Consenso Brasileiro de Nutrição no Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas: doença do enxerto contra o hospedeiro

Andréa Z Pereira Afonso Celso Vigorito Alessandro de Moura Almeida Alexandre de Almeida Candolo Ana Carolina Leão Silva Ana Elisa de Paula Brandão-Anjos Bianca Laselva de Sá Catarina Lôbo Santos de Souza Cláudio Galvão de Castro Junior José Salvador Rodrigues de Oliveira Juliana Bernardo Barban Elaine Maria Borges Mancilha Juliana Todaro Lilian Pinheiro Lopes Maria Cristina Martins de Almeida Macedo Morgani Rodrigues Paulo Cesar Ribeiro Roberto Luiz da Silva Telma Sigolo Roberto Thays de Cássia Ruiz Rodrigues Vergilio Antonio Rensi Colturato Eduardo José de Alencar Paton George Maurício Navarro Barros Rosana Ducatti Souza Almeida Maria Claudia Rodrigues Moreira Mary Evelyn Flowers Sobre os autores

ABSTRACT

The Brazilian Consensus on Nutrition in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Graft- versus -host disease was approved by Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea , with the participation of 26 Brazilian hematopoietic stem cell transplantation centers. It describes the main nutritional protocols in cases of Graft- versus -host disease, the main complication of hematopoietic stem cell transplantation.

Nutrition; Graft versus host disease; Hematopoietic stem cell transplantation

RESUMO

O Consenso Brasileiro de Nutrição no Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas: doença do enxerto contra o hospedeiro foi aprovado pela Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, com a participação de 26 centros brasileiros de transplante de células-tronco hematopoiéticas. O Consenso descreve as principais condutas nutricionais em casos de doença do enxerto contra o hospedeiro, a principal complicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Nutrição; Doença enxerto-hospedeiro; Transplante de células-tronco hematopoéticas

TRANSPLANTE DE CÉULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS

Nos últimos 20 anos, as pesquisas desenvolvidas no transplante de céulas-tronco hematopoiéticas (TCTH) permitiram melhor seleção de doadores, redução na toxicidade advinda do condicionamento, com desenvolvimento de regimes de intensidade reduzida e melhora no tratamento de suporte, com a diminuição das complicações pós-transplante, aumentando, dessa forma, a sobrevida dos transplantados.( 11. Martin PJ, Schoch G, Fisher L, Byers V, Anasetti C, Appelbaum FR, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: initial treatment. Blood. 1990;76(8):1464-72. , 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review. )

A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é a maior causa de morbimortalidade relacionada ao TCTH alogênico, sendo responsável por grande impacto na qualidade de vida desses pacientes. Aproximadamente de 30% a 50% dos transpslantados alogênicos apresentam DECH no pós-TCTH.( 33. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review. )A sobrevida global dos pacientes que apresentam DECH, particularmente a forma crônica, é de 72% em 1 ano e de 55% em 5 anos.( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review. )

A FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

A DECH é causada pela ativação das células T que reconhecem os antígenos do hospedeiro como não próprios, provocando reação do tipo autoimune em órgãos do receptor, como pele, pulmões, fígado, trato gastrintestinal (TGI), timo, sistema hematopoiético e, possivelmente, mesmo o sistema nervoso central.( 11. Martin PJ, Schoch G, Fisher L, Byers V, Anasetti C, Appelbaum FR, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: initial treatment. Blood. 1990;76(8):1464-72. , 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review. )

A DECH aguda (DECH-a) grave se caracteriza por intensas lesões cutâneas, gastrintestinais e hepáticas, enquanto a forma crônica está associada a danos progressivos do tipo ulcerativos em mucosas e lesões sistêmicas em outros órgãos, como a pele e os pulmões.( 33. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review. )

A DECH crônica (DECH-c) apresenta mais características de aloimunidade e imunodeficiência. Muito semelhante à DECH-a, a DECH-c também é induzida por células imunes do doador, mas sua fisiopatologia é menos compreendida. Apesar dos linfócitos T serem considerados o fator-chave em seu desenvolvimento, dados recentes revelam que as células B também apresentam importante papel.

Classicamente, o desenvolvimento da DECH pode ser dividido em três fases:( 33. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review. )a primeira fase consiste na lesão dos tecidos do receptor pelos agentes utilizados nos regimes de condicionamento agressivos necessários para prevenir a recidiva das doenças neoplásicas e a rejeição do enxerto. Embora outros órgãos possam ser comprometidos em graus variados de gravidade, o sistema hematopoiético e o TGI são mais suscetíveis a esta toxicidade.

A segunda fase do desenvolvimento da DECH consiste na ativação de linfócitos T por células apresentadoras de antígenos do hospedeiro e, posteriormente, do doador, que adquirem funções de células T helper efetoras e secretam citocinas que, subsequentemente, aceleram a ativação imunológica.( 44. Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98. , 55. Carlson MJ, West ML, Coghill JM, Panoskaltsis-mortari A, Blazar BR, Serody JS. In vitro differentiated TH17 cells mediate lethal acute graft-versus-host disease with severe cutaneous and pulmonary pathology. Blood. 2008;113(6):1365-75. )

Na terceira fase da patogenia da DECH, a ativação imunológica de funções citotóxicas efetoras de células mediadoras, como as células T CD 81+, provoca lesões diretas das células-alvo características da DECH em órgãos como o fígado, a pele e o TGI.( 66. Serody JS, Burkett SE, Panoskaltsis-Mortari A, Ng-Cashin J, McMahon E, Matsushima GK, et al. T-lymphocyte production of macrophage inflammatory protein-1alpha is critical to the recruitment of CD8(+) T cells to the liver, lung, and spleen during graft-versus-host disease. Blood. 2000;96(9):2973-80. , 77. Kim YM, Sachs T, Asavaroengchai W, Bronson R, Sykes M. Graft-versus-host disease can be separated from graft-versus-lymphoma effects by control of lymphocyte trafficking with FTY720. J Clin Invest. 2003;111(5):659-69. )

Em busca de maior conhecimento sobre a DECH e as maneiras de melhor controlá-la, no ano de 2005 foi estabelecido um consenso com a formação de um grupo de trabalho da National Institutes of Health (NIH), sendo definido que a apresentação clínica, não o tempo, é considerada o mais importante para o diagnóstico e para a diferenciação entre a DECH-c e a DECH-a. Alguns sinais e sintomas mostram-se similares em ambas; as diferenças, entretanto, são pungentes e permitem a delimitação de duas síndromes clínicas distintas.

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO AGUDA

A DECH-a afeta primordialmente a pele, o fígado e o TGI. Na pele, são vistas lesões maculopapulares eritematosas coalescentes, que podem estar caracteristicamente na região plantar e na palma das mãos. O início da DECH hepática pode ocorrer pelo aumento das enzimas hepáticas e por sinais de colestase em exames laboratoriais. Os sintomas gastrintestinais mais inespecíficos são diarreia, náuseas e vômitos. Essa variedade de sintomas é amplamente diversa em gravidade.( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review.

3. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review.
- 44. Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98. )

Os quadros podem ser extremamente agressivos, levando, por exemplo, à laceração da mucosa intestinal e sua eliminação fecal associada a hemorragias secundárias. Porém, muitas vezes, pode se apresentar com quadros leves, que necessitam de um diagnóstico diferencial invasivo e, muitas vezes, inconclusivo.( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review.

3. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review.
- 44. Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98. )Por este motivo, a DECH-a foi estadiada ( Tabela 1 ) para se estabelecerem critérios de gravidade ( Tabela 2 ) e para padronizar uma maneira de avaliação em trabalhos acadêmicos universais.

Tabela 1
Estadiamento da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda por órgão ( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review.

3. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review.
- 44. Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98. )

Tabela 2
Graduação global da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review.

3. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review.
- 44. Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98. )

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO CRÔNICA

A DECH-c é uma síndrome clínico-patológica que envolve vários órgãos e sistemas, assemelhando-se muito às doenças autoimunes.

Esforços foram feitos no sentido de identificar os fatores de risco associados a um aumento da morbimortalidade nos pacientes com DECH-c. As variáveis identificadas incluíram envolvimento de múltiplos órgãos ou locais, piora da performance status , plaquetopenia no momento do diagnóstico, definida como contagem de plaquetas menor do que 100.000/µL, aparecimento progressivo da DECH-c, bilirrubinas elevadas e envolvimento extenso de pele (acometimento maior de 50% da superfície corpórea).( 22. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review. , 88. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56. , 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. )

Em 2005, o NIH desenvolveu um projeto para consenso dos critérios que devem ser utilizados em estudos clínicos da DECH-c.( 1010. Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71. , 1111. Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: supportive care and long-term complications. Am Soc Hematol. 2002;422-44. Review. )Foram padronizadas as características utilizadas no diagnóstico, além de serem propostos meios para a pontuação dos órgãos envolvidos e avaliação global da gravidade.( 88. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56. , 1212. Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED, Prentice R, Fefer A, Buckner CD, et al. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts. N Engl J Med. 1979;300(19):1068-73. )

Estes critérios, revistos em 2014, são úteis para melhor análise da incidência da DECH-c, além de possibilitarem avaliar a gravidade do comprometimento de um órgão ou local, isolado ou combinado, e a influência na mortalidade relacionada ao transplante (MRT). Pelo consenso do NIH, sinais e sintomas diagnósticos se referem a manifestações que estabelecem a presença de DECH-c sem a necessidade de testes ou evidências de outros órgãos acometidos ( Tabela 3 ). Sinais e sintomas distintos se referem àquelas manifestações que não são comumente encontradas na DECH-c, mas são insuficientes para estabelecer diagnóstico preciso de DECH-c sem outros testes ou envolvimento de outros órgãos. Outras características definem manifestações raras, controversas e não específicas de DECH-c e não podem ser utilizadas para firmar o diagnóstico de DECH-c.( 1010. Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71. , 1111. Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: supportive care and long-term complications. Am Soc Hematol. 2002;422-44. Review. )

Tabela 3
Sinais e sintomas relacionados à doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ( 1010. Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71. , 1111. Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: supportive care and long-term complications. Am Soc Hematol. 2002;422-44. Review. )

O consenso recomenda os seguintes critérios para o diagnóstico da DECH-c:( 88. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56. , 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. )distinção de DECH-a; presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c, ou presença de pelo menos uma manifestação distinta confirmada por biópsia pertinente de acordo com critérios histopatológicos definidos, testes laboratoriais, ou imagens radiológicas, no mesmo ou em outro órgão; e exclusão de outros diagnósticos possíveis.

A classificação revisada do NIH 2014 inclui oito órgãos como principais, por serem aqueles mais acometidos pela doença: pele, boca, olhos, TGI, fígado, pulmão, articulações e trato genital feminino. Os mais acometidos na DECH-c leve são pele, boca e fígado. Envolvimento do pulmão na DECH-c acrescenta por si só maior gravidade à doença, segundo o consenso, e, por isso, o dano pulmonar é um critério de gravidade considerado de grande importância nessa classificação.( 88. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56. , 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. )

Para facilitar a graduação e estabelecer critérios padronizados de estágios da doença, os órgãos comumente afetados receberam pontuações e escalas de gravidade do dano produzido pela DECH-c. Cada órgão ou local recebeu pontuação de zero a 3, com zero representando nenhum envolvimento e 3, comprometimentos graves.( 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. )

A avaliação global da gravidade ( Tabela 4 ) nesse consenso é baseada no número de órgãos ou locais envolvidos e no grau de acometimento de cada órgão afetado. Os pacientes são considerados com diagnóstico de DECH-c leve quando apenas um ou dois órgãos (exceto os pulmões) forem afetados, sem dano funcional clinicamente significante, com pontuação máxima de 1 em todos os órgãos ou locais. O diagnóstico de DECH-c moderado é considerado quando pelo menos um órgão ou local apresentar comprometimento clínico significante, porém sem dano maior, com pontuação máxima de 2 em qualquer órgão ou local afetado, ou dois, três ou mais órgãos ou locais forem acometidos, porém sem prejuízo funcional clinicamente significante, com pontuação máxima de 1 em todos os órgãos ou locais afetados. Pontuação de 1 nos pulmões também é considerada moderada. DECH-c grave indica dano maior com a pontuação de 3 em qualquer órgão ou local. Pontuação ≥2 nos pulmões é considerada grave.( 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. , 1010. Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71. )Estes valores são todos registrados em questionário validado pelo NIH e atualmente utilizado universalmente por inúmeros centros de pesquisa e assistência.

Tabela 4
Avaliação global de gravidade da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ( 99. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. , 1010. Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71. )

O estudo da DECH-c inspira crescente interesse na comunidade acadêmica, agregado ao fato do estabelecimento recente de critérios que categorizaram a doença, baseados em evidências sedimentadas; foi iniciado o caminho para um maior entendimento da patogênese da DECH-c.

INTRODUÇÃO SOBRE A IMPORTÂNCIA DO ESTADO NUTRICIONAL NA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

Não existem dados de literatura claros sobre a interferência do estado nutricional prévio ao TCTH como causa de maior ou menor incidência de DECH, assim como sobre qual seria a melhor forma de realizar sua avaliação.( 1313. Seguy D, Berthon C, Micol JB, Darré S, Dalle JH, Neuville S, et al. Enteral feeding and early outcomes of patients undergoing allogeneic stem cell transplantation following myeloablative conditioning. Transplantation. 2006; 82(6):835-9.

14. Urbain P, Birlinger J, Lambert C, Finke J, Bertz H, Biesalski HK. Longitudinal follow-up of nutritional status and its influencing factors in adults undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013; 48(3):446-51.

15. Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review.
- 1616. Lounder DT, Khandelwal P, Dandoy CE, Jodele S, Grimley MS, Wallace G, et al. Lower levels of vitamin A are associated with increased gastrointestinal graft-versus-host disease in children. Blood. 2017;129(20):2801-7. )Alguns trabalhos relatam que taxas elevadas de desnutrição( 1717. Jacobsohn DA, Margolis J, Doherty J, Anders V, Vogelsang GB. Weight loss and malnutrition in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;29(3):231-6. )e piora do estado nutricional associam-se a maior gravidade da DECH de TGI, de boca e de pulmão.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. )

Por outro lado, apesar da heterogeneidade dos estudos e de não se saber exatamente por meio de qual mecanismo se dá a interferência, tanto a obesidade quanto a desnutrição estão associadas a um maior risco para desenvolvimento de DECH.( 1919. Nakao M, Chihara D, Niimi A, Ueda R, Tanaka H, Morishima Y, et al. Impact of being overweight on outcomes of hematopoietic SCT: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2014;49(1):66-72. , 2020. Weiss BM, Vogl DT. Berger NA, Stadtmauer EA, Lazarus HM. Trimming the fat: obesity and hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1152-60. Review. )

Recuperar ou melhorar o estado nutricional dos pacientes pré-TCHT poderia trazer consequências melhores ao desfecho.( 2020. Weiss BM, Vogl DT. Berger NA, Stadtmauer EA, Lazarus HM. Trimming the fat: obesity and hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1152-60. Review. )

Entretanto, é conhecida a relação da DECH com os estados carenciais, como os défices vitamínicos.( 1414. Urbain P, Birlinger J, Lambert C, Finke J, Bertz H, Biesalski HK. Longitudinal follow-up of nutritional status and its influencing factors in adults undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013; 48(3):446-51.

15. Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review.
- 1616. Lounder DT, Khandelwal P, Dandoy CE, Jodele S, Grimley MS, Wallace G, et al. Lower levels of vitamin A are associated with increased gastrointestinal graft-versus-host disease in children. Blood. 2017;129(20):2801-7. )

No período pós-transplante imediato (30 a 50 dias), as necessidades nutricionais refletem o aumento do aporte calórico-proteico em razão de condicionamento, infecções, DECH-a, febre e outras complicações metabólicas, afetando, principalmente, o balanço de proteínas, as necessidades energéticas e o metabolismo de micronutrientes.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
, 2222. Planas M, Puiggrós C, Redecillas S. [Contribución del soporte nutricional a combatir la caquexia cancerosa]. Nutr Hosp. 2006;21(Suppl 3):27-36. Review. Spanish. )

O estado nutricional na DECH-a ou na DECH-c é afetado por vários sintomas, que são amplamente discutidos posteriormente, como internações prolongadas e altas doses de corticosteroides, afetando profundamente a composição corporal com maior perda de massa muscular, retenção de líquido e aumento da gordura visceral, atingindo ainda mais o estado nutricional.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. , 2323. Petersdorf EW. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: histocompatibility. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(2):155-70. Review.

24. Botti S, Liptrott SJ, Gargiulo G, Orlando L. Nutritional support in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation: a multicentre survey of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) transplant programmes. Ecancermedicalscience. 201515;9:545.
- 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )

Na DECH-c, nas manifestações orais, pulmonares e gastrintestinais, podemos encontrar até 29% de pacientes desnutridos em decorrência de dor na mucosa oral e atividade da doença, entre outros fatores.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. )Isso influi diretamente na redução da funcionalidade e da qualidade de vida dos pacientes.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. )

A DECH é uma condição complexa com efeitos significativos sobre a piora do estado nutricional, ocasionando redução da qualidade de vida e da funcionalidade dos pacientes.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. , 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )Discutiremos, a seguir, tópicos específicos do estado e da terapia nutricional na DECH-a e na DECH-c.

MICRO E MACRONUTRIENTES NA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

A conduta dietoterápica depende da forma que a DECH se manifesta no paciente. A maioria dos pacientes inicia o tratamento com dieta relativamente saudável, mas rapidamente ocorre depleção dessa dieta. Isso se dá devido aos efeitos tóxicos diretos do tratamento ou às complicações secundárias, como as infecções e a própria DECH-a.( 1515. Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review. )

A DECH moderada a grave e os regimes multifarmácias utilizados em sua prevenção e tratamento resultam em imunossupressão profunda e prolongada. Apesar dos avanços no manejo, a DECH continua problema significativo. Os pacientes frequentemente têm as necessidades nutricionais elevadas e alterações no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Apresentam, ainda, dificuldade para comer por uma variedade de razões dependentes do envolvimento de órgãos e em geral requerem dietas modificadas, suplementos orais ou nutrição enteral (NE) ou parenteral (TNP) para prevenir a desnutrição.( 2626. Muscaritoli M, Arends J, Aapro M. From guidelines to clinical practice: a roadmap for oncologists for nutrition therapy for cancer patients. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1-14. Review. )

Recomendações nutricionais: macronutrientes

Calorias

As necessidades nutricionais em pacientes submetidos ao TCTH aumentam devido ao catabolismo intenso.( 2727. Szeluga DJ, Stuart RK, Brookmeyer R, Utermohlen V, Santos GW. Nutritional support of bone marrow transplant recipients: a prospective, randomized clinical trial comparing total parenteral nutrition to an enteral feeding program. Cancer Res. 1987;47(12):3309-16. )É sugerido que as necessidades de energia durante a fase inicial do TCTH e da DECH sejam de até 130% a 150% do gasto estimado de energia basal, o que corresponde a 30 a 50kcal/kg de peso corporal por dia, e esse aumento da necessidade energética contribuiria para a perda ponderal desses pacientes.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 2828. Martin-Salces M, de Paz R, Canales MA, Mesejo A, Hernandez-Navarro F. Nutritional recommendations in hematopoietic stem cell transplantation. Nutrition. 2008;24(7-8):769-75. Review. , 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. )Esse estado hipermetabólico crônico encontrado nesses pacientes é uma resposta às citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa − TNF-α; interleucinas - IL − 1 e 6) e às alterações no níveis de norepinefrina e glucagon.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 3030. Zauner C, Rabitsch W, Schneeweiss B, Schiefermeier M, Greinix HT, Keil F, et al. Energy and substrate metabolism in patients with chronic extensive graft-versus-host disease. Transplantation. 2001;71(4):524-8. , 3131. Browning B, Thormann K, Seshadri R, Duerst R, Kletzel M, Jacobsohn DA. Weight loss and reduced body mass index: a critical issue in children with multiorgan chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2006;37(5):527-33. )Estudos mostram aumento dos níveis séricos de glucagon ocasionando aumento de até 10% do metabolismo basal, principalmente pelo estímulo a gliconeogênese.( 3030. Zauner C, Rabitsch W, Schneeweiss B, Schiefermeier M, Greinix HT, Keil F, et al. Energy and substrate metabolism in patients with chronic extensive graft-versus-host disease. Transplantation. 2001;71(4):524-8. )O aumento da norepinefrina nesses casos resulta em elevação da produção hepática de glicose, e também contribui para o aumento de metabolismo basal.( 3030. Zauner C, Rabitsch W, Schneeweiss B, Schiefermeier M, Greinix HT, Keil F, et al. Energy and substrate metabolism in patients with chronic extensive graft-versus-host disease. Transplantation. 2001;71(4):524-8. )

Um estudo transversal com 13 pacientes comparou o requerimento energético por calorimetria indireta entre controles saudáveis e pacientes que apresentavam DECH-c extensa de pele, membranas mucocutâneas, pulmão, olhos e fígado, mostrando que houve pequeno aumento no requerimento de energia (1,9kcal/kg/dia ou 133kcal em uma pessoa de 70kg) e nas alterações das taxas de oxidação de gorduras e carboidratos.( 3030. Zauner C, Rabitsch W, Schneeweiss B, Schiefermeier M, Greinix HT, Keil F, et al. Energy and substrate metabolism in patients with chronic extensive graft-versus-host disease. Transplantation. 2001;71(4):524-8. )

Além disso, foi demonstrado, em modelo animal, aumento da glicólise e do metabolismo de ácidos graxos para adequada função de células T alorreativas e indução da DECH.( 3232. Nguyen HD, Chatterjee S, Haarberg KM, Wu Y, Bastian D, Heinrichs J, et al. Metabolic reprogramming of alloantigen-activated T cells after hematopoietic cell transplantation. J Clin Invest. 2016;126(4):1337-52. , 3333. Byersdorfer CA, Tkachev V, Opipari AW, Goodell S, Swanson J, Sandquist S, et al. Effector T cells require fatty acid metabolism during murine graft-versus-host disease. Blood. 2013;122(18):3230-7. )Acredita-se, ainda, que o próprio tratamento da DECH possa ter efeitos no metabolismo energético dos pacientes, mas também são escassos os relatos sobre esse tópico.( 2222. Planas M, Puiggrós C, Redecillas S. [Contribución del soporte nutricional a combatir la caquexia cancerosa]. Nutr Hosp. 2006;21(Suppl 3):27-36. Review. Spanish. )

Nesse caso, recomendamos o uso de 30 a 50kcal/kg de peso corporal por dia para cálculo das necessidades calóricas nesses pacientes.

Proteínas e lipídios

A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda como aceitável valor de ingestão proteica de 0,83g/kg de peso, sendo a capacidade máxima de síntese proteica atingida com ingestão de 1,5g/kg/dia.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )Embora não existam estudos bem desenhados para embasarem tal recomendação, existe recomendação de manutenção de níveis mais elevados de ingestão proteica (cerca de 1,8 a 2,5g/kg/dia) nos casos de pacientes que desenvolveram DECH.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. )Tal recomendação baseia-se no fato da perda proteica por exsudação da mucosa intestinal e pelo efeito do uso crônico de corticoides no aumento da necessidade proteica.( 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. , 3434. Weisdorf SA, Salati LM, Longsdorf JA, Ramsay NK, Sharp HL. Graft-versus-host disease of the intestine: a protein losing enteropathy characterized by fecal alpha 1-antitrypsin. Gastroenterology. 1983;85(5):1076-81.

35. Papadopoulou A, Lloyd DR, Williams MD, Darbyshire PJ, Booth IW. Gastrointestinal and nutritional sequelae of bone marrow transplantation. Arch Dis Child. 1996;75(3):208-13.

36. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48.

37. Ziegler TR. Glutamine supplementation in cancer patients receiving bone marrow transplantation and high dose chemotherapy. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2578S-84S; discussion 2590S. Review.

38. Forchielli ML, Azzi N, Cadranel S, Paolucci G. Total parenteral nutrition in bone marrow transplant: what is the appropriate energy level? Oncology. 2003; 64(1):7-13.

39. Nogué M, Rambaud J, Fabre S, Filippi N, Jorgensen C, Pers YM. Long-term corticosteroid use and dietary advice: a qualitative analysis of the difficulties encountered by patient. BMC Health Serv Res. 2019;19(1):255.
- 4040. Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(3):117-22. )

Os lipídios podem ser administrados com segurança como triacilgliceróis de cadeia longa (LCTs) ou LCT/mistura de triacilgliceróis de cadeia média, que geralmente contribuem com 30% a 40% de energia não proteica.( 4040. Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(3):117-22. , 4141. Pegram AA, Kennedy LD. Prevention and treatment of veno-occlusive disease. Ann Pharmacother. 2001;35(7-8):935-42. Review. )

Ômega 3

O ácido graxo ômega 3 desempenha papel como fator imunomodulador.( 4242. Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002;21(6):495-505. Review. )Foi teorizado que os lipídios poderiam modular vantajosamente a DECH, controlando a produção de citocinas por meio da via da prostaglandina E2. A manipulação de lipídio está associada ao controle da intolerância a glicose. Desse modo, temos aumento dos ácidos graxos monoinsaturados que substituiriam os ácidos graxos saturados ( Tabela 5 ).( 4242. Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002;21(6):495-505. Review. )

Tabela 5
Suplementos nutricionais recomendados para receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas com doença do enxerto contra o hospedeiro no Baylor University Medical Center ( 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. )

Glutamina

A utilização da glutamina é controversa. Parece haver alguns benefícios de seu uso oral na redução da mucosite e da DECH, enquanto a glutamina endovenosa pode reduzir as infecções.( 4343. Heyland DK, Elke G, Cook D, Berger MM, Wischmeyer PE, Albert M, Muscedere J, Jones G, Day AG; Canadian Critical Care Trials Group. Glutamine and antioxidants in the critically ill patient: a post hoc analysis of a large-scale randomized trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(4):401-9. )

Segundo a revisão Cochrane, a glutamina não só modula a função do sistema imunológico no trato digestivo, mas também pode promover a cicatrização intestinal e reduzir a gravidade da mucosite e também da DECH-TGI.( 4444. Crowther M, Avenell A, Culligan DJ. Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;44(7):413-25. Review. )Já a recente diretriz da European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) conclui que não há evidências suficientes para recomendação da suplementação com glutamina para redução de toxicidade ao tratamento em pacientes com DECH-TGI.( 3636. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48. )

Então, devido a essa inconsistência da literatura, não se recomenda o uso de glutamina nessa população.

Recomendações nutricionais: micronutrientes

Vitamina B12

Os efeitos da DECH no estômago, reduzindo o fator intrínseco, e no intestino, reduzindo a absorção de vitamina B12, e o regime de condicionamento do TCTH, resultando na degeneração das células de cripta, associam-se à diminuição dessa vitamina ( Tabela 5 ).( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )

Vitamina C

Estudos mostram que a vitamina C tem importante papel no combate de mucosite em pacientes com DECH. Pacientes com deficiência em vitamina C que receberam tratamento com 2.000mg/mês de ácido ascórbico apresentaram significantes melhorias visuais na mucosite e conseguiram voltar a comer( 4545. Faraci M, Zecca M, Pillon M, Rovelli A, Menconi MC, Ripaldi M, Fagioli F, Rabusin M, Ziino O, Lanino E, Locatelli F, Daikeler T, Prete A; Italian Association of Paediatric Haematology and Oncology. Autoimmune hematological diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: an Italian multicenter experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):272-8. )( Tabela 5 ).

Zinco

A diarreia crônica e a malabsorção ocasionadas pela DECH podem levar a uma deficiência de zinco, que é importante na manutenção do paladar e da integridade da mucosa gastrintestinal.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )Além disso, o zinco atua na cicatrização e na percepção do sabor, e é importante defesa contra as infecções intestinais, devido à manutenção da integridade da mucosa intestinal.( 4646. Kelly P, Feakins R, Domizio P, Murphy J, Bevins C, Wilson J, et al. Paneth cell granule depletion in the human small intestine under infective and nutritional stress. Clin Exp Immunol. 2004;135(2):303-9. )

Diversos estudos recomendam sua suplementação em pacientes com DECH, como Roberts et al.,( 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. )que recomendam que a suplementação de zinco é interessante para o tratamento de lesões recorrentes. Ripamonti et al.,( 4747. Ripamonti C, Zecca E, Brunelli C, Fulfaro F, Villa S, Balzarini A, et al. A randomized, controlled clinical trial to evaluate the effects of zinc sulfate on cancer patients with taste alterations caused by head and neck irradiation. Cancer. 1998;82(10):1938-45. )sugerem que a suplementação (até 3 doses/dia de 45mg ZnSO4) é segura e efetiva para tratamento da percepção do sabor.

