Candidíase invasiva em uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal brasileira

Resumo

Objetivos:

descrever a epidemiologia de candidíase invasiva em uma unidade de terapia intensiva neonatal.

Métodos:

estudo transversal que incluiu todos recém-nascidos com candidíase invasiva confirmada por hemocultura de abril de 2015 a junho de 2018. Foi analisado dados demográficos, clínicos e microbiológicos, comparando recém-nascidos de extremo baixo peso ao nascer (EBPN) com os recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g, considerando um valor de p<0,05 como estatisticamente significativo.

Resultados:

houve 38 casos de candidíase invasiva, resultando em uma incidência global de 2,5%. Doze (32%) eram neonatos de EBPN e 26 (68%) neonatos com peso ao nascer ≥1000g, resultando em uma incidência de 4,4% e 2,0%, respectivamente. A realização de cirurgia abdominal foi mais frequente nos neonatos com peso ao nascer ≥1000g em comparação com os neonatos de EBPN (85% vs. 17%; p<0,01), assim como a mediana dos dias de uso de antibióticos (18 vs. 10,5; p =0,04). Já o a mediana dos dias de ventilação mecânica foi mais frequente entre recém-nascido de EBPN (10 vs. 5,5; p = 0,04). A maioria das espécies de Candida eram não-albicans (64%). A letalidade foi de 32%.

Conclusões:

a incidência de candidíase invasiva entre os recém-nascidos ≥1000g ao nascer foi superior ao encontrado na literatura. Este grupo tem uma maior proporção de malformações gastrointestinais que requerem cirurgia. Assim, a profilaxia com fluconazol pode ser necessária para um grupo mais amplo de recém-nascidos.

Palavras-chave:
Sepse neonatal; Candida; Unidade de terapia intensiva neonatal; Brasil

Abstract

Objectives:

to describe the epidemiology of invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit.

Methods:

cross-sectional study that included all neonates with invasive candidiasis confirmed by blood culture from April 2015 to June 2018. Demographic, clinical and microbiological data were analyzed, comparing neonates with extreme low birth weight (ELBW) with neonates ≥ 1000g birth weight, considering a p <0.05 as statistically significant.

Results:

there were 38 cases of invasive candidiasis, resulting in an overall incidence of 2.5%. Twelve (32%) were ELBW neonates and 26 (68%) neonates ≥ 1000g birth weight, an incidence of 4.4% and 2.0%, respectively. Abdominal surgery was more frequent among neonates with birth weight ≥ 1000g compared to ELBW neonates (85% vs. 17%; p <0.01), as well as the median in days of antibiotics use (18 vs. 10.5; p = 0.04). The median in days of mechanical ventilation was more frequent among ELBW neonates (10 vs. 5.5; p = 0.04). The majority of Candida species were non-albicans (64%). Fatality rate was 32%.

Conclusions:

the incidence of invasive candidiasis among neonates with birth weight ≥ 1000g was higher than that found in the literature. This group has a higher proportion of gastrointestinal malformations that require surgery. Thus, fluconazole prophylaxis may be necessary for a broader group of neonates.

Key words:
Neonatal sepsis; Candida; Neonatal intensive care unit; Brazil

Introdução

A candidíase invasiva é uma importante causa de morbimortalidade em recém-nascidos internados em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN). Os fatores de risco associados à candidíase invasiva incluem prematuridade, muito baixo peso ao nascer, uso de cateteres vasculares, nutrição parenteral, administração de antibióticos de amplo espectro, cirurgia abdominal, hospitalização prolongada e ventilação mecânica.¹-³ A incidência é especialmente alta entre recém-nascidos de extremo baixo peso ao nascer (EBPN), aqueles nascidos com <1000g, e varia de 2% a 15%.²-⁵

Portanto, diferentes estratégias têm sido desenvolvidas para prevenir e melhorar os desfechos relacionados à candidíase invasiva entre recém-nascidos de EBPN. As duas estratégias principais são 1) terapia antifúngica empírica, que reduziu a mortalidade associada à Candida,⁶-⁸ e 2) profilaxia com fluconazol, que teve impacto na redução da incidência de candidíase invasiva sem resultados adversos como toxicidade ao fluconazol ou surgimento de espécies de Candida resistentes.⁹,¹⁰

No entanto, a maioria das evidências vem de países desenvolvidos; existem dados escassos sobre a epidemiologia de Candida na população neonatal em países em desenvolvimento, especialmente na América Latina, onde a adoção da profilaxia com fluconazol não é uma prática padrão. Além disso, nenhuma atenção foi dada à candidíase em recémnascidos com peso ao nascer ≥1000g com fatores de risco como cirurgia abdominal. A incidência relatada em recém-nascidos com peso ao nascer >1500g é inferior a 1%.¹¹ Portanto, decidimos estudar candidíase invasiva de uma UTIN terciária, centro de referência em cirurgia neonatal e parto prematuro, localizado em Brasília, Brasil, durante um período que a profilaxia com fluconazol não estava implementada, comparando recém-nascidos de EBPN e recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g, para embasar nossa decisão de iniciar ou não a profilaxia com fluconazol.

