Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: combatir equívocos para un nuevo abordaje

Fontes-Carvalho, Ricardo; Leite-Moreira, Adelino

doi:10.1590/S0066-782X2011000600012

Resúmenes

Durante las últimas décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) fue blanco de menor atención por parte de las comunidades médica y científica, lo que llevó a la aparición de un conjunto de equívocos relativos a sus características, diagnóstico y abordaje terapéutico. En los últimos años surgieron nuevos estudios que alteraron los conceptos clásicamente asociados a la ICFEP, contribuyendo a una nueva visión de esa enfermedad. Con esta revisión pretendemos abordar las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP y combatir los principales equívocos asociados a ella, para mejorar su abordaje diagnóstico y terapéutico. Tenemos hoy varios datos que demuestran que la ICFEP es una entidad que necesita un abordaje clínico distinto del utilizado en la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS). La ICFEP dejó de ser vista como una enfermedad "benigna", porque está asociada a un mal pronóstico y a una elevada prevalencia. Su fisiopatología es compleja, no está totalmente aclarada y, más allá de la disfunción diastólica, fueron descubiertos recientemente otros factores, cardíacos y extracardíacos, que están también implicados en su aparición. Disponemos hoy de criterios objetivos para su diagnóstico, sobre todo recurriendo a los nuevos parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, principalmente al cálculo de la relación E/e' obtenida por medio del Doppler tisular. Finalmente, el tratamiento de la ICFEP continúa siendo una incógnita, porque no disponemos actualmente de ninguna estrategia terapéutica capaz de alterar el pronóstico de la ICFEP. De ese modo, abordaremos también los potenciales nuevos blancos terapéuticos que podrán revolucionar el tratamiento futuro de la ICFEP.

Insuficiencia cardíaca; diástole; función ventricular; envejecimiento de la población

Durante as últimas décadas, a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) foi alvo de menor atenção por parte das comunidades médica e científica, o que levou ao aparecimento de um conjunto de equívocos relativamente às suas características, diagnóstico e abordagem terapêutica. Nos últimos anos surgiram novos estudos que alteraram os conceitos classicamente associados à ICFEP, contribuindo para uma nova visão dessa doença. Com esta revisão pretendemos abordar as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP e combater os principais equívocos a ela associados, de forma a melhorar a sua abordagem diagnóstica e terapêutica. Temos hoje vários dados que demonstram que a ICFEP é uma entidade que necessita de uma abordagem clínica distinta da utilizada na insuficiência cardíaca sistólica (ICS). A ICFEP deixou de ser vista como uma doença "benigna", porque está associada a um mau prognóstico e a uma elevada prevalência. A sua fisiopatologia é complexa, não está totalmente esclarecida e, para além da disfunção diastólica, foram recentemente descobertos outros fatores, cardíacos e extracardíacos, que estão também implicados no seu aparecimento. Dispomos hoje de critérios objetivos para o seu diagnóstico, sobretudo recorrendo aos novos parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, nomeadamente ao cálculo da relação E/e' obtida por meio do Doppler tecidual. Finalmente, o tratamento da ICFEP continua a ser uma incógnita, porque não dispomos atualmente de nenhuma estratégia terapêutica capaz de alterar o prognóstico da ICFEP. Desse modo, abordaremos também os potenciais novos alvos terapêuticos que poderão revolucionar o tratamento futuro da ICFEP.

Insuficiência cardíaca; diástole; função ventricular; envelhecimento da população

Over the last decades, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has received less attention by the medical and scientific communities, which led to the emergence of a number of misconceptions concerning its characteristics, diagnostic and therapeutic approach. In recent years, new studies have changed the concepts traditionally associated with HFpEF, contributing to a new view towards this disease. This review is intended to discuss the latest evidence on HFpEF and to fight the main misconceptions associated with it in order to improve its diagnostic and therapeutic approach. Today we have several data showing that HFpEF is a condition that requires a different clinical approach from that used in systolic heart failure (SHF). HFpEF is no longer seen as a "benign" disease because it is associated with a poor prognosis and high prevalence. Its pathophysiology is complex and not fully clarified. In addition to diastolic dysfunction, we now know that other cardiac and extracardiac factors are also involved in its onset and progression. Using recent consensus guidelines we have objective criteria for its diagnosis, especially by using the new echocardiographic parameters for assessing diastolic function, including the E/e' ratio obtained by tissue Doppler. Finally, treatment of HFpEF remains unknown, because no therapeutic strategy has been shown to improve HFpEF prognosis. Thus, in this review we will also discuss the potentially new therapeutic targets for HFpEF.