Além disso, estudos experimentais têm sugerido papel desse elemento na ativação de células T regulatórias, podendo ser interessante para o TCTH( 4848. Rosenkranz E, Metz CH, Maywald M, Hilgers RD, Weßels I, Senff T, et al. Zinc supplementation induces regulatory T cells by inhibition of Sirt-1 deacetylase in mixed lymphocyte cultures. Mol Nutr Food Res. 2016;60(3):661-71. )( Tabela 5 ).

Vitamina D

Alguns estudos já descreveram a presença de deficiência de vitamina D em pacientes após o TCTH e sua relação com o desenvolvimento da DECH e com a redução da densidade mineral óssea.( 4949. Pereira AZ, Victor S, Bernardo J, Alice A, Ribeiro F, Marchini JS, et al. Acute Graft-Versus-Host Disease and Serum Levels of Vitamin D in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). J Blood Dis Med. 2016;1(3):1-4. )A despeito de sua associação com uma nutrição inadequada, a deficiência de vitamina D não tem sido caracterizada como complicação direta do desenvolvimento da DECH,( 5050. Katić M, Pirsl F, Steinberg SM, Dobbin M, Curtis LM, Pulanić D, et al. Vitamin D levels and their associations with survival and major disease outcomes in a large cohort of patients with chronic graft-vs-host disease. Croat Med J. 2016;57(3):276-86. )mas parece ter papel em seu desenvolvimento. Sproat et al., em estudo retrospectivo com número reduzido de pacientes (58 pacientes transplantados entre 2000 e 2009), relataram prevalência de hipovitaminose D de 89,7%, e a maioria destes pacientes tiveram DECH (94,8%) e fizeram uso de corticosteroides (98,3%).( 5151. Sproat L, Bolwell B, Rybicki L, Dean R, Sobecks R, Pohlman B, et al. Vitamin D level after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(7):1079-83. )Contudo, outros estudos também observaram essa associação de baixos níveis séricos de vitamina D (<25ng/mL) e DECH, além de reativação de citomegalovírus (CMV) pós-transplante.( 5252. von Bahr L, Blennow O, Alm J, Björklund A, Malmberg KJ, Mougiakakos D, et al. Increased incidence of chronic GvHD and CMV disease in patients with vitamin D deficiency before allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2015;50(9):1217-23. , 5353. Glotzbecker B, Ho VT, Aldridge J, Kim HT, Horowitz G, Ritz J, et al. Low levels of 25-hydroxyvitamin D before allogeneic hematopoietic SCT correlate with the development of chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):593-7. )

A redução dos efeitos da DECH pode ser explicada pelo aparente papel da vitamina D no sistema imunológico, regulando o funcionamento de células dendríticas, macrófagos e linfócitos B e T.( 5454. Benrashid M, Moyers K, Mohty M, Savani BN. Vitamin D deficiency, autoimmunity, and graft-versus-host-disease risk: implication for preventive therapy. Exp Hematol. 2012;40(4):263-7. Review.

55. Rosenblatt J, Bissonnette A, Ahmad R, Wu Z, Vasir B, Stevenson K, et al. Immunomodulatory effects of vitamin D: implications for GVHD. Bone Marrow Transplant. 2010;45(9):1463-8.
- 5656. Urbain P, Ihorst G, Biesalski HK, Bertz H. Course of serum 25-hydroxyvitamin D(3) status and its influencing factors in adults undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Hematol. 2012;91(5):759-66. )

Os pacientes com DECH-a tratados com corticosteroides revelam tendência para maior diminuição da vitamina D. O monitoramento de seus níveis e, se necessário, o tratamento para sua correção, podem ser indicados em intervalos regulares antes do TCTH e durante o seguimento destes pacientes.( 4949. Pereira AZ, Victor S, Bernardo J, Alice A, Ribeiro F, Marchini JS, et al. Acute Graft-Versus-Host Disease and Serum Levels of Vitamin D in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). J Blood Dis Med. 2016;1(3):1-4. )

A reposição de cálcio e vitamina D em combinação com bifosfonatos, ou a suplementação com metabólitos ativos como 1,25 (OH)2D3 vitamina D ou 25 (OH)3vitamina D trazem efeitos benéficos para a massa óssea e a modulação da DECH.( 5757. Carpenter PA, Hoffmeister P, Chesnut CH 3rd, Storer B, Charuhas PM, Woolfrey AE, et al. Bisphosphonate therapy for reduced bone mineral density in children with chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):683-90. , 5858. Wallace G, Jodele S, Howell J, Myers KC, Teusink A, Zhao X, Setchell K, Holtzapfel C, Lane A, Taggart C, Laskin BL, Davies SM. Vitamin D Deficiency and Survival in Children after Hematopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(9):1627-31. )

O estudo da suplementação de vitamina D no TCTH é relativamente recente, mas já oferece resultados promissores. A dosagem de seu nível sérico deveria ser realizada no pré-TCTH e no pós-TCTH, e a deficiência deve ser corrigida.

Magnésio

A principal alteração do metabolismo nos pacientes com DECH é a hipomagnesemia, causada pelos inibidores de calcineurina, uma das classes de medicações mais utilizadas, tanto na profilaxia quanto no tratamento da doença. Contudo, há relatos de caso em que houve hipermagnesemia severa após o uso de medicações laxantes, com alta concentração de magnésio, provavelmente associadas à desidratação e à alta permeabilidade intestinal vista na DECH.( 5959. Leong DP, Kleinig TJ, Kimber TE, Bardy PG. Severe hypermagnesaemia related to laxative use in acute gastrointestinal graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2006;38(1):71-2. )

Ferro

A sobrecarga de ferro é uma complicação comum dos TCTH, devido ao aumento de absorção de ferro secundária à anemia e às múltiplas transfusões. A sobrecarga de ferro pode aumentar o risco de DECH, sobretudo aguda, pela tendência a causar toxicidade hepática direta. Além disso, a ferritina parece ser marcador de pior prognóstico em pacientes com DECH.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 6060. Atilla E, Toprak SK, Demirer T. Current Review of Iron Overload and Related Complications in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Turk J Haematol. 2017;34(1):1-9. )Recomenda-se o uso de multivitamínicos que não contenham ferro nessa população.( 6161. Majhail NS, Lazarus HM, Burns LJ. Iron overload in hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(12):997-1003. Review. )

As recomendações nutricionais em pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro são apresentadas no tabela 6 .

Tabela 6
Recomendações nutricionais em pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro

COMPLICAÇÕES NUTRICIONAIS MAIS COMUNS NA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

Devido à importância desse tema, tentaremos revisar a seguir as principais complicações nutricionais da DECH, tanto causadas por seu desenvolvimento quanto relacionadas à sua terapia. Os efeitos colaterais relacionados a aspectos nutricionais das principais medicações utilizadas para tratamento da DECH estão demonstrados na tabela 7 .

Tabela 7
Principais medicações e terapias imunossupressoras utilizadas no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro e seus efeitos colaterais nutricionais e metabólicos

ALTERAÇÕES MECÂNICAS NO TRATO GASTRINTESTINAL

O TGI é envolvido na maioria dos pacientes com DECH, podendo acometer qualquer parte do tubo digestivo. Embora sejam mais raras, as alterações mecânicas e estruturais do trato digestivo merecem ser relatadas, devido à sua gravidade e à necessidade de abordagem precoce.( 6262. Trabulo D, Ferreira S, Lage P, Rego RL, Teixeira G, Pereira AD. Esophageal stenosis with sloughing esophagitis: A curious manifestation of graft-vs-host disease. World J Gastroenterol. 2015;21(30):9217-22. )

As complicações esofágicas são raras e incluem ulceração, varizes esofágicas e doença vesiculoide. As disfagias com severa estenose requerem dilatação esofágica.( 6262. Trabulo D, Ferreira S, Lage P, Rego RL, Teixeira G, Pereira AD. Esophageal stenosis with sloughing esophagitis: A curious manifestation of graft-vs-host disease. World J Gastroenterol. 2015;21(30):9217-22. )

Uma das complicações mais graves do intestino é a perfuração intestinal; no entanto, a mais frequente é a diarreia.( 6363. Palaniappa NC, Doyon L, Divino CM. Colonic perforation in graft versus host disease: a case report. Int Surg. 2012;97(1):14-6. )

ALTERAÇÃO NA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES

A alteração da absorção vista em pacientes com DECH pode estar associada a alterações hepáticas e pancreáticas. As alterações hepáticas podem ser decorrentes da excreção prejudicada de sais biliares, tendo importante papel no metabolismo lipídico.( 6464. Marini BL, Choi SW, Byersdorfer CA, Cronin S, Frame DG. Treatment of dyslipidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(5):809-20. Review. )

As alterações pancreáticas já foram relatadas em autópsias de modelos experimentais, sendo associadas por acometimento da DECH; contudo, estas alterações, que podem incluir atrofia, também podem ser decorrentes de medicações como azatioprina, ciclosporina e corticoides.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )Os principais sintomas da insuficiência exócrina pancreática são esteatorreia, fadiga, dor abdominal, perda ponderal e flatulência. Tais sintomas estão mais frequentes no pós-transplante em pacientes com sinais de DECH, sendo mais frequentes entre graus mais avançados da doença.( 6565. Grigg AP, Angus PW, Hoyt R, Szer J. The incidence, pathogenesis and natural history of steatorrhea after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003;31(8):701-3. , 6666. Nakasone H, Ito A, Endo H, Kida M, Koji I, Usuki K. Pancreatic atrophy is associated with gastrointestinal chronic GVHD following allogeneic PBSC transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):590-2. )

Além da função pancreática, a DECH em intestino delgado também tem sido estudada como possível causa de alteração digestiva em pacientes pós-transplante. Além dos estudos endoscópicos por cápsula, um marcador que vem sendo testado é a citrulina. O intestino delgado é a principal fonte deste aminoácido em nosso organismo. Estudos prévios em pacientes sem DECH demonstraram correlação entre os níveis plasmáticos reduzidos de citrulina e dano intestinal.( 6767. van der Velden WJ, Herbers AH, Brüggemann RJ, Feuth T, Peter Donnelly J, Blijlevens NM. Citrulline and albumin as biomarkers for gastrointestinal mucositis in recipients of hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):977-81. , 6868. van der Velden WJ, Herbers AH, Feuth T, Schaap NP, Donnelly JP, Blijlevens NM. Intestinal damage determines the inflammatory response and early complications in patients receiving conditioning for a stem cell transplantation. PLoS One. 2010;5(12):e15156. )Tais achados foram também descritos entre pacientes com DECH intestinal.( 6969. Vokurka S, Svoboda T, Rajdl D, Sedláčková T, Racek J, Koza V, et al. Serum citrulline levels as a marker of enterocyte function in patients after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation - a pilot study. Med Sci Monit. 2013;19:81-5. )Esse aminoácido tem demonstrado ser promissor, ainda, na predição do desenvolvimento de DECH,( 7070. Hueso T, Coiteux V, Joncquel Chevalier Curt M, Labreuche J, Jouault T, Yakoub-Agha I, et al. Citrulline and Monocyte-Derived Macrophage Reactivity before Conditioning Predict Acute Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(6):913-21. )embora necessite de mais dados na literatura para seu uso na prática clínica.

DIARREIA E ENTEROPATIA PERDEDORA DE PROTEÍNAS

A diarreia é um dos principais sintomas da DECH de trato digestivo baixo. Contudo, sua etiologia nesta entidade é multifatorial, podendo incluir atrofia vilosa, ulceração de mucosa, disfunção secretória, fatores osmóticos, insuficiência pancreática e alteração do trânsito intestinal. Ela é frequentemente esverdeada, líquida, mucoide e pode ser de grande quantidade.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 7171. Akpek G, Chinratanalab W, Lee LA, Torbenson M, Hallick JP, Anders V, et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(1):46-51. )

O dano do tecido gastrintestinal provocado pela DECH pode levar a diversos problemas, incluindo desidratação, perda de eletrólitos e enteropatia perdedora de proteínas. Tal situação é definida pelo aumento da alfa 1-antitripsina (>2,2mg/g de peso fecal seco) em amostras fecais e ocorre, especialmente, em pacientes com DECH de trato digestivo.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 3535. Papadopoulou A, Lloyd DR, Williams MD, Darbyshire PJ, Booth IW. Gastrointestinal and nutritional sequelae of bone marrow transplantation. Arch Dis Child. 1996;75(3):208-13. )

Papadopoulou et al., estudaram amostra de 47 pacientes submetidos ao TCTH, sendo 42 destes alogênicos. Eles encontraram que 91% dos episódios de diarreia estavam associados à enteropatia perdedora de proteína, e a quantidade de proteína perdida era mais severa entre pacientes com DECH (19,4mg/g) do que entre pacientes com outras causas de diarreia, como rotavírus, infecção por CMV ou causas incertas (6,7mg/g).( 3535. Papadopoulou A, Lloyd DR, Williams MD, Darbyshire PJ, Booth IW. Gastrointestinal and nutritional sequelae of bone marrow transplantation. Arch Dis Child. 1996;75(3):208-13. )

A quantidade de perda proteica também parece estar correlacionada com a gravidade da DECH, principalmente entre pacientes submetidos a condicionamentos mieloablativos.( 7272. Rashidi A, DiPersio JF, Westervelt P, Abboud CN, Schroeder MA, Cashen AF, et al. Peritransplant Serum Albumin Decline Predicts Subsequent Severe Acute Graft-versus-Host Disease after Mucotoxic Myeloablative Conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1137-41. )Além disso, os pacientes com DECH costumam apresentar elevação persistente da quantidade de proteína perdida nas fezes, diferentemente do que acontece com indivíduos com outros transtornos diarreicos.( 3434. Weisdorf SA, Salati LM, Longsdorf JA, Ramsay NK, Sharp HL. Graft-versus-host disease of the intestine: a protein losing enteropathy characterized by fecal alpha 1-antitrypsin. Gastroenterology. 1983;85(5):1076-81. )