Métodos

Realizamos um estudo transversal retrospectivo de todos os casos de candidíase invasiva identificados em nosso serviço de abril de 2015 a junho de 2018, comparando recém-nascidos de EPBN com recémnascidos com peso ao nascer ≥1000g. Nosso hospital é a maior maternidade pública de Brasília, Brasil. É um centro de referência regional para partos prematuros e cirurgia neonatal; Possui uma UTIN com 30 leitos e uma unidade de cuidados intermediários com 16 leitos.

Obtivemos a lista de espécies de Candida isoladas no sangue ou líquido cefalorraquidiano do banco de dados do laboratório de microbiologia e revisamos os prontuários dos pacientes. Foram coletados os seguintes dados: idade gestacional, peso ao nascer, sexo, tipo de parto, história de cirurgia abdominal, data da primeira cultura positiva para Candida, contagem de plaquetas na ocasião da suspeita de infecção fúngica, duração em dias de uso de mecânica ventilação (VM), cateter venoso central (CVC), nutrição parental total (NPT) e antibióticos no momento da suspeita de infecção fúngica, uso de terapia antifúngica, tempo de internação e desfecho do paciente: óbito ou alta hospitalar.

Os recém-nascidos com suspeita clínica de infecção tiveram suas amostras de sangue coletadas no volume de 1 mL e imediatamente inoculadas em frascos para hemocultura. As amostras foram inicialmente submetidas a um sistema automatizado contínuo para detecção de microrganismos (Bactec fluorescent series system® Becton Dickinson Microbiology System). Em seguida, uma coloração de Gram foi realizada e um painel automatizado de identificação de fungos (MicroScan Walk-Away® Dade Behring Inc.) foi utilizado para identificar as espécies de fungos.

Os dados foram analisados de forma descritiva, usando proporções para variáveis discretas e mediana e intervalo interquartil (IIQ) para variáveis contínuas. Utilizou-se o teste do qui-quadrado, ou teste de Fisher quando apropriado, para variáveis discretas e o teste de Kruskal-Wallis para variáveis contínuas, para comparar recém-nascidos de EPBN com recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g, considerando um valor de p<0,05 como estatisticamente significante.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS), CAAE: 81693317.6.0000.5553, número do parecer: 2.514.300.

Resultados

No período do estudo, ocorreram 1.545 internações na UTIN, 270 (17%) eram recém-nascidos de EBPN e 1.275 (83%) recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g. Foram identificados 38 casos de candidíase invasiva, 12 (32%) casos entre recém-nascidos de EBPN e 26 (68%) entre recém-nascidos com peso ao nascer ≥ 1000g, resultando em uma incidência geral de 2,5%, 4,4% entre recém-nascidos de EBPN e 2,0% entre aqueles com peso ao nascer ≥ 1000g.

Considerando os 38 casos de candidíase invasiva, a mediana da idade gestacional foi de 33 semanas (IIQ 28 - 37) e a mediana do peso ao nascer foi de 1405g (IIQ 900-2265). Dezenove (50%) eram do sexo masculino, 24 (63%) nasceram de parto cesáreo e 24 (63%) tiveram cirurgia abdominal prévia. A mediana da idade no início dos sintomas de candidíase invasiva foi de 20,5 dias (IIQ 13 - 37). Em sete casos (18%), a candidíase invasiva foi o primeiro episódio de sepse tardia. Todos os casos apresentavam baixa contagem de plaquetas no dia do início dos sintomas e todos os casos tinham uso prévio de antibióticos; a mediana da duração do uso prévio de antibióticos foi de 14,5 dias (IIQ 9 - 25). Trinta e um casos (82%) tinham uso prévio de antibiótico de amplo espectro (ampicilinasulbactam, piperacilina-tazobactam, cefotaxima, cefepima, meropenem ou vancomicina). Todos os casos receberam NPT; a mediana da duração do uso prévio de NPT foi de 17,5 dias (IIQ 3 - 34). Todos os casos tinham CVC, a mediana da duração do uso prévio de CVC foi de 19 dias (IIQ 12 - 36). Trinta e cinco casos (92%) receberam VM e a mediana da duração de VM foi de 7,5 dias (IIQ 4 - 20). A mediana da duração da internação na UTIN foi de 52,5 dias (IIQ 36 - 108). Três casos (8%) morreram antes de receber qualquer terapia antifúngica, 30 (79%) receberam terapia antifúngica com anfotericina B e 5 (13%) com fluconazol. Houve 12 mortes, uma taxa de letalidade de 32%.