Heart failure; stroke volume; ventricular function; demographic aging

ARTÍCULO DE REVISIÓN

^IServiço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto

^IIServiço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia

^IIICentro de Cirurgia Torácica do Hospital de São João, Porto - Portugal

Correspondencia

RESUMEN

Durante las últimas décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) fue blanco de menor atención por parte de las comunidades médica y científica, lo que llevó a la aparición de un conjunto de equívocos relativos a sus características, diagnóstico y abordaje terapéutico.

En los últimos años surgieron nuevos estudios que alteraron los conceptos clásicamente asociados a la ICFEP, contribuyendo a una nueva visión de esa enfermedad. Con esta revisión pretendemos abordar las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP y combatir los principales equívocos asociados a ella, para mejorar su abordaje diagnóstico y terapéutico.

Tenemos hoy varios datos que demuestran que la ICFEP es una entidad que necesita un abordaje clínico distinto del utilizado en la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS). La ICFEP dejó de ser vista como una enfermedad "benigna", porque está asociada a un mal pronóstico y a una elevada prevalencia. Su fisiopatología es compleja, no está totalmente aclarada y, más allá de la disfunción diastólica, fueron descubiertos recientemente otros factores, cardíacos y extracardíacos, que están también implicados en su aparición. Disponemos hoy de criterios objetivos para su diagnóstico, sobre todo recurriendo a los nuevos parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, principalmente al cálculo de la relación E/e' obtenida por medio del Doppler tisular. Finalmente, el tratamiento de la ICFEP continúa siendo una incógnita, porque no disponemos actualmente de ninguna estrategia terapéutica capaz de alterar el pronóstico de la ICFEP. De ese modo, abordaremos también los potenciales nuevos blancos terapéuticos que podrán revolucionar el tratamiento futuro de la ICFEP.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca/terapia, diástole, función ventricular, envejecimiento de la población.

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) representa un importante y creciente problema de salud pública en la sociedad actual, afectando 2%-3% de la población adulta de los países desarrollados¹.

Los pacientes con IC son clásicamente divididos en dos grupos: los que presentan IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), también llamada IC diastólica (ICD), y aquellos con IC y reducción de la fracción de eyección (ICFER), más conocida como IC sistólica (ICS)¹.

En las últimas décadas, la ICFEP ha recibido mucho menor atención por parte de las comunidades médica y científica, situación que comienza finalmente a revertirse. Ese déficit de atención se tradujo en la aparición progresiva en la comunidad médica de una serie de equívocos y dogmas relativos a la epidemiología, al diagnóstico, a la fisiopatología y al tratamiento de la ICFEP.

Con esta revisión pretendemos explorar y combatir los principales equívocos asociados a la ICFEP. Abordaremos las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP, proporcionando una nueva visión de ese complejo síndrome, con el propósito de mejorar su abordaje clínico y terapéutico.

Equívocos frecuentes en el abordaje de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Equívoco 1: la ICFEP es una entidad benigna

Hasta hace poco tiempo, la ICFEP era vista como una enfermedad esencialmente "benigna", y asociada a un mejor pronóstico. Los estudios epidemiológicos demostraron que el pronóstico de esos pacientes es tan malo como el de aquellos que presentan IC sistólica (ICS)^2,3. Los pacientes con ICFEP presentan tasas de mortalidad al cabo de un año de 29% (versus 32% en los pacientes con IC sistólica), y de 65% al cabo de cinco años (versus 68%)³.

La morbilidad de la ICFEP es igualmente muy elevada, con necesidad de hospitalizaciones frecuentes y de un consumo significativo de recursos^4,5. Una vez hospitalizados por IC, esos pacientes tienen una elevada tasa de rehospitalización de 50% al cabo de un año⁵.