EFEITOS SOBRE APETITE

Além dos efeitos do regime de condicionamento e das medicações imunossupressoras e de suporte utilizadas, o desenvolvimento da DECH pode, por si só, ter efeito sobre o apetite. Malone et al., demonstraram maior ingestão oral entre pacientes sem DECH ou com DECH-a grau 1 comparado com os demais.( 7373. Malone FR, Leisenring WM, Storer BE, Lawler R, Stern JM, Aker SN, et al. Prolonged anorexia and elevated plasma cytokine levels following myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2007;40(8):765-72. )Os sintomas associados à DECH, sobretudo do trato digestivo, são relacionados como agentes causais da nutrição inadequada. No entanto, isso não é tão facilmente explicado. Parece que a própria atividade da DECH pode ter papel sobre a supressão do apetite.( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. )

ALTERAÇÕES NO METABOLISMO DE CARBOIDRATO E LIPÍDIOS

O controle glicêmico é importante durante o período pós-transplante. Hiperglicemia causa não somente impacto na função imune, mas também causa prejuízos em outros tecidos, como disfunção endotelial, elevação das citocinas pró-inflamatorias, catabolismos muscular e adiposo. Teoricamente, a hiperglicemia pode aumentar o nível de citocinas e o risco de doenças infecciosas, o que pode levar a um risco aumentado de DECH. Por outro lado, a DECH pode também, por meio de mecanismos inflamatórios, levar a um estado de hiperglicemia.( 7474. Fuji S, Einsele H, Savani BN, Kapp M. Systematic Nutritional Support in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(10):1707-13. Review. )Além disso, os corticosteroides utilizados no tratamento da DECH possuem hiperglicemia como um dos efeitos colaterais mais comuns.( 2929. Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50. )

Com relação à dislipidemia, diversas medicações utilizadas no tratamento da DECH estão relacionadas ao desenvolvimento desta complicação ( Tabela 7 ). Contudo, não apenas as medicações imunossupressoras afetam a homestase lipídica. A DECH do fígado pode levar a elevações de colesterol e triglicerídeos, pela inabilidade dos sais biliares e colesterol serem excretados pelo duto biliar.( 6464. Marini BL, Choi SW, Byersdorfer CA, Cronin S, Frame DG. Treatment of dyslipidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(5):809-20. Review. )Ademais, a síndrome nefrótica, que pode ser uma complicação grave da DECH, também pode levar à dislipidemia significante.( 6464. Marini BL, Choi SW, Byersdorfer CA, Cronin S, Frame DG. Treatment of dyslipidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(5):809-20. Review. )

PERDA DE MASSA MAGRA E MIOPATIA

A perda de massa magra é frequente entre pacientes com DECH e consequência das alterações nutricionais por ela ocasionadas. A terapia com corticosteroide influencia de forma significativa nessa complicação. O desenvolvimento de DECH-c parece ser fator de risco independente para a perda de massa corpórea magra, sendo maior a probabilidade entre aqueles com DECH extensa e naqueles que necessitaram de uso de corticosteroides.( 7575. Kyle UG, Chalandon Y, Miralbell R, Karsegard VL, Hans D, Trombetti A, et al. Longitudinal follow-up of body composition in hematopoietic stem cell transplant patients. Bone Marrow Transplant. 2005;35(12):1171-7. , 7676. Inaba H, Yang J, Kaste SC, Hartford CM, Motosue MS, Chemaitilly W, et al. Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2012;30(32):3991-7. )

INTERVENÇÃO NUTRICIONAL NA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO AGUDA E CRÔNICA

Os pacientes com DECH têm dificuldade para ingerir alimentos por várias razões, dependendo do órgão envolvido. Frequentemente, necessitam de modificações na dieta, suplementos orais e terapia de suporte nutricional (TSN), para prevenir ou tratar a desnutrição.( 7777. August DA, Huhmann MB; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(5):472-500. )

Segundo Bassim et al.,( 1818. Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6. )as principais indicações para o início da TSN são náuseas e vômitos não controlados, diarreia volumosa, dor na mucosa oral e esofágica, disfagia, disgeusia, xerostomia, anorexia, saciedade precoce e perda de peso. Em especial, a DECH-a de TGI e a DECH-c oral, gastrintestinal e pulmonar produzem desnutrição grave e levam a um comprometimento da capacidade funcional e da qualidade de vida dos pacientes, daí a necessidade do início precoce de TSN.

A terapia nutricional é de extrema importância como suporte ao tratamento para combater os efeitos deletérios da DECH e contornar os efeitos adversos dos medicamentos.( 1515. Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review. , 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 7777. August DA, Huhmann MB; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(5):472-500. , 7878. Funke VA, Moreira MC, Vigorito AC. Acute and chronic Graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation. Rev Assoc Med Bras (1992). 2016;62 Suppl 1:44-50. Review. )

MANEJO DE SINTOMAS POR MODIFICAÇÕES NUTRICIONAIS

De acordo com o Consenso de Nutrição Oncológica do Instituto Nacional do Câncer José de Alencar,( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)algumas intervenções nutricionais podem ser orientadas para melhorar e controlar os sintomas gastrintestinais.

Saciedade precoce

Conscientizar o paciente da importância da alimentação; realizar fracionamento da dieta (de seis a oito refeições/dia); modificar as fibras da dieta por meio de cocção e/ou trituração, para reduzir a saciedade (frutas sem casca, legumes e verduras cozidos, sopas e sucos liquidificados); aumentar a densidade calórica e proteica das refeições; não ingerir líquidos durante as refeições; utilizar carnes magras, cozidas, picadas, desfiadas ou moídas em porções reduzidas; evitar alimentos e preparações ricos em gorduras; e preferir bebidas não gaseificadas.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Diarreia

O fracionamento da dieta é importante, bem como reduzir o volume de alimentos por refeição; avaliar a restrição de lactose, sacarose, glúten, gordura, fibras insolúveis, cafeína e teína; aumentar a ingestão hídrica e de líquidos isotônicos para, no mínimo, 3L/dia; evitar alimentos flatulentos e hiperosmolares; e evitar temperaturas extremas.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Disfagia

Acompanhamento com o fonoaudiólogo, para adequada modificação da dieta; orientar o paciente quanto a cuidados com alimentos secos e duros, e preferir alimentos pastosos, de fácil mastigação e deglutição; ingerir pequenos volumes de líquidos junto às refeições, para facilitar a mastigação e a deglutição; e manter a cabeceira elevada para alimentar-se.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Xerostomia

O consumo de, no mínimo, 2L/dia de água e líquidos em geral até 3L/dia é necessário; estimular a ingestão de alimentos mais prazerosos; adequar a consistência dos alimentos conforme a aceitação do paciente; evitar o consumo de café, chá e refrigerantes que contenham cafeína; manter higiene oral e hidratação labial; utilizar gotas de limão nas saladas e bebidas; se necessário, ingerir líquidos junto às refeições, para facilitar a mastigação e a deglutição; uso de balas cítricas e mentoladas sem açúcar; temperar os alimentos com ervas aromáticas, evitando sal e condimentos em excesso; mastigar e chupar gelo feito de água, água de coco e suco de frutas ou picolés.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Náuseas e vômitos

É necessário orientar uma alimentação fracionada em pequenos volumes; dar preferência a alimentos mais secos, cítricos, salgados e frios ou gelados; manter a higiene oral; não realizar jejuns prolongados; chupar gelo 40 minutos antes das refeições; não comer frituras e alimentos gordurosos; evitar alimentos e preparações que exalem odor forte e de sabor muito doce; procurar realizar as refeições em locais arejados; não ingerir líquidos durante as refeições, utilizando-os em pequenas quantidades nos intervalos, preferencialmente gelados (por exemplo, picolé); não deitar logo após as refeições; e utilizar gengibre pelo seu efeito antiemético, por meio de infusão, como tempero ou adicionado a sucos.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Anorexia

O paciente deve ser orientado acerca da importância de uma ingestão alimentar adequada; fracionamento da dieta e volume reduzido; maior densidade calórica e proteica das refeições; consumir alimentos com melhor tolerância e consistência, conforme preferências do paciente.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Odinofagia

A consistência da dieta deve ser modificada conforme a tolerância; melhorar a densidade calórica e proteica das refeições; boa higiene oral; não consumir alimentos secos, duros, cítricos, salgados, picantes e condimentados; evitar temperaturas extremas.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Dieta oral

Nos envolvimentos leves da cavidade oral, deve-se evitar o consumo de alimentos ácidos; em casos mais graves com estenose de esôfago, a consistência e a temperatura da dieta devem ser modificadas, dando preferência para forma líquida ou liquidificada, servidas em temperatura moderada ou ambiente.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
, 7474. Fuji S, Einsele H, Savani BN, Kapp M. Systematic Nutritional Support in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(10):1707-13. Review. )

Durante o tratamento com altas doses de glicocorticoides e/ou inibidores de calcineurina é importante a orientação adequada ao paciente. São recomendadas refeições frequentes e fracionadas, alimentação rica em fibras solúveis e insolúveis, dieta hiperproteica, com redução de carboidratos simples e de alto índice glicêmico, redução de sódio, boa ingestão hídrica e consumo adequado de alimentos-fontes de vitamina D, cálcio, magnésio, zinco e, se necessário, a suplementação destes elementos.( 7979. Cuppari L. Guia de Medicina Ambulatorial e Hospitalar Nutrição clínica no Adulto. São Paulo: Manole; 2007. 167 p. , 8080. Fred Hutchinson Cancer Research Center. Seattle Cancer Care Alliance. Long-term follow-uo after hematopoietic stem cell transplant [Internet]. Seattle, WA; 2014 [cited 2019 June 25]. Available from: https://www.fredhutch.org/content/dam/public/Treatment-Suport/Long-Term-Follow-Up/physician.pdf
https://www.fredhutch.org/content/dam/pu...
)

Suplementos orais

Independentemente do tipo e do grau da DECH, quando o paciente apresenta ingestão alimentar abaixo de 70% das necessidades energéticas nos últimos 3 dias e sintomas que prejudiquem a alimentação adequada é importante intervir com o uso de suplementos nutricionais hipercalóricos e hiperproteicos (adaptados de acordo com a liberação e a fase da dieta restrita, no caso de DECH intestinal). A suspensão do suplemento nutricional via oral é indicada somente na presença de instabilidade hemodinâmica, esofagite ou mucosite grave que impeçam a ingestão oral adequada, obstrução do TGI, vômitos incoercíveis, risco de broncoaspiração, recusa do paciente e intolerância ao suplemento.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

NUTRIÇÃO ENTERAL

Caso a ingestão alimentar esteja abaixo de 60% das necessidades energéticas nos últimos 3 dias ou a via oral estiver contraindicada, a NE pode ser prescrita.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)A via enteral, se tolerável e clinicamente possível, pode ser escolhida por manter a função digestiva e a integridade da barreira mucosa, prevenindo a translocação bacteriana no trato digestivo.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )

De acordo com a American Society for Parental and Enteral Nutrition ,( 7777. August DA, Huhmann MB; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(5):472-500. )quando a contagem de neutrófilos e a de plaquetas estão dentro da normalidade e o TGI está cicatrizado, a NE é segura para transição da terapia nutricional parenteral para dieta oral ou quando há necessidade de TSN no caso de DECH, entre outras complicações tardias do TCTH.

Segundo revisão sistemática realizada por Baumgartner et al.,( 1515. Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review. )vários estudos têm comparado a NE com TNP, mostrando resultados superiores para a via enteral e moderada a alta tolerância à sonda, sendo a TNP recomendada somente em casos de insuficiência gastrintestinal. A NE é contraindicada na presença de instabilidade hemodinâmica e/ou piora da dor abdominal, distensão abdominal, mucosite, diarreia, vômitos incoercíveis, íleo paralítico e sangramento intestinal.( 2121. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/conse...
)

Existem fortes evidências indicando que a introdução precoce de NE pode diminuir tanto a incidência quanto a gravidade da DECH-TGI, podendo ser uma forma de profilaxia. Além disso, a NE está associada a uma menor mortalidade relacionada a infecções e a períodos mais curtos de enxertia de neutrófilos.( 8181. Seguy D, Duhamel A, Rejeb MB, Gomez E, Buhl ND, Bruno B, et al. Better outcome of patients undergoing enteral tube feeding after myeloablative conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Transplantation. 2012;94(3):287-94. )

DIETA PARENTERAL

A TNP também pode ser indicada para pacientes que apresentam aceitação da dieta oral inferior a 60% a 70% das necessidades nutricionais por 3 dias consecutivos,( 8282. Associação Médica Brasileira (AMB). Conselho Federal de Medicina (CFM). Projeto Diretrizes. Terapia Nutricional no Transplante de Célula Hematopoiética [Internet]. São Paulo: AMB; 2011 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/terapia_nutricional_no_ transplante_de_celula_hematopoietica.pdf
https://diretrizes.amb.org.br/_Bibliotec...
)ou, ainda, em pacientes com défice energético-proteico, com uso exclusivo de NE.( 8383. Piovacari SM, Toledo DO, Figueiredo EJ. Equipe Multiprofissional de Terapia Nutricional. Rio de Janeiro: Atheneu; 2017. 520 pp. )

As diretrizes da ESPEN recomendam dieta oral ou enteral, desde que sejam possíveis, mas, no caso de vômitos, diarreia incoercível, mucosite grave ou má absorção importante, a TNP deve ser a via preferencial.( 3636. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48. )

Estudos demonstram que pacientes com DECH graus III-IV recebem mais TNP que pacientes com DECH graus I-II, não estando isentos de apresentarem complicações clínicas, relacionadas com a progressão do número de dias que recebem a TNP.( 8484. Albertini S, Ruiz MA. Nutrição em transplante de medula óssea: a importância da terapia nutricional. Arq das Ciências em Saúde. 2005;11(3):182-8. )

É importante salientar alguns cuidados com a prescrição e o acompanhamento da TNP. Pacientes desnutridos, com risco de síndrome de realimentação, devem receber aporte energético progressivo, na fase inicial (primeiro ao terceiro dia), com 20% das necessidades energéticas basais. A oferta proteica pode ser oferecida desde o início, respeitando as funções renais e hepáticas. O controle glicêmico deve ser realizado respeitando níveis de glicemia menores que 180mg/dL e com a prevenção de hipertrigliceridemia, mantendo nível sérico inferior a 400mg/dL.( 8383. Piovacari SM, Toledo DO, Figueiredo EJ. Equipe Multiprofissional de Terapia Nutricional. Rio de Janeiro: Atheneu; 2017. 520 pp. )Além do acompanhamento da função hepática, com dosagem de AST, ALT, gama glutamil transferase, fosfatase alcalina e bilirrubina duas vezes por semana, devem ser incluídos nos exames de rotina ureia, creatinina, dosagem sérica de eletrólitos (potássio, magnésio, fósforo, cálcio e sódio), colesterol total e frações. O desmame da TNP deve ser gradativo, respeitando a oferta e a aceitação da dieta oral ou enteral pelo paciente.( 8383. Piovacari SM, Toledo DO, Figueiredo EJ. Equipe Multiprofissional de Terapia Nutricional. Rio de Janeiro: Atheneu; 2017. 520 pp. )

