/s12276-018-0130-1. English.
https://doi.org/10.1038/s12276-018-0130-...
).

Aplicações e perspectivas da imunoterapia em oncologia

A imunoterapia tem se tornado uma das estratégias mais promissoras no manejo de pacientes humanos e animais com câncer, pois resulta em respostas antitumorais duradouras, além de reduzir as taxas de metástases e recorrências(4343 Song W, Musetti SN, Huang L. Nanomaterials for cancer immunotherapy. Biomaterials. 2017;148:16-30.). Estudos têm validado o potencial da imunoterapia contra diversas entidades neoplásicas utilizando cães e outras espécies animais como modelos experimentais, como no câncer de bexiga(4444 Maeda S, Murakami K, Inoue A, Yonezawa T, Matsuki N. CCR4 blockade depletes regulatory T cells and prolongs survival in a canine model of bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2019;7(7):1175-1187.), hemangiossarcoma(4545 Konduri V, Halpert MM, Baig YC, Coronado R, Rodgers JR, Levitt JM, et al. Dendritic cell vaccination plus low-dose doxorubicin for the treatment of spontaneous canine hemangiosarcoma. Cancer Gene Ther. 2019;26(9-10):282-291.), tumor venéreo transmissível(4646 Ramos-Zayas Y, Franco-Molina MA, Hernádez-Granados AJ, Zárate-Triviño DG, Coronado-Cerda EE, Mendoza-Gamboa E, et al. Immunotherapy for the treatment of canine transmissible venereal tumor based in dendritic cells pulsed with tumoral exosomes. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2019;41(1):48-54.), melanoma oral(4747 Hoopes PJ, Wagner RJ, Duval K, Kang K, Gladstone DJ, Moodie KL, et al. Treatment of Canine Oral Melanoma with Nanotechnology-Based Immunotherapy and Radiation. Mol Pharm. 2018;15(9):3717-3722.), linfoma(4848 O'Connor CM, Sheppard S, Hartline CA, Huls H, Johnson M, Palla SL, et al. Adoptive T-cell therapy improves treatment of canine non-Hodgkin lymphoma post chemotherapy. Scientific Reports [Online]. 2012 [Cited 2021 Jan 10];2(1):249. Available from: https://doi.org/10.1038/srep00249. English.
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), e tumores da glândula mamária(4949 Li Y, Sun Y, Kulke M, Hechler T, Van der Jeught K, Dong T, et al. Targeted immunotherapy for HER2-low breast cancer with 17p loss. Sci Transl Med. [Online] 2021[Cited 2021 Mar 18];13(580):eabc6894. Available from: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abc6894. English.
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).

Diversas técnicas e abordagens terapêuticas no âmbito da imunoterapia têm sido investigadas e aplicadas à oncologia, como modulação imunológica com o uso de citocinas(5050 Krieg C, Létourneau S, Pantaleo G, Boyman O. Improved IL-2 immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on lymphocytes and endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(26):11906-11911.), inibidores de checkpoint, terapia celular adotiva com células T(5151 Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmüller W. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2018;18(10):635-647.), aplicação de virus oncolíticos, vacinas(5252 Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020;70(2):86-104.) e anticorpos monoclonias(5353 Maekawa N, Konnai S, Takagi S, Kagawa Y, Okagawa T, Nishimori A, et al. A canine chimeric monoclonal antibody targeting PD-L1 and its clinical efficacy in canine oral malignant melanoma or undifferentiated sarcoma. Scientific Reports [Online]. 2017 [Cited 2021 Mar 18];7(1):1-12. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-017-09444-2. English.
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) (Figura 2). Destes, os inibidores de checkpoint e as citocinas são classes de imunoterápicos que possuem a maior gama de investigação científica e aplicação.

Figura 2
Exemplos de técnicas e abordagens utilizadas em imunoterapia aplicada à oncologia. Vacinas; terapia celular adotiva com células T; anticorpos monoclonais capazes de interagir com antígenos tumorais; inibidores de checkpoint que interagem com as células T para promover a regressão do tumor; citocinas para modular o crescimento e a maturação de diferentes células de defesa; e vírus oncolíticos.