Igualmente preocupantes son las evidencias que demuestran que la sobrevida de los pacientes con ICFEP no mejoraron en las últimas décadas, contrariamente a aquello que ha sido observado en los pacientes con IC sistólica⁶. Esa observación está probablemente relacionada con el hecho de que el abordaje y el tratamiento de esos pacientes no esté produciendo los efectos deseados, probablemente debido a los varios equívocos alrededor de la ICFEP.

Equívoco 2: la IC diastólica es un síndrome poco frecuente

Un segundo equívoco en la ICFEP es pensar que esta es una entidad clínica menos frecuente que la ICS. ¡Por el contrario! Sabemos hoy que la ICFEP es responsable por cerca de 50% de todos los pacientes internados con IC, una proporción que aumenta con la edad^2,4,6-8. Además de eso, en las últimas dos décadas la proporción de pacientes con ICFEP aumentó de 38% a 54% del total de casos de IC⁶, proporción que continuará aumentando, debido al progresivo envejecimiento de la población y al esperado aumento de la prevalencia de la hipertensión, de la obesidad y de la diabetes.

Equívoco 3: la IC diastólica y la IC sistólica son la misma entidad

La división clásica de la IC en ICFEP y ICFER es cuestionada por diversos autores que argumentan que es todo una misma entidad, aunque con diferentes fenotipos de presentación^9,10.

Existen, con todo, muchos argumentos demográficos, epidemiológicos, histológicos, moleculares, de estructura y función ventricular y aun de eficacia terapéutica, que parecen indicar claramente que estas dos entidades son distintas (Tab. 1)^6,11.

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Con referencia a las características de la población, los pacientes con ICFEP son más añosos, más frecuentemente del sexo femenino, y presentan una elevada prevalencia de hipertensión, diabetes y obesidad, así como varias comorbilidades asociadas como fibrilación atrial, insuficiencia renal y anemia^2-4,7,12,13 (Tab. 1).

Los corazones de los pacientes con ICFEP y IC sistólica presentan también diferencias significativas en cuanto a la estructura y función ventricular (Tab. 1). Los corazones de los pacientes con ICS presentan remodelado ventricular excéntrico con aumento de los volúmenes diastólicos y la principal anomalía ocurre en las propiedades sistólicas del VI¹⁴ (Fig. 1). Por el contrario, en los pacientes con ICFEP ocurre remodelado concéntrico, los volúmenes están normales o aun disminuidos, y la principal alteración ocurre en las propiedades diastólicas, con retraso de la relajación y/o aumento de la rigidez ventricular^14-16 (Fig. 1 y Tab. 1).

Otros estudios recientemente publicados demostraron también diferencias a nivel histológico y molecular. Por ejemplo, el análisis de biopsias endomiocárdicas reveló que los cardiomiocitos de los pacientes con ICFEP son estructuralmente diferentes, presentando mayores diámetros, mayor rigidez y aumento de la densidad de miofilamentos, comparativamente a los de los pacientes con ICS¹⁷. También fueron descubiertas diferencias significativas a nivel molecular. La titina es una molécula existente en el interior del sarcómero que, dadas sus propiedades elásticas, es el principal determinante de la rigidez del cardiomiocito. Se descubrió que en los pacientes con ICFEP hay una alteración en la expresión de las isoformas de esa molécula - con aumento de la expresión de la isoforma más rígida - o de su grado de fosforilación, lo que contribuye al aumento de la rigidez ventricular observada en esos pacientes^17,18. Fueron también detectadas diferencias en la fibrosis y en la red de colágeno extracelular entre los pacientes con ICFEP y IC sistólica, con la presencia de estándares muy distintos de expresión de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) y de los inhibidores tisulares de esas metaloproteinasas (TIMP). Mientras en la ICFEP ocurre una disminución de la degradación de la matriz extracelular (originando aumento de la rigidez ventricular), en la cardiopatía dilatada ocurre aumento de la degradación de la matriz^19,20. En la fisiopatología de la ICFEP ocurren no sólo alteraciones en las propiedades pasivas del miocardio - con aumento de la rigidez ventricular -, como también ocurren alteraciones en la relajación miocárdica. En la fisiopatología de la ICFEP se observó que el retraso de la relajación ventricular se debe también a alteraciones de la cinética del calcio, principalmente a una disminución de la actividad de la SERCA₂ - la principal proteína responsable por la recaptación del calcio de nuevo al retículo sarcoplasmático²¹.