Manejo nutricional na doença do enxerto contra o hospedeiro intestinal

A avaliação nutricional dos pacientes acometidos por essa complicação pode ser muito difícil, visto que muitos apresentam retenção de líquidos relacionados a baixos níveis de albumina sérica, o que mascara a perda de peso corporal. Além disso, o tratamento padrão da DECH-TGI é corticoterapia, que tem efeitos diretos na composição corporal, levando a aumento da gordura corporal, diminuição da massa magra, retenção hídrica e de sódio, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, sarcopenia e desmineralização óssea, podendo mascarar o estado nutricional dos pacientes.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. )

Os objetivos da terapia nutricional na DECH-TGI são fornecer o suporte nutricional adequado e individualizado para manter ou recuperar o estado nutricional do paciente, controlar os sintomas, reestabelecer a integridade da mucosa intestinal, satisfazer o paciente e lhe promover qualidade de vida, sempre que possível.( 2525. van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review. , 8585. Koç N, Gündüz M, Azık MF, Tavil B, Gürlek-Gökçebay D, Özaydın E, et al. Stepwise diet management in pediatric gastrointestinal graft versus host disease. Turk J Pediatr. 2016;58(2):145-51. )

TERAPIA NUTRICIONAL NA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO INTESTINAL

Dieta oral

No National Cancer Center Japan , realizou-se um estudo com a terapia nutricional escalonada com protocolo próprio, tendo sido observado que o estado nutricional dos pacientes tende a melhorar com esse tipo de terapia; porém, não foi observada melhora na evolução do grau da DECH-TGI.( 8686. Imataki O, Nakatani S, Hasegawa T, Kondo M, Ichihashi K, Araki M, et al. Nutritional Support for Patients Suffering From Intestinal Graft-versus-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Am J Hematol. 2006;81(10):747-52. )

No Seattle Cancer Care Alliance , de acordo com o guia para médicos, a terapia nutricional também é baseada nesse tipo de terapia nutricional escalonada, e a evolução da dieta do paciente ocorre de acordo com sua tolerância e sintomas apresentados.( 8787. Fred Hutchinson Cancer Research Center. Fred Hutch. Cures Start Here. Food Frequency Questionnaires [Internet]. Seattle, WA; 2007 [cited 2019 June 26]. Available from: https://sharedresources.fredhutch.org/services/food-frequency-questionnaires-ffq
https://sharedresources.fredhutch.org/se...
)

O uso de suplementos orais artesanais ou industrializados pode se dar a partir da etapa 2, quando a ingestão alimentar não atingir as necessidades nutricionais recomendadas, devendo seguir as mesmas características da dieta da etapa correspondente e a vontade do paciente.

Baseado nessa literatura segue a tabela 8 , na qual a terapia nutricional do paciente deve alterada de acordo com os sintomas, a evolução clínica e sua tolerância; se, ao passar para uma etapa subsequente, o paciente não tolerar a alteração da dieta, esta deve ser regredida para a etapa anterior.

Tabela 8
Progressão escalonada da terapia nutricional de pacientes acometidos por doença do enxerto contra o hospedeiro intestinal

Dieta parenteral

Os pacientes com DECH-TGI na fase aguda e inicial da doença geralmente apresentam volume de diarreia >1.000mL/dia, inviabilizando a nutrição por via oral ou enteral, suficiente para suprir suas necessidades nutricionais mínimas. Isso pode durar dias ou semanas. Desse modo, a terapia nutricional mais indicada seria o repouso do TGI com jejum e uso da terapia nutricional por via parenteral.( 2828. Martin-Salces M, de Paz R, Canales MA, Mesejo A, Hernandez-Navarro F. Nutritional recommendations in hematopoietic stem cell transplantation. Nutrition. 2008;24(7-8):769-75. Review. )

A abordagem mais tradicional no manejo nutricional na DECH-TGI tem sido a administração de TNP e o início da ingestão oral após a recuperação dos sintomas do TGI. Porém, devido ao tempo prolongado de uso da TNP, ocorrem danos à mucosa intestinal, induzindo a atrofia e mais disfunções intestinais.

Dieta enteral

A introdução da dieta oral ou NE a partir da etapa 2 deve acontecer após redução do volume de diarreia para menos que 500mL/dia; diminuição das cólicas intestinais; melhora do tempo de trânsito intestinal; diminuição das náuseas e vômitos. Essa introdução gradativa deve ser priorizada, pois auxilia na manutenção do trofismo intestinal, ajudando a preservar a barreira mucosa, e a imunidade local e sistêmica, e, também, a evitar translocação bacteriana.( 1313. Seguy D, Berthon C, Micol JB, Darré S, Dalle JH, Neuville S, et al. Enteral feeding and early outcomes of patients undergoing allogeneic stem cell transplantation following myeloablative conditioning. Transplantation. 2006; 82(6):835-9. )

A escolha pela via oral, enteral ou concomitante durante as etapas de evolução da terapia nutricional se dá de acordo com os sintomas, a possibilidade de alimentação por via oral e nas situações em que a dieta oral for inadequada para alcançar as necessidades nutricionais.

A NE, se escolhida como via de nutrição ou de suplementação, deve seguir as características de cada etapa. A partir da etapa 2, o paciente não tolera grandes volumes de dieta oral e/ou enteral, de forma que a TNP não precisa ser suspensa, a fim de suprir todas as necessidades nutricionais do paciente.

Estudos mostram que o uso de NE na DECH-TGI, em comparação ao uso da TNP, por preservar o trofismo intestinal, melhorar a função da barreira do intestino e, assim, diminuir o risco de translocação bacteriana, reduz as complicações infecciosas.( 8989. Azarnoush S, Bruno B, Beghin L, Guimber D, Nelken B, Yakoub-Agha I, et al. Enteral nutrition: a first option for nutritional support of children following allo-SCT? Bone Marrow Transplant. 2012;47(9):1191-5. , 9090. Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ, McArdle AH, Booth FV, Morgenstein-Wagner TB, et al. Early enteral feeding, compared with parenteral, reduces postoperative septic complications. The results of a meta-analysis. Ann Surg. 1992;216(2):172-83. )Porém, historicamente, os centros de transplante preferem a TNP à NE, dificultando seu uso precoce ou durante o TCTH.

A IMPORTÂNCIA DA MICROBIOTA NO TRANSPLANTE DE CÉULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS

Microbiota intestinal

O TGI humano pode ser povoado por até 100 trilhões de bactérias (para comparação, o número de células no corpo humano é estimado em 10 trilhões), além de vírus e fungos presentes também em considerável número e diversidade, e que podem pertencer a aproximadamente mil espécies diferentes em um único indivíduo; já foram identificadas mais de 15 mil espécies diferentes em amostras derivadas de TGI humanos.( 9191. Murphy S, Nguyen VH. Role of gut microbiota in graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma. 2011;52(10):1844-56. Review. )

O sistema imunológico do TGI é a primeira linha de defesa contra microrganismos e outras substâncias ingeridas, e evoluiu não apenas para a proteção contra potenciais patógenos, mas, também, para tolerar bactérias comensais que possuem um papel benéfico na homeostase, permitindo simbiose com a microbiota intestinal. O sistema imunológico gastrintestinal mantém a barreira mucosa por meio da secreção de peptídeos e anticorpos antimicrobianos, e a microbiota comensal participa da fisiologia intestinal do hospedeiro.( 9292. Wu C, Sartor RB, Huang K, Tonkonogy SL. Transient activation of mucosal effector immune responses by resident intestinal bacteria in normal hosts is regulated by interleukin-10 signalling. Immunology. 2016;148(3):304-14. , 9393. Smith K, McCoy KD, Macpherson AJ. Use of axenic animals in studying the adaptation of mammals to their commensal intestinal microbiota. Semin Immunol. 2007;19(2):59-69. Review. )

A exposição intestinal a bactérias está relacionada ao recrutamento de linfócitos T regulatórios (Tregs).( 9494. Round JL, Lee SM, Li J, Tran G, Jabri B, Chatila TA, et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science. 2011;332(6032):974-7. , 9595. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009;139(3):485-98. )As células Tregs são fundamentais para o desenvolvimento de uma resposta imunológica apropriada a antígenos dentro do TGI, mas também influenciam na imunidade sistêmica.( 9696. Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, Mazmanian SK. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4615-22. , 9797. Teng F, Klinger CN, Felix KM, Bradley CP, Wu E, Tran NL, et al. Gut Microbiota Drive Autoimmune Arthritis by Promoting Differentiation and Migration of Peyer’s Patch T Follicular Helper Cells. Immunity. 2016;44(4):875-88. )

As bactérias intestinais são responsáveis pela quebra de fibras da dieta, sendo também importantes para a produção de uma série de metabólitos com funções na fisiologia intestinal. Os mais bem conhecidos destes metabólitos são os ácidos graxos de cadeias curtas (SCFAs - short chain fatty acids ), como o butirato, o propionato e o acetato, que servem como fontes de energia para as células epiteliais intestinais e induzem respostas imunológicas regulatórias de proteção tanto localmente no TGI quanto sistemicamente.( 9898. Donohoe DR, Garge N, Zhang X, Sun W, O’Connell TM, Bunger MK, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab. 2011;13(5):517-26. , 9999. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, Glickman JN, Garrett WS. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341(6145):569-73. )

Disbiose

A quimioterapia e os regimes de condicionamento alteram a composição da microbiota intestinal, provocando a redução de Clostridium clusters XIV e bifidobactérias, e o aumento de Enterococcus . Essa alteração da microbiota é chamada disbiose.( 100100. van Vliet MJ, Tissing WJ, Dun CA, Meessen NE, Kamps WA, de Bont ES, et al. Chemotherapy treatment in pediatric patients with acute myeloid leukemia receiving antimicrobial prophylaxis leads to a relative increase of colonization with potentially pathogenic bacteria in the gut. Clin Infect Dis. 2009;49(2):262-70.

101. Zwielehner J, Lassl C, Hippe B, Pointner A, Switzeny OJ, Remely M, et al. Changes in human fecal microbiota due to chemotherapy analyzed by TaqMan-PCR, 454 sequencing and PCR-DGGE fingerprinting. PLoS One. 2011;6(12):e28654.
- 102102. Montassier E, Batard E, Massart S, Gastinne T, Carton T, Caillon J, et al. 16S rRNA gene pyrosequencing reveals shift in patient faecal microbiota during high-dose chemotherapy as conditioning regimen for bone marrow transplantation. Microb Ecol. 2014;67(3):690-9. )

Um estudo específico com pacientes submetidos ao TCTH encontrou níveis aumentados de proteobactérias, incluindo espécies de Escherichia e redução dos níveis de Firmicutes , incluindo espécies de Blautia após a quimioterapia.( 102102. Montassier E, Batard E, Massart S, Gastinne T, Carton T, Caillon J, et al. 16S rRNA gene pyrosequencing reveals shift in patient faecal microbiota during high-dose chemotherapy as conditioning regimen for bone marrow transplantation. Microb Ecol. 2014;67(3):690-9. )

Entretanto, a relação causal entre quimioterapia e microbiota é difícil de ser estabelecida, pois muitos dos pacientes estudados receberam antibióticos profiláticos concomitantemente com a quimioterapia.

Microbiota intestinal e doença do enxerto contra o hospedeiro

A microbiota intestinal normal apresenta grande diversidade e é dominada por bactérias anaeróbias.( 103103. . Staffas A, Burgos da Silva M, van den Brink MR. The intestinal microbiota in allogeneic hematopoietic cell transplant and graft-versus-host disease. Blood. 2017;129(8):927-933. Review. Erratum in: Blood. 2017;129(15):2204. )Durante a internação, muitos pacientes submetidos ao TCTH perdem esta diversidade, e as mudanças que ocorrem são influenciadas tanto pelos tratamentos antimicrobianos quanto pelo desenvolvimento de DECH.( 104104. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, Menezes CC, Khanin R, Dudakov JA, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2012;209(5):903-11.