No que concerne aos inibidores de checkpoint, as estratégias comumente adotadas envolvem o bloqueio de moléculas como PD-1/PD-L1 e CTLA4, as quais interagem em associação às células T e resultam no reconhecimento, inativação e regressão tumoral(5454 Alsaab HO, Sau S, Alzhrani RT, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK. PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy: mechanism, combinations, and clinical outcome. Frontiers in Pharmacology [Online]. 2017 [Cited 2021 Feb 19]; 8:561. Available from: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00561. English.
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,5555 Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, Joshi K, Rosenthal R, Ghorani E, et al. Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell [Online]. 2018 [Cited 2021 Mar 02];33(4):649-663.e4. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.02.010. English.
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). Em humanos, houve um crescimento significativo do impacto clínico dessas estratégias, principalmente em termos de terapia combinada com radioterapia(5656 Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, et al. PD-1 restrains radiotherapy-induced abscopal effect. Cancer Immunol Res. 2015;3(6):610-619.) e quimioterapia(5757 Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol. 2018;29(1):84-91.). Em contrapartida, na medicina veterinária, são escassos os estudos clínicos em animais devido à restrição de anticorpos terapêuticos, porém, testes pilotos realizados por Maekawa et al.(5353 Maekawa N, Konnai S, Takagi S, Kagawa Y, Okagawa T, Nishimori A, et al. A canine chimeric monoclonal antibody targeting PD-L1 and its clinical efficacy in canine oral malignant melanoma or undifferentiated sarcoma. Scientific Reports [Online]. 2017 [Cited 2021 Mar 18];7(1):1-12. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-017-09444-2. English.
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), evidenciaram que o uso dos inibidores de checkpoint pode ser eficaz no tratamento do melanoma oral e de sarcomas indiferenciados em cães.

O uso de citocinas, representadas principalmente por interferons e interleucinas, possui abordagem diferente dos inibidores de checkpoint, uma vez que estimulam diretamente o crescimento, a maturação e a atividade de células do sistema imune, como as células NK e linfócitos. Estudos demonstram que o uso de interleucinas humanas, como IL-12 e IL-15, gera resposta antitumoral satisfatória em pacientes caninos(5858 Pavlin D, Cemazar M, Sersa G, Tozon N. IL-12 based gene therapy in veterinary medicine. J Transl Med. [Online]. 2012 [Cited 2021 Mar 21];10(1):234. Available from: https://doi.org/10.1186/1479-5876-10-234. English.
https://doi.org/10.1186/1479-5876-10-234...
,5959 Judge SJ, Darrow MA, Thorpe SW, Gingrich AA, O'Donnell EF, Bellini AR, et al. Analysis of tumor-infiltrating NK and T cells highlights IL-15 stimulation and TIGIT blockade as a combination immunotherapy strategy for soft tissue sarcomas. J Immunother Cancer [Online]. 2020 [Cited 2021 Feb 17];8:e001355. Available from: https://doi.org/10.1136/jitc-2020-001355. English.
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). Esses resultados corroboram as observações de Frampton et al.(6060 Frampton D, Schwenzer H, Marino G, Butcher LM, Pollara G, Kriston-Vizi J, et al. Molecular Signatures of Regression of the Canine Transmissible Venereal Tumor. Cancer Cell. 2018;33(4):620-633.) que, ao investigar assinaturas moleculares de regressão do tumor venéreo transmissível canino, constataram que as quimiocinas desencadeiam a invasão de células NK, CD8, CD4, auxiliando no processo de regressão e eliminação tumoral.

