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Pró-calcitonina e proteína C reativa em processos infecciosos graves

Procalcitonin and C-reactive protein in septic patients

Resumos

Marcadores bioquímicos da resposta inflamatória são necessários para a obtenção de evidências objetivas da existência de processos infecciosos. A proteína C reativa (PCR) tem sido utilizada para essa finalidade, com baixa especificidade. A pró-calcitonina (PCT) foi proposta como marcador mais específico, mas seu valor prognóstico ainda não está bem estabelecido. Avaliamos qual desses marcadores teria maior poder em prever a evolução clínica de pacientes com sepse. Dosamos PCT e PCR no soro de 19 pacientes internados na unidade de tratamento intensivo do Hospital São Paulo, na Escola Paulista de Medicina (EPM), a pró-calcitonina por ensaio imunoluminométrico (LUMItest PCT, Brahms Diagnostica GmbH, Berlin, Germany) e a proteína C reativa por imunonefelometria (High Sensitivity CRP, Dade Behring, Marburg, Germany). As concentrações de PCT foram significativamente mais elevadas no grupo de pacientes que faleceram do que no grupo dos que tiveram alta hospitalar (p < 0,002), o mesmo não acontecendo com as concentrações de PCR. Não observamos correlação entre as concentrações de PCT e PCR tanto no grupo dos pacientes que faleceram quanto no grupo dos que se recuperaram (RS = 0,205, valor crítico 0,553 e RS = 0,029, valor crítico 0,811, respectivamente). Concluímos que ambos são marcadores sensíveis de processo séptico e que a concentração de pró-calcitonina mais elevada parece estar associada a pior prognóstico.

Pró-calcitonina; Proteína C reativa; Sepse; Prognóstico


Biochemical markers for septic processes are necessary in order to obtain objective evidence of sepsis. The C-reactive protein (CRP) has been used to that, despite its low specificity. The procalcitonin (PCT) was proposed as a more specific marker, but its predictive value is not yet well established. We evaluated which one of that markers could anticipate the clinical output of septic patients. Determination of PCT/CRP was performed in 19 sera from patients from ITU of Hospital São Paulo/EPM. Procalcitonin was measured by immunoluminometric assay (LUMItest PCT, Brahms Diagnostica GmB, Berlin, Germany) and C-reactive protein by immunonephelometric assay (N High Sensitivity CRP, Dade Behring, Marburg, Germany). The PCT concentrations are significantly higher in non-survivors than in survivors group (p < 0.002), what did not occur with CRP. We did not observe significant correlation between procalcitonin and C-reactive protein concentrations as in non-survival as survival group (SR = 0.205, critic value 0.533 and SR = 0.029, critic value 0.811, respectively). We concluded that both markers are sensitive for septic process and that higher procalcitonin concentration could be related to a worse prognostic.

Procalcitonin; C-reactive protein; Sepsis; Prognostic


ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO UPDATE PAPER

Pró-calcitonina e proteína C reativa em processos infecciosos graves

Procalcitonin and C-reactive protein in septic patients

Adagmar AndrioloI; Roberta Pasianotto CostaII; Neil Ferreira NovoIII

IProfessor-adjunto de Patologia Clínica da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/Unifesp); assessor médico do Fleury – Centro de Medicina Diagnóstica

IIMédica-residente de Patologia Clínica da EPM/Unifesp

IIIProfessor-titular da disciplina de Saúde Coletiva da Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro (Unisa)

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Adagmar Andriolo Fleury – Centro de Medicina Diagnóstica Av. General Waldomiro de Lima 508 CEP 04344-070 - Jabaquara-SP