105. Holler E, Butzhammer P, Schmid K, Hundsrucker C, Koestler J, Peter K, et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):640-5.
- 106106. Ubeda C, Taur Y, Jenq RR, Equinda MJ, Son T, Samstein M, et al. Vancomycin-resistant Enterococcus domination of intestinal microbiota is enabled by antibiotic treatment in mice and precedes bloodstream invasion in humans. J Clin Invest. 2010;120(12):4332-41. )

O impacto da microbiota sobre a DECH foi inicialmente proposto nos anos 1970, após demonstração de que camundongos mantidos em condições livres de germes desenvolviam menos DECH de TGI.( 107107. van Bekkum DW, Roodenburg J, Heidt PJ, van der Waaij D. Mitigation of secondary disease of allogeneic mouse radiation chimeras by modification of the intestinal microflora. J Natl Cancer Inst. 1974;52(2):401-4. , 108108. Jones JM, Wilson R, Bealmear PM. Mortality and gross pathology of secondary disease in germfree mouse radiation chimeras. Radiat Res. 1971;45(3):577-88. )Estudos clínicos subsequentes que evidenciaram resultados promissores na descontaminação intestinal de pacientes transplantados( 109109. Storb R, Prentice RL, Buckner CD, Clift RA, Appelbaum F, Deeg J, et al. Graft-versus-host disease and survival in patients with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings. Beneficial effect of a protective environment. N Engl J Med. 1983;308(6):302-7. , 110110. Vossen JM, Heidt PJ, van den Berg H, Gerritsen EJ, Hermans J, Dooren LJ. Prevention of infection and graft-versus-host disease by suppression of intestinal microflora in children treated with allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990;9(1):14-23. )não foram confirmados em pesquisas posteriores.( 111111. Passweg JR, Rowlings PA, Atkinson KA, Barrett AJ, Gale RP, Gratwohl A, et al. Influence of protective isolation on outcome of allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Bone Marrow Transplant. 1998;21(12):1231-8. , 112112. Petersen FB, Buckner CD, Clift RA, Nelson N, Counts GW, Meyers JD, et al. Infectious complications in patients undergoing marrow transplantation: a prospective randomized study of the additional effect of decontamination and laminar air flow isolation among patients receiving prophylactic systemic antibiotics. Scand J Infect Dis. 1987;19(5):559-67. )

Amplo estudo prospectivo focando a descontaminação de bactérias anaeróbicas evidenciou redução no desenvolvimento de DECH, indicando que a descontaminação seletiva poderia ter efeitos benéficos.( 113113. Beelen DW, Elmaagacli A, Müller KD, Hirche H, Schaefer UW. Influence of intestinal bacterial decontamination using metronidazole and ciprofloxacin or ciprofloxacin alone on the development of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation in patients with hematologic malignancies: final results and long-term follow-up of an open-label prospective randomized trial. Blood. 1999;93(10):3267-75. )

A perda da diversidade intestinal observada em pacientes submetidos ao TCTH é geralmente associada à perda de espécies de Clostridium , que reconhecidamente produzem ácidos graxos de cadeia curta a partir das fibras da dieta.( 114114. Ganapathy V, Thangaraju M, Prasad PD, Martin PM, Singh N. Transporters and receptors for short-chain fatty acids as the molecular link between colonic bacteria and the host. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):869-74. Review. )

O butirato é a fonte de energia preferencial das células epiteliais intestinais, e um estudo sugere que quantidades reduzidas de butirato são encontradas nas células epiteliais intestinais de camundongos submetidos ao TCTH, e a adição destes ácidos graxos reduz as lesões intestinais e o desenvolvimento de DECH.( 115115. Mathewson ND, Jenq R, Mathew AV, Koenigsknecht M, Hanash A, Toubai T, et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol. 2016;17(5):505-513. Erratum in: Nat Immunol. 2016;17 (10):1235. )

Estes achados são reproduzidos pela administração de espécies variadas de bactérias produtoras de butirato pertencentes à classe Clostridia , e estudo clínico demonstrou que a abundância intestinal de bactérias do gênero Blautia , da classe Clostridia , correlaciona-se com risco reduzido de mortalidade devido à DECH.( 116116. Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD, Ahr KF, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8):1373-83. )

A administração de antibióticos para tratamento da neutropenia febril é, provavelmente, o principal fator que afeta as mudanças da microbiota observadas na evolução dos pacientes transplantados, e a escolha do regime de antibioticoterapia utilizado influencia na incidência de DECH. A administração de imipenem-cilastatina e piperacilina-tazobactam foi associada a maior mortalidade relacionada à DECH em 5 anos de seguimento, em um estudo retrospectivo.( 117117. Shono Y, Docampo MD, Peled JU, Perobelli SM, Velardi E, Tsai JJ, et al. Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Sci Transl Med. 2016;8(339):339ra71. )Este mesmo estudo não demonstrou a associação entre metronidazol e redução de DECH reportado anteriormente,( 113113. Beelen DW, Elmaagacli A, Müller KD, Hirche H, Schaefer UW. Influence of intestinal bacterial decontamination using metronidazole and ciprofloxacin or ciprofloxacin alone on the development of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation in patients with hematologic malignancies: final results and long-term follow-up of an open-label prospective randomized trial. Blood. 1999;93(10):3267-75. )o que pode ser devido a inúmeros fatores, incluindo o uso de combinações diferentes de antibióticos entre os estudos, bem como diferenças culturais e geográficas, que podem influenciar na flora intestinal.

A microbiota intestinal pode não apenas predispor a DECH, mas também atuar na recuperação e até na prevenção da doença. Os danos intestinais causados pelos regimes de condicionamento provocam aumento na permeabilidade intestinal que permite a translocação de bactérias por meio da barreira entérica. Como consequência, a estimulação imunológica por uma série de patógenos e moléculas associadas, como os lipopolissacarídeos e o peptidoglicano bacterianos, reforça a resposta inflamatória mediada por citocinas, propiciando o cenário ideal para a ativação alogênica dos linfócitos T.

O grau de perda da diversidade da microbiota intestinal é um fator de risco para a mortalidade relacionada ao transplante (MRT), incluindo a mortalidade por DECH, infecções e falências orgânicas após TCTH.( 118118. Taur Y, Jenq RR, Perales MA, Littmann ER, Morjaria S, Ling L, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014;124(7):1174-82. )

NUTRIÇÃO A MICROBIOTA

O uso de TNP reduz o montante de nutrientes que alcança o epitélio intestinal, e, dessa maneira, algumas das alterações na microbiota observada durante o TCTH podem decorrer da quantidade insuficiente de nutrientes no TGI para manter uma flora equilibrada.( 116116. Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD, Ahr KF, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8):1373-83. )

O estudo que evidenciou associação entre a redução de Blautia e a DECH também mostrou correlação entre este achado e prolongada TNP.( 116116. Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD, Ahr KF, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8):1373-83. )Estes achados sugerem que NE, ao contrário da TNP, pode exercer efeito benéfico na flora intestinal pós-TCTH e, talvez, acelerar a recuperação do paciente.

Uso de probióticos e prebióticos

Uma atenção crescente tem sido dada ao potencial de probióticos e prebióticos na prevenção e no tratamento da disbiose intestinal. Os probióticos são suplementos nutricionais que contêm quantidade definida de microrganismos viáveis, cuja administração pode conferir benefícios ao paciente,( 119119. de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008;111:1-66. Review. )enquanto os prebióticos consistem em ingredientes alimentares não digeríveis (por exemplo, fibras não digeríveis), que favorecem o crescimento de bactérias benéficas.( 119119. de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008;111:1-66. Review. )

Até pouco tempo atrás, o uso de probióticos em indivíduos imunossuprimidos era totalmente proscrito, pois se acreditava que os mesmos, por serem bactérias vivas, poderiam causar doenças infecciosas graves. Porém, esse conceito vem sendo gradualmente modificado por vários estudos que demonstram, inicialmente, sua segurança nesse perfil de pacientes, além de potenciais efeitos de melhor prognóstico.

De maneira geral, vários estudos demonstram que o uso de probióticos em diversas condições clínicas - como nas doenças inflamatórias intestinais - é seguro pelo fato de serem indivíduos imunossuprimidos e também por estar relacionado à redução da resposta inflamatória sistêmica e local, por meio de adequada resposta imune; portanto, a indicação para o uso de probióticos em pacientes submetidos ao TCTH alogênico baseia-se nesta condição.( 120120. Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, Ubeda C, Goldberg J, Gobourne A, et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2012;55(7):905-14. , 121121. Cohen SA, Woodfield MC, Boyle N, Stednick Z, Boeckh M, Pergam SA. Incidence and outcomes of bloodstream infections among hematopoietic cell transplant recipients from species commonly reported to be in over-the-counter probiotic formulations. Transpl Infect Dis. 2016;18(5):699-705. )

Sabe-se que estes microrganismos podem inibir a atuação de patógenos externos; e melhoram a função de barreira intestinal, aumentando a produção de muco e de peptídeos com propriedades bactericidas, melhorando a estrutura das junções celulares entre os enterócitos e prevenindo apoptose celular precoce.( 120120. Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, Ubeda C, Goldberg J, Gobourne A, et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2012;55(7):905-14. , 121121. Cohen SA, Woodfield MC, Boyle N, Stednick Z, Boeckh M, Pergam SA. Incidence and outcomes of bloodstream infections among hematopoietic cell transplant recipients from species commonly reported to be in over-the-counter probiotic formulations. Transpl Infect Dis. 2016;18(5):699-705. )

Uma das cepas que mais tem sua segurança comprovada é o Lactobacillus plantarum (LPB). Além da segurança, também comprova-se in vitro que seu uso pré-TCTH diminui gravidade e mortalidade por DECH.( 104104. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, Menezes CC, Khanin R, Dudakov JA, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2012;209(5):903-11. )

Segundo Coehn et al., a análise retrospectiva de prontuários de 3.796 pacientes submetidos ao TCTH no período de 2002 a 2011, com o intuito de identificar infecção de corrente sanguínea por agentes probióticos ( Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus thermophilus e Saccharomyces ), evidenciou que apenas 0,5% (n=19) desenvolveu esta condição 1 ano após o transplante, sendo que, dos 19 doentes, 74% receberem TCTH alogênico, sendo 98% de infecção de corrente sanguínea por Lactobaccilus .( 121121. Cohen SA, Woodfield MC, Boyle N, Stednick Z, Boeckh M, Pergam SA. Incidence and outcomes of bloodstream infections among hematopoietic cell transplant recipients from species commonly reported to be in over-the-counter probiotic formulations. Transpl Infect Dis. 2016;18(5):699-705. )

Em 2004, Gerbitz et al., demonstraram em estudo experimental em ratos que o grupo tratado com Lactobacillus rhamnosus teve menor mortalidade que o grupo controle, principalmente no pós-TCTH recente (7 a 14 dias após infusão das células), além de apresentar manifestações mais brandas da DECH.( 122122. Gerbitz A, Schultz M, Wilke A, Linde HJ, Schölmerich J, Andreesen R, et al. Probiotic effects on experimental graft-versus-host disease: let them eat yogurt. Blood. 2004;103(11):4365-7. )

Em 2015, Laval et al., publicaram outro estudo in vitro , considerando tanto a hipótese de que a permeabilidade das células intestinais está aumentada em várias doenças inflamatórias intestinais e inclusive na DECH, quanto a já comprovada teoria de que determinadas cepas probióticas podem aumentar a integridade intestinal. Nesse estudo, demonstram que o uso de Lactobacillus rhamnosus pode restaurar parcialmente a função de barreira dos enterócitos e também aumentar a produção de dipeptídeos protetores da mucosa intestinal.( 123123. Laval L, Martin R, Natividad JN, Chain F, Miquel S, Desclée de Maredsous C, et al. Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 and the commensal bacterium Faecalibacterium prausnitzii A2-165 exhibit similar protective effects to induced barrier hyper-permeability in mice. Gut Microbes. 2015;6(1):1-9. )

Em 2017, Gorshein et al., demonstraram, em estudo com 31 pacientes submetidos a TCTH alogênico que receberam Lactbacillus rhamnosus na dose diária de 10 bilhões de cepas, que seu uso é seguro e sem correlação com complicações infecciosas graves; porém, não foi evidenciada diferença estatística na morbimortalidade em ambos os grupos.( 124124. Gorshein E, Wei C, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Shenkerman A, et al. Lactobacillus rhamnosus GG probiotic enteric regimen does not appreciably alter the gut microbiome or provide protection against GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant. 2017;31(5):e12947. )

Segundo Ladas et al., o uso de LPB é submetido à rigorosa análise microbiológica e, por isso, comprovadamente descontaminado, na dose de 1×108 colônias ofertada do dia -7 até o dia +14. Em estudo envolvendo 31 crianças e adolescentes (2 a 17 anos) submetidos ao TCTH alogênico com regime de condicionamento mieloablativo mostrou-se seguro, de forma que não foi observado episódio de bacteremia por LPB, bem como nenhuma outra complicação grave relacionada ao uso do LPB.( 125125. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. The safety and feasibility of probiotics in children and adolescents undergoing hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):262-6. )

Ainda segundo Ladas et al., 70% dos pacientes não desenvolveram DECH-a no d+100 e nenhum dos pacientes que vieram a óbito no d+100 desenvolveu DECH-a. Dos 30% que desenvolveram DECH-a, nenhum paciente apresentou gravidade máxima (grau 4).( 125125. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. The safety and feasibility of probiotics in children and adolescents undergoing hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):262-6. )

Embora o uso destes tratamentos pareça promissor, são necessários mais estudos clínicos para estabelecer a segurança e a eficácia dessas terapias. Um importante aspecto na eficácia do tratamento probiótico reside na capacidade de os microrganismos ingeridos sobreviverem ao ambiente ácido do estômago e do intestino delgado. Muitas cepas de lactobacilos, incluindo os mais comumente presentes em laticínios comuns, são sensíveis ao baixo pH gastrintestinal e não puderam ser reisolados em amostras fecais após administração em humanos,( 126126. Jacobsen CN, Rosenfeldt Nielsen V, Hayford AE, Møller PL, Michaelsen KF, Paerregaard A, et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol. 1999;65(11):4949-56. )dificultando a interpretação de sua eficácia.

O uso de probióticos e prebióticos no TCTH ainda não é recomendado de forma rotineira.

TRANSPLANTE DE MICROBIOTA FECAL

O transplante de microbiota fecal (TMF) pode ser utilizado para restaurar uma flora intestinal danificada. Um estudo com pequena série de pacientes com DECH refratária ou dependente de corticosteroides apresentou resultados promissores;( 127127. Kakihana K, Fujioka Y, Suda W, Najima Y, Kuwata G, Sasajima S, et al. Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease of the gut. Blood. 2016;128(16):2083-8. )no entanto, estudos maiores e mais bem controlados são necessários para determinar a eficácia do TMF no tratamento da DECH.

O TMF para o tratamento de infecções por Clostridium difficile resistentes já é uma técnica bem descrita em diversas populações.( 128128. Aroniadis OC, Brandt LJ, Greenberg A, Borody T, Kelly CR, Mellow M, et al. Long-term Follow-up Study of Fecal Microbiota Transplantation for Severe and/or Complicated Clostridium difficile Infection: A Multicenter Experience. J Clin Gastroenterol. 2016;50(5):398-402. )Seu uso ainda é modesto no contexto de pacientes pós-transplante, e uma das experiências pioneiras foi feita no Brasil, sem que houvesse maiores complicações.( 129129. de Castro CG Jr, Ganc AJ, Ganc RL, Petrolli MS, Hamerschlack N. Fecal microbiota transplant after hematopoietic SCT: report of a successful case. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):145. )Desde então, outros casos já foram relatados com sucesso, utilizando doadores familiares ou não, e usando alguns métodos, como enteroscopia retrógrada ou a ingestão de cápsulas que se abrem somente no jejuno, liberando a nova microbiota.( 130130. Webb BJ, Brunner A, Ford CD, Gazdik MA, Petersen FB, Hoda D. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2016;18(4): 628-33. )

No momento da publicação deste consenso, o TMF para fins de imunomodulação e tratamento da DECH é algo promissor, mas que só deve ser feito dentro de estudos clínicos bem delineados. É necessário entender quais componentes da microbiota são desejáveis, assim como saber qual seria o melhor momento de realizar esse tipo de intervenção. Já seu uso no tratamento de infecções por Clostridium difficile , embora careça de ensaios randomizados e grandes séries de casos nesse grupo de pacientes, pode ser considerado em situações especiais, já que, até o momento, não foram relatadas complicações.