A terapia celular adotiva de células T (TAC) tem se mostrado eficiente frente a neoplasias malignas do sistema hematopoiético e, até mesmo, em melanomas em humanos(6161 Bujak JK, Pingwara R, Nelson MH, Majchrzak K. Adoptive cell transfer: New perspective treatment in veterinary oncology. Acta Vet Scand. [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 17];60(1):60. Available from: https://doi.org/10.1186/s13028-018-0414-4. English.
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). Essa técnica envolve a implantação de linfócitos T específicos no organismo do oncopata, de forma que podem ser utilizados linfócitos provenientes do tumor autólogo (TIL) ou oriundos do sangue periférico, os quais são geneticamente modificados e expressam receptores específicos de células T antitumorais (TCR) ou receptores de antígenos quiméricos (CAR)(6262 Rosenberg SA, Restifo NP, Yang JC, Morgan RA, Dudley ME. Adoptive cell transfer: A clinical path to effective cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2008;8(4):299-308.,6363 Raval RR, Sharabi AB, Walker AJ, Drake CG, Sharma P. Tumor immunology and cancer immunotherapy: Summary of the 2013 SITC primer. J Immunother Cancer. 2014;2(1):2-14.).

O uso de células T modificadas para expressar CAR é o foco recente de alguns pesquisadores, por ser considerada a forma clinicamente mais avançada de terapia adotiva até o momento para tratamento de linfomas e leucemias em humanos(6464 Tokarew N, Ogonek J, Endres S, von Bergwelt-Baildon M, Kobold S. Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells. Br J Cancer. 2019;120(1):26-37.). Da mesma forma, Mata et al. (6565 Mata M, Vera JF, Gerken C, Rooney CM, Miller T, Pfent C, et al. Toward immunotherapy with redirected T cells in a large animal model: Ex vivo activation, expansion, and genetic modification of canine T cells. J Immunother. 2014;37(8):407-415.) evidenciaram, pela primeira vez, a eficácia da terapia celular adotiva ao desenvolver uma estratégia eficiente na geração de células T caninas que expressam CAR. Somado a isso, Panjwani et al.(6666 Panjwani MK, Atherton MJ, MaloneyHuss MA, Haran KP, Xiong A, Gupta M, et al. Establishing a model system for evaluating CAR T cell therapy using dogs with spontaneous diffuse large B cell lymphoma. Oncoimmunology [Online]. 2020 [Cited 2021 Feb 17];9(1):1676615.Available from: https://doi.org/10.1080/2162402X.2019.1676615. English.
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) estabeleceram, também pela primeira vez, um modelo para avaliar a terapia com células T CAR, utilizando cães com linfoma difuso espontâneo de células B, com resultados que permitem melhor delineamento de estudos clínicos em seres humanos.

Em um outro cenário, mesmo ainda com questões a serem esclarecidas, como dose e intervalos de aplicações, a administração de vírus oncolíticos é vista como uma terapia biológica interessante e plausível na oncologia. O vírus pode agir de forma direta, uma vez que é capaz de infectar células tumorais e causar lise celular, ou, indireta, estimulando e modulando o sistema imune do paciente(6767 Sánchez D, Cesarman-Maus G, Amador-Molina A, Lizano M. Oncolytic viruses for canine cancer treatment. Cancers [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 25]; 10(11):404. Available from: https://doi.org/10.3390/cancers10110404. English.
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). Diversas espécies virais foram avaliadas no tratamento de neoplasias caninas, como em terapias voltadas a carcinoma de células transicionais da bexiga(6868 Iizuka K, Shoji K, Fujiyuki T, Moritoh K, Tamura K, Yoshida A, et al. Antitumor activity of an oncolytic measles virus against canine urinary bladder transitional cell carcinoma cells. Res Vet Sci. 2020;133:313-317.), melanoma(6969 Igase M, Shibutani S, Kurogouchi Y, Fujiki N, Hwang CC, Coffey M, et al. Combination Therapy with Reovirus and ATM Inhibitor Enhances Cell Death and Virus Replication in Canine Melanoma. Mol Ther - Oncolytics. 2019;15:49-59.), linfoma de células T(7070 Naik S, Galyon GD, Jenks NJ, Steele MB, Miller AC, Allstadt SD, et al. Comparative oncology evaluation of intravenous recombinant oncolytic vesicular stomatitis virus therapy in spontaneous canine cancer. Mol Cancer Ther. 2018;17(1):316-326.) e mastocitoma(7171 Ilyinskaya GV, Mukhina EV, Soboleva AV, Matveeva OV, Chumakov PM. Oncolytic sendai virus therapy of canine mast cell tumors (A pilot study). Front Vet Sci. [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 16];5:116. Available from: https://doi.org/10.3389/fvets.2018.00116. English.
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).