RESUMO

Marcadores bioquímicos da resposta inflamatória são necessários para a obtenção de evidências objetivas da existência de processos infecciosos. A proteína C reativa (PCR) tem sido utilizada para essa finalidade, com baixa especificidade. A pró-calcitonina (PCT) foi proposta como marcador mais específico, mas seu valor prognóstico ainda não está bem estabelecido. Avaliamos qual desses marcadores teria maior poder em prever a evolução clínica de pacientes com sepse. Dosamos PCT e PCR no soro de 19 pacientes internados na unidade de tratamento intensivo do Hospital São Paulo, na Escola Paulista de Medicina (EPM), a pró-calcitonina por ensaio imunoluminométrico (LUMItest PCT, Brahms Diagnostica GmbH, Berlin, Germany) e a proteína C reativa por imunonefelometria (High Sensitivity CRP, Dade Behring, Marburg, Germany). As concentrações de PCT foram significativamente mais elevadas no grupo de pacientes que faleceram do que no grupo dos que tiveram alta hospitalar (p < 0,002), o mesmo não acontecendo com as concentrações de PCR. Não observamos correlação entre as concentrações de PCT e PCR tanto no grupo dos pacientes que faleceram quanto no grupo dos que se recuperaram (RS = 0,205, valor crítico 0,553 e RS = 0,029, valor crítico 0,811, respectivamente). Concluímos que ambos são marcadores sensíveis de processo séptico e que a concentração de pró-calcitonina mais elevada parece estar associada a pior prognóstico.

Unitermos: Pró-calcitonina, Proteína C reativa, Sepse, Prognóstico

ABSTRACT

Biochemical markers for septic processes are necessary in order to obtain objective evidence of sepsis. The C-reactive protein (CRP) has been used to that, despite its low specificity. The procalcitonin (PCT) was proposed as a more specific marker, but its predictive value is not yet well established. We evaluated which one of that markers could anticipate the clinical output of septic patients. Determination of PCT/CRP was performed in 19 sera from patients from ITU of Hospital São Paulo/EPM. Procalcitonin was measured by immunoluminometric assay (LUMItest PCT, Brahms Diagnostica GmB, Berlin, Germany) and C-reactive protein by immunonephelometric assay (N High Sensitivity CRP, Dade Behring, Marburg, Germany). The PCT concentrations are significantly higher in non-survivors than in survivors group (p < 0.002), what did not occur with CRP. We did not observe significant correlation between procalcitonin and C-reactive protein concentrations as in non-survival as survival group (SR = 0.205, critic value 0.533 and SR = 0.029, critic value 0.811, respectively). We concluded that both markers are sensitive for septic process and that higher procalcitonin concentration could be related to a worse prognostic.

Key words: Procalcitonin, C-reactive protein, Sepsis, Prognostic

Introdução

A pró-calcitonina (PCT) é uma proteína de 116 aminoácidos com seqüência idêntica à do proto-hormônio calcitonina, produzida pelas células C da glândula tireóide. Em condições normais, essa proteína está presente em concentrações muito baixas na circulação, permanecendo no interior das células como principal peptídeo precursor da calcitonina(3).

Nas infecções bacterianas limitadas a um órgão, em geral não se observa elevação significativa na concentração de PCT, mas nos processos bacterianos graves, com sepse, níveis extremamente elevados de pró-calcitonina intacta podem ser encontrados na circulação. Trabalhos recentes têm sugerido que, nesses casos, a produção é extratireoidiana, sendo que leucócitos(15, 16), macrófagos, células monocíticas de vários órgãos, como fígado, pulmão e intestino(1, 2, 14), e células neuroendócrinas têm sido responsabilizados pela síntese de PCT em resposta à infecção bacteriana.

Em condições fisiológicas, apenas uma pequena quantidade de pró-calcitonina intacta está presente na circulação, sendo que a maior porção apenas é secretada após proteólise. Existem algumas evidências de que a proteólise é suprimida pela ação de citoquinas e endotoxinas, resultando na liberação da molécula intacta para a circulação(4, 19). Adicionalmente, está bem documentado que a transcrição do PCT-RNAm é substancialmente aumentada por estímulos inflamatórios(16), resultando em aumento de síntese.