UM ORGANOGRAMA PRÁTICO

Abaixo as figuras 1 e 2 resumem de modo prático as condutas nutricionais na DECH.

Figura 1
Planejamento nutricional ao transplante de celulas-tronco hematopoiéticas

TCTH: transplante de celulas-tronco hematopoiéticas; TNO: terapia de nutrição oral; TNE: terapia de nutrição enteral; TNP: terapia de nutrição parenteral.


Figura 2
Planejamento nutricional da doença do enxerto contra o hospedeiro do trato gastrintestinal

DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; TGI: trato gastrintestinal.


Referências bibliográficas

  • 1
    Martin PJ, Schoch G, Fisher L, Byers V, Anasetti C, Appelbaum FR, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: initial treatment. Blood. 1990;76(8):1464-72.
  • 2
    Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, Appelbaum F, Badger C, Bearman S, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28(3):250-9. Review.
  • 3
    Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-61. Review.
  • 4
    Nikolic B, Lee S, Bronson RT, Grusby MJ, Sykes M. Th1 and Th2 mediate acute graft-versus-host disease, each with distinct end-organ targets. J Clin Invest. 2000;105(9):1289-98.
  • 5
    Carlson MJ, West ML, Coghill JM, Panoskaltsis-mortari A, Blazar BR, Serody JS. In vitro differentiated TH17 cells mediate lethal acute graft-versus-host disease with severe cutaneous and pulmonary pathology. Blood. 2008;113(6):1365-75.
  • 6
    Serody JS, Burkett SE, Panoskaltsis-Mortari A, Ng-Cashin J, McMahon E, Matsushima GK, et al. T-lymphocyte production of macrophage inflammatory protein-1alpha is critical to the recruitment of CD8(+) T cells to the liver, lung, and spleen during graft-versus-host disease. Blood. 2000;96(9):2973-80.
  • 7
    Kim YM, Sachs T, Asavaroengchai W, Bronson R, Sykes M. Graft-versus-host disease can be separated from graft-versus-lymphoma effects by control of lymphocyte trafficking with FTY720. J Clin Invest. 2003;111(5):659-69.
  • 8
    Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56.
  • 9
    Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1.
  • 10
    Inamoto Y, Flowers ME, Sandmaier BM, Aki SZ, Carpenter PA, Lee SJ, et al. Failure-free survival after initial systemic treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2014;124(8):1363-71.
  • 11
    Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: supportive care and long-term complications. Am Soc Hematol. 2002;422-44. Review.
  • 12
    Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED, Prentice R, Fefer A, Buckner CD, et al. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts. N Engl J Med. 1979;300(19):1068-73.
  • 13
    Seguy D, Berthon C, Micol JB, Darré S, Dalle JH, Neuville S, et al. Enteral feeding and early outcomes of patients undergoing allogeneic stem cell transplantation following myeloablative conditioning. Transplantation. 2006; 82(6):835-9.
  • 14
    Urbain P, Birlinger J, Lambert C, Finke J, Bertz H, Biesalski HK. Longitudinal follow-up of nutritional status and its influencing factors in adults undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013; 48(3):446-51.
  • 15
    Baumgartner A, Bargetzi A, Zueger N, Bargetzi M, Medinger M, Bounoure L, et al. Revisiting nutritional support for allogeneic hematologic stem cell transplantation - a systematic review. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(4):506-513. Review.
  • 16
    Lounder DT, Khandelwal P, Dandoy CE, Jodele S, Grimley MS, Wallace G, et al. Lower levels of vitamin A are associated with increased gastrointestinal graft-versus-host disease in children. Blood. 2017;129(20):2801-7.
  • 17
    Jacobsohn DA, Margolis J, Doherty J, Anders V, Vogelsang GB. Weight loss and malnutrition in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;29(3):231-6.
  • 18
    Bassim CW, Fassil H, Dobbin M, Steinberg SM, Baird K, Cole K, et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group. 2014;49(10):1300-6.
  • 19
    Nakao M, Chihara D, Niimi A, Ueda R, Tanaka H, Morishima Y, et al. Impact of being overweight on outcomes of hematopoietic SCT: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2014;49(1):66-72.
  • 20
    Weiss BM, Vogl DT. Berger NA, Stadtmauer EA, Lazarus HM. Trimming the fat: obesity and hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1152-60. Review.
  • 21
    Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Consenso Nacional de Nutrição Oncológica [Internet]. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA; 2015 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
    » https://www.sbno.com.br/UploadsDoc/consensonacional-de-nutricao-oncologica-2-edicao_2015_completo.pdf
  • 22
    Planas M, Puiggrós C, Redecillas S. [Contribución del soporte nutricional a combatir la caquexia cancerosa]. Nutr Hosp. 2006;21(Suppl 3):27-36. Review. Spanish.
  • 23
    Petersdorf EW. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: histocompatibility. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(2):155-70. Review.
  • 24
    Botti S, Liptrott SJ, Gargiulo G, Orlando L. Nutritional support in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation: a multicentre survey of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) transplant programmes. Ecancermedicalscience. 201515;9:545.
  • 25
    van der Meij BS, de Graaf P, Wierdsma NJ, Langius JA, Janssen JJ, van Leeuwen PA, et al. Nutritional support in patients with GVHD of the digestive tract: state of the art. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):474-82. Review.
  • 26
    Muscaritoli M, Arends J, Aapro M. From guidelines to clinical practice: a roadmap for oncologists for nutrition therapy for cancer patients. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1-14. Review.
  • 27
    Szeluga DJ, Stuart RK, Brookmeyer R, Utermohlen V, Santos GW. Nutritional support of bone marrow transplant recipients: a prospective, randomized clinical trial comparing total parenteral nutrition to an enteral feeding program. Cancer Res. 1987;47(12):3309-16.
  • 28
    Martin-Salces M, de Paz R, Canales MA, Mesejo A, Hernandez-Navarro F. Nutritional recommendations in hematopoietic stem cell transplantation. Nutrition. 2008;24(7-8):769-75. Review.
  • 29
    Roberts S, Thompson J. Graft-vs-host disease: nutrition therapy in a challenging condition. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):440-50.
  • 30
    Zauner C, Rabitsch W, Schneeweiss B, Schiefermeier M, Greinix HT, Keil F, et al. Energy and substrate metabolism in patients with chronic extensive graft-versus-host disease. Transplantation. 2001;71(4):524-8.
  • 31
    Browning B, Thormann K, Seshadri R, Duerst R, Kletzel M, Jacobsohn DA. Weight loss and reduced body mass index: a critical issue in children with multiorgan chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2006;37(5):527-33.
  • 32
    Nguyen HD, Chatterjee S, Haarberg KM, Wu Y, Bastian D, Heinrichs J, et al. Metabolic reprogramming of alloantigen-activated T cells after hematopoietic cell transplantation. J Clin Invest. 2016;126(4):1337-52.
  • 33
    Byersdorfer CA, Tkachev V, Opipari AW, Goodell S, Swanson J, Sandquist S, et al. Effector T cells require fatty acid metabolism during murine graft-versus-host disease. Blood. 2013;122(18):3230-7.
  • 34
    Weisdorf SA, Salati LM, Longsdorf JA, Ramsay NK, Sharp HL. Graft-versus-host disease of the intestine: a protein losing enteropathy characterized by fecal alpha 1-antitrypsin. Gastroenterology. 1983;85(5):1076-81.
  • 35
    Papadopoulou A, Lloyd DR, Williams MD, Darbyshire PJ, Booth IW. Gastrointestinal and nutritional sequelae of bone marrow transplantation. Arch Dis Child. 1996;75(3):208-13.
  • 36
    Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48.
  • 37
    Ziegler TR. Glutamine supplementation in cancer patients receiving bone marrow transplantation and high dose chemotherapy. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2578S-84S; discussion 2590S. Review.
  • 38
    Forchielli ML, Azzi N, Cadranel S, Paolucci G. Total parenteral nutrition in bone marrow transplant: what is the appropriate energy level? Oncology. 2003; 64(1):7-13.
  • 39
    Nogué M, Rambaud J, Fabre S, Filippi N, Jorgensen C, Pers YM. Long-term corticosteroid use and dietary advice: a qualitative analysis of the difficulties encountered by patient. BMC Health Serv Res. 2019;19(1):255.
  • 40
    Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(3):117-22.
  • 41
    Pegram AA, Kennedy LD. Prevention and treatment of veno-occlusive disease. Ann Pharmacother. 2001;35(7-8):935-42. Review.
  • 42
    Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002;21(6):495-505. Review.
  • 43
    Heyland DK, Elke G, Cook D, Berger MM, Wischmeyer PE, Albert M, Muscedere J, Jones G, Day AG; Canadian Critical Care Trials Group. Glutamine and antioxidants in the critically ill patient: a post hoc analysis of a large-scale randomized trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(4):401-9.
  • 44
    Crowther M, Avenell A, Culligan DJ. Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;44(7):413-25. Review.
  • 45
    Faraci M, Zecca M, Pillon M, Rovelli A, Menconi MC, Ripaldi M, Fagioli F, Rabusin M, Ziino O, Lanino E, Locatelli F, Daikeler T, Prete A; Italian Association of Paediatric Haematology and Oncology. Autoimmune hematological diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: an Italian multicenter experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):272-8.
  • 46
    Kelly P, Feakins R, Domizio P, Murphy J, Bevins C, Wilson J, et al. Paneth cell granule depletion in the human small intestine under infective and nutritional stress. Clin Exp Immunol. 2004;135(2):303-9.
  • 47
    Ripamonti C, Zecca E, Brunelli C, Fulfaro F, Villa S, Balzarini A, et al. A randomized, controlled clinical trial to evaluate the effects of zinc sulfate on cancer patients with taste alterations caused by head and neck irradiation. Cancer. 1998;82(10):1938-45.
  • 48
    Rosenkranz E, Metz CH, Maywald M, Hilgers RD, Weßels I, Senff T, et al. Zinc supplementation induces regulatory T cells by inhibition of Sirt-1 deacetylase in mixed lymphocyte cultures. Mol Nutr Food Res. 2016;60(3):661-71.
  • 49
    Pereira AZ, Victor S, Bernardo J, Alice A, Ribeiro F, Marchini JS, et al. Acute Graft-Versus-Host Disease and Serum Levels of Vitamin D in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). J Blood Dis Med. 2016;1(3):1-4.
  • 50
    Katić M, Pirsl F, Steinberg SM, Dobbin M, Curtis LM, Pulanić D, et al. Vitamin D levels and their associations with survival and major disease outcomes in a large cohort of patients with chronic graft-vs-host disease. Croat Med J. 2016;57(3):276-86.
  • 51
    Sproat L, Bolwell B, Rybicki L, Dean R, Sobecks R, Pohlman B, et al. Vitamin D level after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(7):1079-83.
  • 52
    von Bahr L, Blennow O, Alm J, Björklund A, Malmberg KJ, Mougiakakos D, et al. Increased incidence of chronic GvHD and CMV disease in patients with vitamin D deficiency before allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2015;50(9):1217-23.
  • 53
    Glotzbecker B, Ho VT, Aldridge J, Kim HT, Horowitz G, Ritz J, et al. Low levels of 25-hydroxyvitamin D before allogeneic hematopoietic SCT correlate with the development of chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):593-7.
  • 54
    Benrashid M, Moyers K, Mohty M, Savani BN. Vitamin D deficiency, autoimmunity, and graft-versus-host-disease risk: implication for preventive therapy. Exp Hematol. 2012;40(4):263-7. Review.
  • 55
    Rosenblatt J, Bissonnette A, Ahmad R, Wu Z, Vasir B, Stevenson K, et al. Immunomodulatory effects of vitamin D: implications for GVHD. Bone Marrow Transplant. 2010;45(9):1463-8.
  • 56
    Urbain P, Ihorst G, Biesalski HK, Bertz H. Course of serum 25-hydroxyvitamin D(3) status and its influencing factors in adults undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Hematol. 2012;91(5):759-66.
  • 57
    Carpenter PA, Hoffmeister P, Chesnut CH 3rd, Storer B, Charuhas PM, Woolfrey AE, et al. Bisphosphonate therapy for reduced bone mineral density in children with chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):683-90.
  • 58
    Wallace G, Jodele S, Howell J, Myers KC, Teusink A, Zhao X, Setchell K, Holtzapfel C, Lane A, Taggart C, Laskin BL, Davies SM. Vitamin D Deficiency and Survival in Children after Hematopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(9):1627-31.
  • 59
    Leong DP, Kleinig TJ, Kimber TE, Bardy PG. Severe hypermagnesaemia related to laxative use in acute gastrointestinal graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2006;38(1):71-2.
  • 60
    Atilla E, Toprak SK, Demirer T. Current Review of Iron Overload and Related Complications in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Turk J Haematol. 2017;34(1):1-9.
  • 61
    Majhail NS, Lazarus HM, Burns LJ. Iron overload in hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(12):997-1003. Review.
  • 62
    Trabulo D, Ferreira S, Lage P, Rego RL, Teixeira G, Pereira AD. Esophageal stenosis with sloughing esophagitis: A curious manifestation of graft-vs-host disease. World J Gastroenterol. 2015;21(30):9217-22.
  • 63
    Palaniappa NC, Doyon L, Divino CM. Colonic perforation in graft versus host disease: a case report. Int Surg. 2012;97(1):14-6.
  • 64
    Marini BL, Choi SW, Byersdorfer CA, Cronin S, Frame DG. Treatment of dyslipidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(5):809-20. Review.
  • 65
    Grigg AP, Angus PW, Hoyt R, Szer J. The incidence, pathogenesis and natural history of steatorrhea after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003;31(8):701-3.
  • 66
    Nakasone H, Ito A, Endo H, Kida M, Koji I, Usuki K. Pancreatic atrophy is associated with gastrointestinal chronic GVHD following allogeneic PBSC transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):590-2.
  • 67
    van der Velden WJ, Herbers AH, Brüggemann RJ, Feuth T, Peter Donnelly J, Blijlevens NM. Citrulline and albumin as biomarkers for gastrointestinal mucositis in recipients of hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):977-81.
  • 68