Ainda, uma das técnicas mais antigas envolve as vacinas, tornando-se método atraente pela praticidade e facilidade no preparo, utilizando várias fontes primárias, o que resultou na oferta de diversas vacinas tumorais para cães, contudo, ainda sem estudos clínicos abrangentes(7272 Klingemann H. Immunotherapy for Dogs: Running Behind Humans. Front Immunol. [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 19];9:133. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00133. English.
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). O uso de vacinas autólogas tem apresentado respostas similares e satisfatórias quando comparado aos tratamentos convencionais, conforme evidenciado por estudos preliminares em pacientes caninos com carcinoma hepatocelular, mastocitoma, sarcoma de tecidos moles(7373 Goodrich RP, Weston J, Hartson L, Griffin L, Guth A. Pilot Acute Safety Evaluation of InnocellTM Cancer Immunotherapy in Canine Subjects. J Immunol Research [Online]. 2020 [Cited 2021 Mar 01];2020:7142375. Available from: https://doi.org/10.1155/2020/7142375. English.
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), hemangiossarcoma metastático(7474 Lucroy MD, Clauson RM, Suckow MA, El-Tayyeb F, Kalinauskas A. Evaluation of an autologous cancer vaccine for the treatment of metastatic canine hemangiosarcoma: a preliminary study. BMC Vet Research [Online]. 2020 [Cited 2021 Mar 12];16(1):447. Available from: https://doi.org/10.1186/s12917-020-02675-y. English.
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) e osteossarcoma(7575 Musser ML, Berger EP, Tripp CD, Clifford CA, Bergman PJ, Johannes CM. Safety evaluation of the canine osteosarcoma vaccine, live Listeria vector. Vet Comp Oncol. 2021;19(1):92-98.).

Entretanto, resultados experimentais com vacinas tumorais evidenciaram benefícios limitados, principalmente relacionados à ativação inespecífica do sistema imune e, em casos de tumores sólidos, há relatos de exacerbada reação inflamatória no local da aplicação(7272 Klingemann H. Immunotherapy for Dogs: Running Behind Humans. Front Immunol. [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 19];9:133. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00133. English.
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). Por esse motivo, novas metodologias têm sido avaliadas, como a investigação de vacina de inibidores de checkpoint para o tratamento do melanoma canino(7676 Kurupati RK, Zhou X, Xiang Z, Keller LH, Ertl HCJ. Safety and immunogenicity of a potential checkpoint blockade vaccine for canine melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(10):1533-1544.), e o desenvolvimento de uma vacina de DNA telomerase canina(7777 Impellizeri JA, Gavazza A, Greissworth E, Crispo A, Montella M, Ciliberto G, et al. Tel-eVax: A genetic vaccine targeting telomerase for treatment of canine lymphoma. J Transl Med. [Online] 2018 [Cited 2021 Feb 19];16(1):349. Available from: https://doi.org/10.1186/s12967-018-1738-6. Englidh.
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,7878 Thalmensi J, Pliquet E, Liard C, Chamel G, Kreuz C, Bestetti T, et al. A DNA telomerase vaccine for canine cancer immunotherapy. Oncotarget. 2019;10(36):3361-3372.). Esses produtos foram capazes de gerar resposta imune específica, principalmente com aumento significativo de células T.