Finalmente, existen fuertes argumentos relacionados con la respuesta a la terapéutica farmacológica que justifican la separación de esas dos entidades. Los (pocos) ensayos clínicos conducidos hasta la fecha en la ICFEP muestran que esos pacientes no responden tan bien a la terapéutica habitualmente usada en la IC sistólica, sugiriendo que existen diferentes mecanismos fisiopatológicos operando en las dos entidades.

Esas diferencias hacen que el abordaje terapéutico de la ICFEP tenga que ser diferente del utilizado en la IC sistólica, tal como viene siendo ya contemplado en las "guidelines" de insuficiencia cardíaca^1,22.

Equívoco 4: la fisiopatología de la IC diastólica se caracteriza apenas por alteraciones en la diástole

Persisten aun muchas dudas en cuanto a la comprensión completa de la fisiopatología de la ICFEP, hasta porque, la ICFEP engloba un grupo heterogéneo de pacientes en que diferentes mecanismos fisiopatológicos podrán tener una importancia relativa distinta.

La disfunción diastólica desempeña un papel central en la fisiopatología de esa entidad, una vez que la gran mayoría de los pacientes evidencia un atraso de la relajación del miocardio y/o un aumento de la rigidez ventricular²³. De tal forma que la ICFEP es frecuentemente designada por IC diastólica. Más recientemente, después del descubrimiento de otros mecanismos que también parecen contribuir a la fisiopatología de esa entidad, se prefirió la substitución del término IC diastólica por el término más abarcador de ICFEP^1,24.

Por otro lado, sabemos que la disfunción diastólica del VI, por sí sola, no parece ser suficiente para causar el cuadro clínico de insuficiencia cardíaca. Existe un grupo importante de pacientes, que presentan disfunción diastólica, a pesar de mantenerse asintomáticos y sin IC²⁵. Además de eso, la prevalencia de disfunción diastólica en la población en general (presente en hasta 25% de la población²⁶) es muy superior a la prevalencia de IC. Permanece no obstante por explicar por que algunos pacientes con disfunción diastólica tienen ICFEP, mientras otros permanecen asintomáticos.

Más allá de la disfunción diastólica: contribución de otros mecanismos fisiopatológicos

Recientemente, varios estudios han demostrado que en la fisiopatología de la ICFEP están envueltos otros mecanismos fisiopatológicos adicionales, incluyendo factores "cardíacos" y "extracardíacos" (Fig. 2)^27,28. La explicación para la diferencia sintomática entre los pacientes con disfunción diastólica asintomática y con ICFEP puede deberse a la existencia simultánea de esas alteraciones fisiopatológicas adicionales apenas en los pacientes con ICFEP.

Entre las alteraciones "extracardíacas" presentes en la ICFEP, ha sido dada una particular importancia a las alteraciones a nivel del árbol arterial, principalmente a un aumento de la rigidez arterial, a alteraciones del acoplamiento entre el ventrículo y el árbol arterial^29,30 y a la presencia de disfunción endotelial y disminución de la reserva vasodilatadora³¹.

Existen otros factores extracardíacos potencialmente envueltos en la ICFEP. Se demostró que en esos pacientes el aumento de las presiones de llenado ventriculares es también debido a un aumento del volumen circulante efectivo, debido a una mayor retención de sodio y agua a nivel renal³². Se debe destacar que en la ICFEP, debido al aumento simultáneo de la rigidez ventricular y arterial, los pacientes son muy sensibles a pequeñas variaciones del volumen "central"¹⁶.