    van der Velden WJ, Herbers AH, Feuth T, Schaap NP, Donnelly JP, Blijlevens NM. Intestinal damage determines the inflammatory response and early complications in patients receiving conditioning for a stem cell transplantation. PLoS One. 2010;5(12):e15156.
  • 69
    Vokurka S, Svoboda T, Rajdl D, Sedláčková T, Racek J, Koza V, et al. Serum citrulline levels as a marker of enterocyte function in patients after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation - a pilot study. Med Sci Monit. 2013;19:81-5.
  • 70
    Hueso T, Coiteux V, Joncquel Chevalier Curt M, Labreuche J, Jouault T, Yakoub-Agha I, et al. Citrulline and Monocyte-Derived Macrophage Reactivity before Conditioning Predict Acute Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(6):913-21.
  • 71
    Akpek G, Chinratanalab W, Lee LA, Torbenson M, Hallick JP, Anders V, et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(1):46-51.
  • 72
    Rashidi A, DiPersio JF, Westervelt P, Abboud CN, Schroeder MA, Cashen AF, et al. Peritransplant Serum Albumin Decline Predicts Subsequent Severe Acute Graft-versus-Host Disease after Mucotoxic Myeloablative Conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1137-41.
  • 73
    Malone FR, Leisenring WM, Storer BE, Lawler R, Stern JM, Aker SN, et al. Prolonged anorexia and elevated plasma cytokine levels following myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2007;40(8):765-72.
  • 74
    Fuji S, Einsele H, Savani BN, Kapp M. Systematic Nutritional Support in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(10):1707-13. Review.
  • 75
    Kyle UG, Chalandon Y, Miralbell R, Karsegard VL, Hans D, Trombetti A, et al. Longitudinal follow-up of body composition in hematopoietic stem cell transplant patients. Bone Marrow Transplant. 2005;35(12):1171-7.
  • 76
    Inaba H, Yang J, Kaste SC, Hartford CM, Motosue MS, Chemaitilly W, et al. Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2012;30(32):3991-7.
  • 77
    August DA, Huhmann MB; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33(5):472-500.
  • 78
    Funke VA, Moreira MC, Vigorito AC. Acute and chronic Graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation. Rev Assoc Med Bras (1992). 2016;62 Suppl 1:44-50. Review.
  • 79
    Cuppari L. Guia de Medicina Ambulatorial e Hospitalar Nutrição clínica no Adulto. São Paulo: Manole; 2007. 167 p.
  • 80
    Fred Hutchinson Cancer Research Center. Seattle Cancer Care Alliance. Long-term follow-uo after hematopoietic stem cell transplant [Internet]. Seattle, WA; 2014 [cited 2019 June 25]. Available from: https://www.fredhutch.org/content/dam/public/Treatment-Suport/Long-Term-Follow-Up/physician.pdf
    » https://www.fredhutch.org/content/dam/public/Treatment-Suport/Long-Term-Follow-Up/physician.pdf
  • 81
    Seguy D, Duhamel A, Rejeb MB, Gomez E, Buhl ND, Bruno B, et al. Better outcome of patients undergoing enteral tube feeding after myeloablative conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Transplantation. 2012;94(3):287-94.
  • 82
    Associação Médica Brasileira (AMB). Conselho Federal de Medicina (CFM). Projeto Diretrizes. Terapia Nutricional no Transplante de Célula Hematopoiética [Internet]. São Paulo: AMB; 2011 [citado 2019 Jun 26]. Disponível em: https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/terapia_nutricional_no_ transplante_de_celula_hematopoietica.pdf
    » https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/terapia_nutricional_no_ transplante_de_celula_hematopoietica.pdf
  • 83
    Piovacari SM, Toledo DO, Figueiredo EJ. Equipe Multiprofissional de Terapia Nutricional. Rio de Janeiro: Atheneu; 2017. 520 pp.
  • 84
    Albertini S, Ruiz MA. Nutrição em transplante de medula óssea: a importância da terapia nutricional. Arq das Ciências em Saúde. 2005;11(3):182-8.
  • 85
    Koç N, Gündüz M, Azık MF, Tavil B, Gürlek-Gökçebay D, Özaydın E, et al. Stepwise diet management in pediatric gastrointestinal graft versus host disease. Turk J Pediatr. 2016;58(2):145-51.
  • 86
    Imataki O, Nakatani S, Hasegawa T, Kondo M, Ichihashi K, Araki M, et al. Nutritional Support for Patients Suffering From Intestinal Graft-versus-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Am J Hematol. 2006;81(10):747-52.
  • 87
    Fred Hutchinson Cancer Research Center. Fred Hutch. Cures Start Here. Food Frequency Questionnaires [Internet]. Seattle, WA; 2007 [cited 2019 June 26]. Available from: https://sharedresources.fredhutch.org/services/food-frequency-questionnaires-ffq
    » https://sharedresources.fredhutch.org/services/food-frequency-questionnaires-ffq
  • 88
    Gauvreau JM, Lenssen P, Cheney CL, Aker SN, Hutchinson ML, Barale KV. Nutritional management of patients with intestinal graft-versus-host disease. J Am Diet Assoc. 1981;79(6):673-7.
  • 89
    Azarnoush S, Bruno B, Beghin L, Guimber D, Nelken B, Yakoub-Agha I, et al. Enteral nutrition: a first option for nutritional support of children following allo-SCT? Bone Marrow Transplant. 2012;47(9):1191-5.
  • 90
    Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ, McArdle AH, Booth FV, Morgenstein-Wagner TB, et al. Early enteral feeding, compared with parenteral, reduces postoperative septic complications. The results of a meta-analysis. Ann Surg. 1992;216(2):172-83.
  • 91
    Murphy S, Nguyen VH. Role of gut microbiota in graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma. 2011;52(10):1844-56. Review.
  • 92
    Wu C, Sartor RB, Huang K, Tonkonogy SL. Transient activation of mucosal effector immune responses by resident intestinal bacteria in normal hosts is regulated by interleukin-10 signalling. Immunology. 2016;148(3):304-14.
  • 93
    Smith K, McCoy KD, Macpherson AJ. Use of axenic animals in studying the adaptation of mammals to their commensal intestinal microbiota. Semin Immunol. 2007;19(2):59-69. Review.
  • 94
    Round JL, Lee SM, Li J, Tran G, Jabri B, Chatila TA, et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science. 2011;332(6032):974-7.
  • 95
    Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009;139(3):485-98.
  • 96
    Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, Mazmanian SK. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4615-22.
  • 97
    Teng F, Klinger CN, Felix KM, Bradley CP, Wu E, Tran NL, et al. Gut Microbiota Drive Autoimmune Arthritis by Promoting Differentiation and Migration of Peyer’s Patch T Follicular Helper Cells. Immunity. 2016;44(4):875-88.
  • 98
    Donohoe DR, Garge N, Zhang X, Sun W, O’Connell TM, Bunger MK, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab. 2011;13(5):517-26.
  • 99
    Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, Glickman JN, Garrett WS. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341(6145):569-73.
  • 100
    van Vliet MJ, Tissing WJ, Dun CA, Meessen NE, Kamps WA, de Bont ES, et al. Chemotherapy treatment in pediatric patients with acute myeloid leukemia receiving antimicrobial prophylaxis leads to a relative increase of colonization with potentially pathogenic bacteria in the gut. Clin Infect Dis. 2009;49(2):262-70.
  • 101
    Zwielehner J, Lassl C, Hippe B, Pointner A, Switzeny OJ, Remely M, et al. Changes in human fecal microbiota due to chemotherapy analyzed by TaqMan-PCR, 454 sequencing and PCR-DGGE fingerprinting. PLoS One. 2011;6(12):e28654.
  • 102
    Montassier E, Batard E, Massart S, Gastinne T, Carton T, Caillon J, et al. 16S rRNA gene pyrosequencing reveals shift in patient faecal microbiota during high-dose chemotherapy as conditioning regimen for bone marrow transplantation. Microb Ecol. 2014;67(3):690-9.
  • 103
    . Staffas A, Burgos da Silva M, van den Brink MR. The intestinal microbiota in allogeneic hematopoietic cell transplant and graft-versus-host disease. Blood. 2017;129(8):927-933. Review. Erratum in: Blood. 2017;129(15):2204.
  • 104
    Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, Menezes CC, Khanin R, Dudakov JA, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2012;209(5):903-11.
  • 105
    Holler E, Butzhammer P, Schmid K, Hundsrucker C, Koestler J, Peter K, et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):640-5.
  • 106
    Ubeda C, Taur Y, Jenq RR, Equinda MJ, Son T, Samstein M, et al. Vancomycin-resistant Enterococcus domination of intestinal microbiota is enabled by antibiotic treatment in mice and precedes bloodstream invasion in humans. J Clin Invest. 2010;120(12):4332-41.
  • 107
    van Bekkum DW, Roodenburg J, Heidt PJ, van der Waaij D. Mitigation of secondary disease of allogeneic mouse radiation chimeras by modification of the intestinal microflora. J Natl Cancer Inst. 1974;52(2):401-4.
  • 108
    Jones JM, Wilson R, Bealmear PM. Mortality and gross pathology of secondary disease in germfree mouse radiation chimeras. Radiat Res. 1971;45(3):577-88.
  • 109
    Storb R, Prentice RL, Buckner CD, Clift RA, Appelbaum F, Deeg J, et al. Graft-versus-host disease and survival in patients with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings. Beneficial effect of a protective environment. N Engl J Med. 1983;308(6):302-7.
  • 110
    Vossen JM, Heidt PJ, van den Berg H, Gerritsen EJ, Hermans J, Dooren LJ. Prevention of infection and graft-versus-host disease by suppression of intestinal microflora in children treated with allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990;9(1):14-23.
  • 111
    Passweg JR, Rowlings PA, Atkinson KA, Barrett AJ, Gale RP, Gratwohl A, et al. Influence of protective isolation on outcome of allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Bone Marrow Transplant. 1998;21(12):1231-8.
  • 112
    Petersen FB, Buckner CD, Clift RA, Nelson N, Counts GW, Meyers JD, et al. Infectious complications in patients undergoing marrow transplantation: a prospective randomized study of the additional effect of decontamination and laminar air flow isolation among patients receiving prophylactic systemic antibiotics. Scand J Infect Dis. 1987;19(5):559-67.
  • 113
    Beelen DW, Elmaagacli A, Müller KD, Hirche H, Schaefer UW. Influence of intestinal bacterial decontamination using metronidazole and ciprofloxacin or ciprofloxacin alone on the development of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation in patients with hematologic malignancies: final results and long-term follow-up of an open-label prospective randomized trial. Blood. 1999;93(10):3267-75.
  • 114
    Ganapathy V, Thangaraju M, Prasad PD, Martin PM, Singh N. Transporters and receptors for short-chain fatty acids as the molecular link between colonic bacteria and the host. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):869-74. Review.
  • 115
    Mathewson ND, Jenq R, Mathew AV, Koenigsknecht M, Hanash A, Toubai T, et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol. 2016;17(5):505-513. Erratum in: Nat Immunol. 2016;17 (10):1235.
  • 116
    Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD, Ahr KF, et al. Intestinal Blautia Is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8):1373-83.
  • 117
    Shono Y, Docampo MD, Peled JU, Perobelli SM, Velardi E, Tsai JJ, et al. Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Sci Transl Med. 2016;8(339):339ra71.
  • 118
    Taur Y, Jenq RR, Perales MA, Littmann ER, Morjaria S, Ling L, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014;124(7):1174-82.
  • 119
    de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008;111:1-66. Review.
  • 120
    Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, Ubeda C, Goldberg J, Gobourne A, et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2012;55(7):905-14.
  • 121
    Cohen SA, Woodfield MC, Boyle N, Stednick Z, Boeckh M, Pergam SA. Incidence and outcomes of bloodstream infections among hematopoietic cell transplant recipients from species commonly reported to be in over-the-counter probiotic formulations. Transpl Infect Dis. 2016;18(5):699-705.
  • 122
    Gerbitz A, Schultz M, Wilke A, Linde HJ, Schölmerich J, Andreesen R, et al. Probiotic effects on experimental graft-versus-host disease: let them eat yogurt. Blood. 2004;103(11):4365-7.
  • 123
    Laval L, Martin R, Natividad JN, Chain F, Miquel S, Desclée de Maredsous C, et al. Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 and the commensal bacterium Faecalibacterium prausnitzii A2-165 exhibit similar protective effects to induced barrier hyper-permeability in mice. Gut Microbes. 2015;6(1):1-9.
  • 124
    Gorshein E, Wei C, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Shenkerman A, et al. Lactobacillus rhamnosus GG probiotic enteric regimen does not appreciably alter the gut microbiome or provide protection against GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant. 2017;31(5):e12947.
  • 125
    Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. The safety and feasibility of probiotics in children and adolescents undergoing hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):262-6.
  • 126
    Jacobsen CN, Rosenfeldt Nielsen V, Hayford AE, Møller PL, Michaelsen KF, Paerregaard A, et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol. 1999;65(11):4949-56.
  • 127
    Kakihana K, Fujioka Y, Suda W, Najima Y, Kuwata G, Sasajima S, et al. Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease of the gut. Blood. 2016;128(16):2083-8.
  • 128
    Aroniadis OC, Brandt LJ, Greenberg A, Borody T, Kelly CR, Mellow M, et al. Long-term Follow-up Study of Fecal Microbiota Transplantation for Severe and/or Complicated Clostridium difficile Infection: A Multicenter Experience. J Clin Gastroenterol. 2016;50(5):398-402.
  • 129
    de Castro CG Jr, Ganc AJ, Ganc RL, Petrolli MS, Hamerschlack N. Fecal microbiota transplant after hematopoietic SCT: report of a successful case. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):145.
  • 130
    Webb BJ, Brunner A, Ford CD, Gazdik MA, Petersen FB, Hoda D. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2016;18(4): 628-33.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    23 Mar 2020
  • Data do Fascículo
    2020

Histórico

  • Recebido
    23 Nov 2018
  • Aceito
    27 Jun 2019
Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein Avenida Albert Einstein, 627/701 , 05651-901 São Paulo - SP, Tel.: (55 11) 2151 0904 - São Paulo - SP - Brazil
E-mail: revista@einstein.br