A Tabela 1 resume as características entre recémnascidos de EBPN e aqueles com peso ao nascer ≥1000g. Cirurgia abdominal prévia (85% vs. 17%; p<0,01) e dias de uso de antibióticos antes da infecção por Candida (18 vs. 10,5; p = 0,04) foram estatisticamente mais frequentes em recém-nascidos com peso ao nascer ≥ 1000g. Por outro lado, um período maior em dias de uso de VM (10 vs. 5,5; p=0,04) foi estatisticamente mais frequente entre os recém-nascidos de EBPN.

Não foi possível identificar a espécie de Candida em 10 (26%) casos. Das 28 amostras restantes com identificação da espécie, 18 (64%) eram Candida não-albicans, embora C. albicans tenha sido a principal espécie isolada (36%) (Tabela 2).

Discussão

Nossos dados mostram que a candidíase invasiva é um problema relevante em nossa UTIN. A mortalidade é alta, encontramos uma taxa de letalidade de 32%, semelhante aos 34% encontrados em uma coorte prospectiva de recém-nascidos de EBPN, que foi acompanhada ao longo de três anos em 19 centros nos Estados Unidos.¹ A incidência observada é semelhante à relatada em outros centros, variando de 0,5% a 2% no geral e 5% a 15% entre os recémnascidos de EBPN.²-⁵ Dados de outra unidade brasileira, localizada em Belo Horizonte, encontraram uma incidência maior entre os recémnascidos EBPN, de 9,35% e 5,25% quando considerado toda a coorte de recém-nascidos de muito baixo peso (<1500g) durante um período de três anos, aplicando diferentes estratégias de profilaxia com fluconazol.¹² No entanto, nossa incidência de 2% entre recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g é especialmente alta em comparação com um estudo multicêntrico que encontrou um incidência de 0,06% em recém-nascidos com peso ao nascer >1500g.¹¹ Isso pode ser explicado pela alta proporção de cirurgia abdominal observada em recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g com candidíase invasiva em nosso estudo. Somos referência em cirurgia neonatal e recebemos um grande número de recém-nascidos com malformações abdominais e enterocolite para cirurgia. Devido à cirurgia abdominal, esses recém-nascidos são expostos a tempo prolongado de NPT e antibióticos de amplo espectro, acumulando diversos fatores de risco para candidíase invasiva. De fato, patologias gastrointestinais causadas por malformações maiores foram relatadas como um importante fator de risco para infecções por Candida em recém-nascidos mais pesados.¹¹,¹³,¹⁴ Dessa forma, um grande número de recém-nascidos com candidíase invasiva submetidos à cirurgia abdominal podem não receber fluconazol profilático, pois geralmente é prescrito para recémnascidos <1000g. Isso já foi observado em um estudo anterior, que relatou que 58% dos recémnascidos com candidíase invasiva não se qualificavam para a profilaxia com fluconazol.¹⁴

Além disso, a exposição a fatores de risco potencialmente modificáveis, como o uso de dispositivos invasivos, NPT e antibióticos, foi longa. Dispositivos invasivos, como CVC podem ser colonizados por Candida e a VM pode promover a colonização do trato respiratório e gastrointestinal por não permitir a depuração mucociliar normal com tubo endotraqueal. O uso de emulsões intralipídicas e NPT pode ter um efeito causal direto, como aumentar o crescimento de patógenos fúngicos ou pode ser um fator de confusão com atraso na alimentação enteral. Além disso, foi demonstrado que o uso de antibióticos de amplo espectro pode prejudicar a flora intestinal normal e está associado à candidíase invasiva em diferentes UTIN.¹⁵ Isso é importante porque esses fatores de risco podem ser modificados por cuidados clínicos capazes de prevenir infecções por Candida.

Tabela 1
Descrição dos recém-nascidos com infecção invasiva por Candida, de acordo com o peso ao nascer, Brasília, Brasil, 2015 - 2018.

Características	Peso ao nascimento		p
	<1000g (N = 12)	>1000g (N=26)
Idade gestacional em semanas (mediana, mín-máx)	27 (24 - 36)	36 (27 - 39)	<0,01
Peso ao nascimento em gramas (mediana, mín-máx)	760 (515 - 990)	1985 (1070 - 3735)	<0,01
Sexo masculino (n, %)	4 (33)	15 (58)	0,29
Parto cesáreo (n, %)	6 (50)	18 (69)	0,25
Cirurgia abdominal prévia* (n, %)	2 (17)	22 (85)	<0,01
Idade em dias no início dos sintomas da infecção por Candida (mediana, mín-máx)	13,5 (8 - 205)	23 (7 - 87)	0,26
Dias de uso de NPT antes do início dos sintomas da infecção por Candida (mediana, mín-máx)	13 (8 - 53)	20 (3 - 90)	0,21
Dias de uso de CVC use antes do início dos sintomas da infecção por Candida (mediana, mín-máx)	17 (7 - 109)	20 (3 - 85)	0,64
Dias de uso de VM antes do início dos sintomas da infecção por Candida (mediana, mín-máx)	10 (2 - 103)	5,5 (0 - 39)	0,04
Dias de uso de antibióticos antes do início dos sin­tomas da infecção por Candida (mediana, mín-máx)	10,5 (4 - 37)	18 (6 - 78)	0,04
Óbitos (n, %)	4 (33)	8 (31)	1,00