Recientemente, fueron descubiertos nuevos factores "cardíacos" que ayudan a comprender la fisiopatología de ese síndrome. Fue demostrado que en los pacientes con ICFEP una parte de la intolerancia al esfuerzo puede ser también debida a una incompetencia cronotrópica³¹ y, recurriendo a datos obtenidos por speckle tracking fueron demostradas alteraciones en el estiramiento, en la rotación y en la torsión ventriculares³³.

Importa aun destacar que prácticamente todos los estudios para la comprensión de la fisiopatología de la ICFEP fueron efectuados en pacientes en reposo. Los pocos estudios que evaluaron las alteraciones fisiopatológicas en respuesta al ejercicio mostraron importantes alteraciones durante el esfuerzo^31,34-36.

¿En la ICFEP la función ventricular sistólica es enteramente normal?

El hecho de que los pacientes con ICFEP tengan una fracción de eyección normal no significa que su función sistólica sea enteramente normal. La fracción de eyección es un parámetro impreciso para la evaluación de la función sistólica por lo que la función sistólica puede estar profundamente alterada, aun cuando esté mantenida una fracción de eyección normal. En la ICFEP algunos pacientes tienen alteraciones de la función sistólica, cuando esa es evaluada por Doppler tisular^37,38. Muy recientemente, en pacientes con ICFEP fueron demostradas alteraciones de la función sistólica sobre todo en respuesta al ejercicio³³.

Equívoco 5: no existen criterios objetivos para el diagnóstico de la ICFEP

Una parte de la polémica y de los equívocos en referencia a la ICFEP resultó de la ausencia de consenso en cuanto a sus criterios de diagnóstico.

Esa limitación fue recientemente superada después de la publicación en 2007 de un documento de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología con la actualización de los criterios de diagnóstico de la ICFEP²⁴. Según ese documento tienen que ser llenadas simultáneamente tres condiciones para el diagnóstico de ICFEP: 1) presencia de síntomas y señales de IC; 2) una FE > 50%, en un VI no dilatado (definido como un VI con un volumen telediastólico < 97 ml/m²)); 3) evidencia de presiones de llenado del VI elevadas.

La demostración de la elevación de las presiones de llenado del VI puede ser hecha por medio del estudio hemodinámico invasivo (el examen gold standard, pero de difícil aplicación en la práctica clínica) o por la combinación de varios parámetros ecocardiográficos y del dosaje de los péptidos natriuréticos. Con el ecocardiograma es posible obtener varios parámetros diastólicos que permiten estimar las presiones de llenado del VI³⁹. El parámetro más utilizado y más fácil de interpretar es la relación E/e', obtenida por la razón entre el pico de velocidad del flujo transmitral (onda E) y la velocidad de desplazamiento del anillo mitral, determinada a partir del Doppler tisular (onda e') (Fig. 3). La presencia de una relación E/e' > 15, a nivel de la pared septal, significa la presencia de presiones de llenado elevadas, mientras un valor de E/e' < 8 traduce presiones normales²⁴. Para valores intermedios de E/e', entre 8 y 15, es necesario integrar este valor con los otros parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, como será abordado más adelante.

El nuevo algoritmo diagnóstico de la ICFEP, a pesar de presentar algunas limitaciones²⁸, permitió uniformar el diagnóstico de la ICFEP.

Equívoco 6: los parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica son aun poco específicos y no influyen en el abordaje clínico

La evaluación de la función diastólica del VI debe ser una parte integrante de la evaluación ecocardiográfica de rutina⁴⁰, sobre todo en los pacientes con disnea y/o insuficiencia cardíaca, por su importancia diagnóstica²⁴ y pronóstica⁴¹.

Inicialmente la evaluación de la función diastólica por ecocardiografía era hecha sobre todo por el análisis por Doppler pulsado del estándar del flujo transmitral, un parámetro que cuando es usado aisladamente es poco específico y que presenta varias limitaciones. Ese hecho llevó a la aparición de la idea (equivocada) de que la evaluación ecocardiográfica de la función diastólica es poco específica y poco útil en la práctica clínica. Existen hoy varios parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, cuyas aplicaciones, ventajas y limitaciones fueron blanco de un documento de consenso de las sociedades europea y americana de ecocardiografía³⁹, y que serán brevemente abordadas a continuación (Tab. 2).