Ainda que em fase inicial, estudos avaliaram o desenvolvimento de novos anticorpos monoclonais como potenciais imunoterápicos ao tratamento do câncer em cães. Diferentemente da medicina, na oncologia veterinária o desenvolvimento desses anticorpos ainda é incipiente, pois, segundo Klingemann(7272 Klingemann H. Immunotherapy for Dogs: Running Behind Humans. Front Immunol. [Online]. 2018 [Cited 2021 Feb 19];9:133. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00133. English.
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), há escassez de antígenos direcionáveis detectados em espécies animais. Esses imunoterápicos atuam como terapia direcionada ao interagir com antígenos-alvos das células tumorais e de receptores de células do sistema imune, como macrófagos e células NK, resultando em efeitos citotóxicos e apoptose(7979 Chung S, Lin YL, Reed C, Ng C, Cheng ZJ, Malavasi F, et al. Characterization of in vitro antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity activity of therapeutic antibodies - Impact of effector cells. J Immunol Methods. 2014;407:63-75.,8080 Kimiz-Gebologlu I, Gulce-Iz S, Biray-Avci C. Monoclonal antibodies in cancer immunotherapy. Molecular Biology Reports. 2018; 45:2935-2940.).

A busca por anticorpos “caninizados” tem sido alvo de investigações, como relatado por Singer et al.(8181 Singer J, Jensen-Jarolim E. IgE-based immunotherapy of cancer: Challenges and chances. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2014;69(2):137-149.), que evidenciaram alta especificidade do anticorpo anti-EGFR, o qual foi eficaz no reconhecimento de células tumorais caninas que superexpressam EGFR. Lisowska et al.(8282 Lisowska M, Pawlak A, Kutkowska J, Hildebrand W, Ugorski M, Rapak A, et al. Development of novel monoclonal antibodies to dog leukocyte antigen DR displaying direct and immune-mediated cytotoxicity toward canine lymphoma cell lines. Hematol Oncol. 2018;36(3):554-560.) and Mizuno et al.(8383 Mizuno T, Kato Y, Kaneko MK, Sakai Y, Shiga T, Kato M, et al. Generation of a canine anti-canine CD20 antibody for canine lymphoma treatment. Scientific Reports [Online]. 2020 [Cited 2021 Mar 11];10(1):11476. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-020-68470-9. English.
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), também contribuíram significativamente quando desenvolveram diferentes anticorpos monoclonais capazes de agir contra o linfoma canino, com resultados satisfatórios in vivo. Além disso, ensaios clínicos terapêuticos com o anticorpo anti-podoplamina em cães com melanoma, sugerem potencial efeito antitumoral sem efeitos adversos graves(8484 Kamoto S, Shinada M, Kato D, Yoshimoto SI, Tsuboi M, Yoshitake R, et al. Phase I/II Clinical Trial of the Anti-Podoplanin Monoclonal Antibody Therapy in Dogs with Malignant Melanoma. Cells [Online]. 2020 [Cited 2021 Mar 12];9(11):2529. Available from: https://doi.org/10.3390/cells9112529. English.
https://doi.org/10.3390/cells9112529...
).

Infelizmente, os resultados da imunoterapia ainda são limitados a uma minoria de pacientes com determinados tipos de neoplasias, tanto na medicina quanto na medicina veterinária, havendo desafios complexos a esclarecer, visando melhor manejo da imunoterapia em pacientes com câncer(5252 Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity. CA Cancer J Clin. 2020;70(2):86-104.). Por exemplo, a terapia com citocinas pode desencadear condições tóxicas que resultam em síndrome semelhante à sepse e, em casos graves, falência múltipla de órgãos(3434 Valent P, Bonnet D, Wöhrer S, Andreeff M, Copland M, Chomienne C, et al. Heterogeneity of neoplastic stem cells: Theoretical, functional, and clinical implications. Cancer Res. 2013;73:1037-1045.). Além disso, há fatores intrínsecos e extrínsecos da célula tumoral que resultam em resistência primária, adaptativa e adquirida à imunoterapia(8585 Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(4):707-723.).