• EBPN= extremo baixo peso ao nascer; NPT= nutrição parenteral total; CVC= cateter venoso central; VM= ventilação mecânica.
• ^*
  Houve 8 cases de gastrosquise, 5 de atresia intestinal, 3 de atresia esofágica, 2 de megacolon congênito, 2 de perfuração gástrica, 1 de pâncreas anular, 1 de hérnia incarcerada, 1 de perfuração intestinal e 1 de mal formação anorretal.

Candida albicans foi a principal espécie isolada, embora a maioria das espécies fossem Candida nãoalbicans. Conforme observado em estudos mais recentes, enquanto C. albicans ainda é a espécie principal, há um número crescente de Candida nãoalbicans causando infecções em recém-nascidos.¹⁶ Dados de 23 unidades em 8 países da América Latina, incluindo o Brasil, encontraram C. albicans como espécie principal (44%), mas Candida não albicans predominou (56%), sendo C. parapsilosis e C. glabrata as mais isoladas, com baixa proporção de espécies resistentes ao fluconazol.¹⁷ É digno de nota que isolamos apenas uma espécie resistente ao fluconazol, um caso de C. glabrata e nenhum de C. krusei. Como não fazíamos profilaxia com fluconazol e nossa primeira opção para tratar infecções por Candida era anfotericina B, não houve pressão para indução de espécies de Candida intrinsecamente resistentes ao fluconazol como poderia ter ocorrido com espécies resistentes à anfotericina B, como C. lusitaniae e C. guilliermondii. A proporção de C. lusitaniae foi maior do que a observada em outros centros;¹⁷ alguns investigadores acreditam que o uso difundido da terapia antifúngica empírica com anfotericina B seleciona infecções por C. lusitaniae e C. guilliermondii.¹⁸

Nosso estudo tem limitações; este é um estudo retrospectivo relativamente pequeno, sem propósito de avaliar os fatores de risco ou a eficácia das medidas de prevenção. Devido às limitações do laboratório, não conseguimos identificar as espécies de Candida em um quarto das amostras. Além disso, o estudo representa uma única unidade, sem possibilidade de extrapolação para uma população mais ampla, principalmente quando se trata de infecção por Candida que depende de diversos fatores como proporção de recém-nascidos prematuros internados, cirurgias neonatais e práticas de prescrição de antibióticos, entre outros fatores que podem variar amplamente entre os centros. No entanto, seu ponto forte é retratar a epidemiologia da candidíase invasiva em uma UTIN brasileira de alta complexidade antes da profilaxia com fluconazol, uma vez que tal estratégia não é prática padrão no país. Além disso, dá atenção especial aos recém-nascidos mais pesados que realizaram cirurgia abdominal.

Tabela 2
Lista das espécies de Candida isoladas em hemocultura na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal, Brasília, Brasil, 2015 - 2018.

Espécie de Candida	N	%
Candida sp.	10	26,0
Candida albicans	10	26,0
Candida lusitaniae	6	16,0
Candida guilliermondii	4	10,5
Candida parapsilosis	4	10,5
Candida tropicalis	2	5,0
Candida intermedia	1	3,0
Candida glabrata	1	3,0

Em conclusão, após essa análise, decidimos iniciar a profilaxia com fluconazol para os recémnascidos de EBPN porque nossa taxa de letalidade foi alta e nossa incidência se aproximou de 5%, como geralmente é recomendado.¹⁹,²⁰ A profilaxia com fluconazol para recém-nascidos de EBPN provou ser eficaz na redução da incidência de infecção invasiva por Candida e seguro por não causar reação adversa relevante ou desenvolvimento de espécies resistentes à Candida.⁹,¹⁰ Futuros estudos analíticos, com um desenho prospectivo e grupos de comparação, incluindo vários centros e amostra suficiente, são necessários para investigar a profilaxia com fluconazol para recém-nascidos com peso ao nascer ≥1000g e portadores de patologias gastrointestinais, submetidos à cirurgia abdominal, visto que esse grupo pode constituir uma população de alto risco para infecção invasiva por Candida em UTIN de alta complexidade.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Set 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  27 Jul 2020
• Aceito
  16 Fev 2021
• Preprint postado em
  22 Dez 2020