Por essas características, tem sido proposto que a PCT possa ser utilizada como um parâmetro para diagnóstico e monitoração da sepse, indicando a extensão da reação inflamatória sistêmica e, eventualmente, auxiliando no estabelecimento do prognóstico.

Vários estudos clínicos têm demonstrado a habilidade da PCT em detectar, precocemente, a sepse e em diferenciar processos infecciosos virais de bacterianos. Trabalhos experimentais têm demonstrado que a indução de síntese e a liberação ocorrem de forma bastante rápida, observando-se concentrações elevadas entre duas e seis horas após estímulo infeccioso, que tendem a se normalizar, também precocemente, quando da recuperação do paciente(6, 11, 12). Pessoas sadias possuem concentrações de pró-calcitonina circulante em níveis inferiores a 0,1ng/ml, abaixo do limite de detecção dos métodos rotineiramente disponíveis. Concentrações acima de 0,5ng/ml indicam ou a existência de processo infeccioso agudo ou resposta inflamatória sistêmica, e concentrações elevadas ou persistentemente altas indicam pior prognóstico.

A PCT in vivo é estável, possuindo meia-vida de, aproximadamente, 20 a 24 horas(7, 17). A concentração in vitro se reduz cerca de 12% à temperatura ambiente e 6% se mantida a 4°C, em 24 horas(5, 13). A coleta de sangue pode ser realizada seguindo-se os procedimentos habituais do laboratório clínico, sem necessidade de condições especiais. Caso a dosagem não seja realizada no dia da coleta, o soro deve ser mantido congelado.

A proteína C reativa (PCR) é uma das proteínas de fase aguda de comportamento positivo, ou seja, a concentração sérica se eleva marcadamente logo após a ocorrência de uma agressão ao organismo. Consiste em um complexo formado por cinco subunidades polipeptídicas sintetizadas pelo fígado, ligadas não covalentemente, com peso molecular aproximado de 115Kda a 140Kda.

Classicamente, a PCR tem sido utilizada como marcador precoce e sensível da resposta aos processos infecciosos ou inflamatórios, elevando-se cerca de 20 a 2 mil vezes em relação aos níveis basais, de 24 a 28 horas após o estímulo(8, 9) e, para esta finalidade, considera-se limite de referência a concentração sérica de até 0,50mg/dl(10).

Objetivos

Avaliar as concentrações de pró-calcitonina e de proteína C reativa no soro de pacientes com processos infecciosos graves, com sepse, correlacionando-as com a evolução clínica.

Material e método

Foram realizadas dosagens concomitantes de pró-calcitonina e proteína C reativa no soro de 19 pacientes internados na unidade de tratamento intensivo do Hospital São Paulo, na Escola Paulista de Medicina (EPM), sendo cinco mulheres e 14 homens, com idades entre 25 e 80 anos (média 54,2 anos, desvio-padrão 17,4 anos e mediana 60 anos). Os dados epidemiológicos estão apresentados na Tabela 1.

A pró-calcitonina foi dosada por ensaio imunoluminométrico (LUMItest PCT, Brahms Diagnostica GmbH, Berlin, Germany) e a proteína C reativa foi dosada por método imunonefelométrico (High Sensitivity CRP, Dade Behring Marburg Germany).

Tratamento estatístico

Para a análise dos resultados das dosagens de PCT e PCR, aplicou-se o teste de Mann-Whitney para comparação do grupo dos pacientes que evoluíram para óbito com o grupo dos que se recuperaram. Utilizou-se o coeficiente de correlação de Spearman para avaliação da relação entre os valores de PCT e PCR em cada um dos grupos estudados. Fixou-se em 0,05 ou 5% o limite de significância.

Resultados

Os pacientes foram classificados em dois grupos, segundo a evolução clínica. Um grupo foi constituído pelos 13 pacientes que faleceram no período da internação no qual a amostra foi coletada e um segundo grupo foi constituído pelos seis pacientes que se recuperaram do processo infeccioso, tendo alta hospitalar.