Devido a algumas dessas limitações, técnicas adicionais com o uso de nanotecnologia também são investigadas, principalmente associadas às vacinas antitumorais e ao processo de modulação do microambiente tumoral(4343 Song W, Musetti SN, Huang L. Nanomaterials for cancer immunotherapy. Biomaterials. 2017;148:16-30.). Assim, as nanopartículas (lipossomas, dendrímeros, micelas, nanopartículas de polímero, nanotubos e nanopartículas inorgânicas), constituem ferramenta valiosa para a imunoterapia, pois são capazes de direcionar o agente terapêutico ao sítio tumoral(8686 Parhi P, Mohanty C, Sahoo SK. Nanotechnology-based combinational drug delivery: An emerging approach for cancer therapy. Drug Discovery Today. 2012; 17 (17-18):1044-1052.

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https://doi.org/10.1002/wnan.1421...
) (Figure 3).

Figura 3
Nanotecnologia associada à imunoterapia para uso em oncologia. Diferentes nanopartículas, como lipossomas, dendrímeros, micelas e nanotubos, são utilizadas como carreadores de diferentes drogas antitumorais de forma direcionada. Essas moléculas permitem maior permeabilidade e efeito de retenção nas células tumorais, e, após estimulação, liberação do fármaco antitumoral e lise das células tumorais.

Apesar dos estudos recentes e estritos, a utilização de nanopartículas em associação à imunoterapia foi relatado por Chariou et al.(8989 Chariou PL, Beiss V, Ma Y, Steinmetz NF. In situ vaccine application of inactivated CPMV nanoparticles for cancer immunotherapy . Mater Adv. 2021;2(5):1644-1656.), os quais apresentaram, em modelo de melanoma em camundongos, nanopartículas com potencial oncolítico baseadas em vírus. Ainda, em modelo de carcinoma retal em camundongos(9090 Chiang CS, Lin YJ, Lee R, Lai Y., Cheng HW, Hsieh CH, et al. Combination of fucoidan-based magnetic nanoparticles and immunomodulators enhances tumour-localized immunotherapy. Nat Nanotechnol. 2018;13(8):746-754.) e em glioma espontâneo canino(9191 Sayour EJ, Grippin A, De Leon G, Stover B, Rahman M, Karachi A, et al. Personalized Tumor RNA Loaded Lipid-Nanoparticles Prime the Systemic and Intratumoral Milieu for Response to Cancer Immunotherapy. Nano Lett. 2018;18(10):6195-6206.), a combinação de nanopartículas com imunoterápicos evidencia que a nanomedicina direcionada ao microambiente tumoral inibe células imunossupressoras e potencializa significativamente os imunoterápicos.

Dessa forma, compreender que os eventos que integram a imunologia tumoral não é uma tarefa simples, e requer conhecimento das bases imunológicas, seus constituintes, funções e interações moleculares, bem como da fisiopatologia neoplásica geral e das variantes tumorais. Neoplasias são organismos únicos e instáveis, constituídos por células com diferentes graus de heterogeneidade, formando microambientes distintos, com os quais interagem e desencadeiam reações específicas. A compreensão da imunovigilância e da imunoedição tumoral é, portanto, um dos principais pontos de partida para a compreensão de conceitos complexos e não totalmente esclarecidos, mas essenciais na busca de ferramentas preventivas e terapêuticas voltadas às enfermidades neoplásicas.

Considerações finais

A evolução da imunologia tumoral, levando ao aprofundamento dos eventos que fazem parte dos processos de imunovigilância e imunoedição, contribui significativamente para o melhor entendimento dos mecanismos associados ao desenvolvimento e a progressão neoplásica. Assim, o detalhamento das interações entre componentes do sistema imunológico e células tumorais tem importante impacto na prevenção e no tratamento do câncer, pois permite o desenvolvimento de estratégias de contra-ataque mais eficazes.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    30 Ago 2021
  • Data do Fascículo
    2021

Histórico

  • Recebido
    06 Abr 2021
  • Aceito
    22 Jun 2021
  • Publicado
    23 Jul 2021
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