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Análisis Doppler del estándar del flujo transmitral

El análisis del flujo transmitral por Doppler pulsado es simple de obtener en prácticamente todos los pacientes (Fig. 4, A). Por medio del análisis del estándar de llenado transmitral pueden ser definidos cuatro grados de disfunción diastólica, además del estándar normal (Fig. 3).

Ese parámetro, con todo, presenta varias limitaciones (Tab. 2)³⁹ y, aisladamente, no permite la distinción entre un individuo normal y un individuo con estándar pseudonormal (Fig. 3). A pesar de sus limitaciones, el análisis de la relación E/A y del DT, cuando es usado de forma integrada con otros parámetros, es importante en la práctica clínica auxiliando en el diagnóstico de ICFEP²⁴ y dando información pronóstica, cuando está presente un estándar restrictivo⁴¹.

Tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV)

Ese parámetro, que evalúa sobre todo la relajación ventricular, mide el intervalo de tiempo entre el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral (Fig. 5, panel C). El valor normal de TRIV es de 70-90 mseg, valor que va a aumentar con el retardo de la relajación, pero a acortarse cuando las presiones de llenado están muy aumentadas³⁹.

Velocidad de propagación del flujo mitral (Vp)

La velocidad de propagación del flujo mitral (Vp) es evaluada de acuerdo con la figura 5, panel A. Cuando surge disfunción diastólica, el retardo de la relajación ventricular reduce la inclinación de la Vp.

Análisis del flujo en las venas pulmonares

Por el análisis del flujo en las venas pulmonares pueden ser obtenidos múltiples parámetros, pero aquel que demostró ser más confiable es el análisis de la diferencia entre la duración de la onda A reversa del flujo en las venas pulmonares y la duración de la onda A del flujo transmitral (Ar pulm - A mitral; Fig. 5, B), que cuando > 30 mseg traduce presiones de llenado aumentadas²⁴.

Velocidades a nivel del anillo mitral por Doppler tisular y relación E/e'

El parámetro ecocardiográfico más utilizado para evaluación de la función diastólica es el cálculo de la relación E/e' (Fig. 4)^24,40, que cuantifica la razón entre la velocidad de la onda E del flujo transmitral y la velocidad de la onda e' obtenida por Doppler tisular. Aplicando el Doppler pulsado tisular, en el lado septal o en el lado lateral del anillo mitral, es posible evaluar la velocidad de desplazamiento del anillo mitral y calcular las velocidades de las ondas sistólica (S), diastólica precoz (E', e' o Ea) y diastólica tardía (A', a' o Am).

Fue demostrado que la relación E/e' se relaciona con las presiones de llenado del VI, independientemente de los valores de la fracción de eyección. Un valor E/e' > 15, a nivel de la pared septal, indica presiones de llenado aumentadas, mientras un E/e' < 8 se asocia a presiones normales. Es de notar que cuando el e' es evaluado a nivel de la pared lateral, en vez de la pared septal, debe ser usado un cut-off de E/e' lat > 12 (en vez de 15) una vez que las velocidades de desplazamiento son mayores a nivel lateral⁴².

Volumen del atrio izquierdo

El aumento del volumen del atrio izquierdo (AI) (Fig. 5, D) es un marcador morfológico de presiones de llenado diastólicas crónicamente aumentadas⁴³ (no traduce las presiones en el momento del examen) y es también un importante predictor de mortalidad⁴⁴. Una vez que ese parámetro puede también estar aumentado en situaciones como la fibrilación atrial o enfermedad mitral significativa, es importante integrarlo con el estado clínico del paciente y con los otros marcadores de evaluación de la función diastólica³⁹.

Análisis de la deformación miocárdica (Strain)

La deformación miocárdica puede ser ahora evaluada por ecocardiografía recurriendo a speckle-tracking, lo que puede proveer informaciones esenciales en relación a la función diastólica³⁹, y ser más confiable que la relación E/e'⁴⁵.