Os resultados das dosagens de PCT no grupo dos pacientes que faleceram variaram de 0,39ng/ml a 124,56ng/ml, e os da PCR ficaram entre 1,17mg/dl e 28mg/dl. No grupo dos pacientes que evoluíram para a cura, os resultados da PCT foram de 0,2ng/ml a 1,82ng/ml, e os da PCR se mantiveram entre 3,47mg/dl e 15,7mg/dl. Os resultados individuais dessas dosagens estão descritos nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.

Discussão

O diagnóstico precoce e o tratamento adequado dos quadros sépticos contribuem para a redução da morbidade e da mortalidade, habitualmente elevadas nestas graves situações clínicas. A utilização de marcadores bioquímicos com elevadas sensibilidade e especificidade é necessária para que o laboratório clínico possa fornecer, rapidamente, evidências objetivas da existência ou não de processos infecciosos.

A proteína C reativa, ainda que altamente sensível para essa finalidade, carece de especificidade, apresentando-se elevada em situações outras que não-infecciosas, como traumas cirúrgicos, doenças inflamatórias e auto-imunes.

A pró-calcitonina foi, recentemente, proposta como um marcador mais específico da resposta inflamatória à infecção, elevando-se marcadamente nos casos de bacteremia e sepse, e não se alterando com igual intensidade nas infecções virais, infecções bacterianas localizadas e nos processos não-infecciosos.

O valor prognóstico da PCT em relação à sobrevida dos pacientes com sepse, quando comparado com a PCR, ainda não está perfeitamente estabelecido. Neste trabalho, procuramos avaliar qual dos dois marcadores teria maior poder em prever a evolução clínica de pacientes com essa condição clínica.

A aplicação do teste estatístico de Mann-Whitney permitiu concluir que as concentrações de PCT foram significativamente mais elevadas no grupo dos pacientes que evoluíram mal, chegando a óbito, do que no grupo dos pacientes que evoluíram para alta hospitalar (p < 0,002), com cura do processo infeccioso. O mesmo não aconteceu para as concentrações de PCR, que não se mostraram significativamente diferentes nos dois grupos.

O cálculo do coeficiente de Spearman mostrou não haver correlação significativa entre as concentrações de PCT e PCR, tanto no grupo dos pacientes que faleceram quanto no grupo dos pacientes que se recuperaram do processo infeccioso (RS = 0,205, valor crítico 0,553 e RS = 0,029, valor crítico 0,811, respectivamente).

Conclusões

Os dados obtidos permitem concluir que ambas, pró-calcitonina e proteína C reativa, são marcadores sensíveis de processo séptico, sendo que a concentração de pró-calcitonina mais elevada parece estar associada a pior prognóstico. Estudos futuros, com casuística maior e mais bem definida em termos de qualificação do estado séptico, serão estimulados pelas evidências sugeridas neste trabalho.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Cyntia Yanikian pela assessoria técnica, à Brahms Diagnostica, Berlin, Germany, à Fanem Ltda. e ao Fleury – Centro de Medicina Diagnóstica pelo suporte operacional, indispensáveis para a realização deste trabalho.

Primeira submissão em 02/01/03

Última submissão em 06/05/03

Aceito para publicação em 09/06/03

Publicado em 20/06/04

Trabalho realizado no Fleury – Centro de Medicina Diagnóstica e no Setor de Patologia Clínica do Hospital São Paulo, EPM/Unifesp.

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  • Endereço para correspondência
    Adagmar Andriolo
    Fleury – Centro de Medicina Diagnóstica
    Av. General Waldomiro de Lima 508
    CEP 04344-070 - Jabaquara-SP
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      19 Jul 2004
    • Data do Fascículo
      Jun 2004

    Histórico

    • Recebido
      02 Jan 2003
    • Revisado
      06 Maio 2003
    • Aceito
      09 Jun 2003
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