Test de estrés diastólico

Considerando que muchos pacientes con disfunción diastólica sólo desarrollan síntomas con el ejercicio físico, es importante evaluar las presiones de llenado del VI en respuesta al ejercicio, realizando un test de estrés diastólico. En esa prueba es sobre todo evaluada la variación de la relación E/e' en respuesta al ejercicio físico, una vez que, mientras en los individuos con relajación normal las velocidades de la onda E y e' aumentan proporcionalmente (manteniéndose la relación E/e'), en los pacientes con disfunción diastólica hay un aumento progresivo de la relación E/e'⁴⁶.

En conclusión, a pesar de subsistir aun algunas limitaciones⁴⁷, una evaluación integrada y paso a paso de la función diastólica por ecocardiograma, iniciada con análisis de la relación E/e', ofrece información esencial para el diagnóstico, pronóstico y abordaje de los pacientes con IC y particularmente de aquellos con ICFEP⁴².

Equivoco 7: sabemos tratar la IC con FE preservada

Probablemente el mayor equívoco en la ICFEP es el de pensar que existen estrategias terapéuticas eficaces para la ICFEP y que ese tratamiento podrá ser semejante al de la IC sistólica.

En primer lugar, a pesar de su relevancia clínica y epidemiológica el tratamiento de la ICFEP permanece ampliamente empírico y no basado en la evidencia una vez que pocos fueron los ensayos clínicos dirigidos específicamente a esa población de pacientes.

En segundo lugar, los pocos ensayos clínicos realizados en la ICFEP evaluaron apenas la eficacia de los inhibidores del eje renina-angiotensina. En todos ellos los resultados fueron decepcionantes, dado que ninguno de los agentes testeados evidenció un beneficio significativo en términos de aumento de sobrevida de los pacientes. De ese modo, la utilización de otros agentes en la ICFEP sólo puede ser recomendada con base en argumentos teóricos o en datos extraídos de estudios de carácter observacional.

Finalmente, en las últimas décadas, el pronóstico de la ICFEP se ha mantenido inalterado a lo largo del tiempo, contrariamente a lo observado en la ICS⁶, demostrando que el tratamiento y el abordaje de esos pacientes no son los más correctos.

Utilización de antagonistas del eje renina-angiotensina

Contrariamente a lo que se observa en la IC sistólica, en la ICFEP el bloqueo del eje renina-angiotensina es poco útil en términos de reducción de los eventos clínicos o de la mortalidad, como fue demostrado en los estudios con perindopril (PEP-CHF)⁴⁸, con irbesartan (I-PRESERVE)⁴⁹ o candesartan (CHARM-Preserved)⁵⁰.

Papel de los betabloqueantes en la ICFEP

Desde un punto de vista teórico, los betabloqueantes (BB) tienen beneficios potenciales en el tratamiento de la ICFEP: i) al reducir la frecuencia cardíaca aumentan la duración de la diástole y el tiempo de llenado ventricular; ii) reducen las necesidades de oxígeno del miocardio; iii) disminuyen la presión arterial; iv) pueden inducir regresión de la HVE. Por otro lado, esos efectos benéficos podrán ser parcialmente atenuados por el hecho de que los BB atrasan la relajación ventricular y reducen la contractilidad¹⁶.

A pesar de que no existen ensayos clínicos que evalúen específicamente los BB en ese grupo de pacientes, es de esperar que la utilización de BB podrá ser potencialmente benéfica en la ICFEP, sobre todo de aquellos con acción vasodilatadora asociada (por ejemplo, nebivolol y carvedilol) por su efecto en la reducción de la rigidez arterial.

En relación a la eficacia de los BB en la ICFEP prácticamente sólo disponemos de datos extraídos de estudios observacionales, que señalan un beneficio en términos de reducción de la mortalidad⁵¹. Recientemente, en un subanálisis del estudio SENIORS, se observó que en el subgrupo de pacientes con una FE > 35% los beneficios de los BB fueron semejantes, lo que parece demostrar que la eficacia de este BB es independiente de la fracción de eyección⁵². Con tantas incertezas es urgente la realización de un ensayo clínico que teste la utilización de los BB en la ICFEP.

Los antagonistas de la aldosterona en la ICFEP

La utilización de los antagonistas de la aldosterona en la ICFEP puede ser benéfica, por lo menos del punto de vista teórico. La aldosterona actúa sobre el miocardio y sobre los vasos, induciendo hipertrofia miocitaria, fibrosis y depósito de colágeno, llevando al aumento de la rigidez miocárdica y arterial y contribuyendo a la fisiopatología de la ICFEP⁵³. En un pequeño ensayo clínico fue demostrado que la espironolactona mejoró los índices ecocardiográficos de disfunción diastólica⁵⁴. Está actualmente en curso un ensayo clínico, designado TOPCAT, que evaluará el papel de la espironolactona en los pacientes con ICFEP.

Otras estrategias terapéuticas

De ese modo, rante tantas incertezas, apenas son recomendados algunos principios generales para el tratamiento de la ICFEP [1]: i) control agresivo de la presión arterial, para la prevención del aparición de la ICFEP, para la reducción del número de descompensaciones de la IC, para la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y mejora del acoplamiento ventrículo-arterial; ii) reducción de las presiones de llenado ventricular, mediante la restricción de la ingestión de sal y por la administración de diuréticos, una vez que esos pacientes son extremadamente sensibles a variaciones del volumen y de la precarga; iii) en la manutención del ritmo sinusal, para preservar la contracción atrial; iv) en el control de la frecuencia cardíaca, evitando la taquicardia, que acorta el tiempo de duración de la diástole; y v) en el tratamiento de las comorbilidades subyacentes, en un abordaje integrado y multidisciplinario.

Potenciales nuevos blancos terapéuticos en la ICFEP

El futuro del tratamiento de la ICFEP depende de una mejor comprensión de su fisiopatología y de la intervención sobre los varios mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Dada la heterogeneidad de los mecanismos causantes de la ICFEP, su tratamiento será siempre multifactorial e individualizado para cada paciente.

Asumiendo que las alteraciones de la relajación y el aumento de la rigidez son la principal alteración fisiopatológica en la ICFEP es necesario desarrollar estrategias terapéuticas específicamente dirigidas. El alagebrium, o ALT-177, induce la ruptura de las ligaciones cruzadas de los productos de glicosilación avanzada, permitiendo mejorar la función diastólica (por la reducción de la rigidez ventricular), la función vascular (por el aumento de la distensibilidad arterial) y, el acoplamiento ventrículo-arterial, lo que mostró resultados promisorios en un pequeño ensayo clínico con pacientes con ICFEP⁵⁵.

Dada la importancia de la fibrosis en el aumento de la rigidez ventricular, están siendo estudiados (con resultados promisorios) los efectos antifibróticos no sólo de los antagonistas de la aldosterona, como de factores de crecimiento, citocinas y moléculas de señalización⁵⁶.

En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha también contribuido al esclarecimiento de los determinantes de las propiedades pasivas del ventrículo izquierdo, demostrando que la rigidez ventricular no es apenas una propiedad pasiva, sino que puede ser activamente modulada (y reducida) por medio de la manipulación neurohormonal (por ejemplo del sistema renina-angiotensina o de la endotelina, entre otros), abriendo nuevos blancos terapéuticos para la reducción de la rigidez ventricular^57-60.

En la ICFEP deberá también ser mejorada la relajación ventricular. Como fue abordado anteriormente, la relajación es dependiente de la recaptación de calcio al retículo sarcoplasmático por acción de la SERCA_2A, que a su vez es regulada por el fosfolamban⁶¹. Estudios animales demostraron que la terapéutica de transferencia genética de la SERCA_2A o de fosfolamban modificado mejora la función ventricular diastólica^62,63.

Considerando los efectos benéficos del óxido nítrico (NO) sobre la función endotelial, sobre la función vascular y sobre la función miocárdica, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (por ejemplo el sildenafil) podrán desempeñar un papel en el tratamiento de la IC, incluyendo en la ICFEP⁶⁴, lo que está siendo estudiado en un ensayo clínico en pacientes con ICFEP.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

Referencias

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