Maior sobrevida global em pacientes com câncer pancreático metastático: o impacto de onde e como o tratamento é realizado

Pedro Luiz Serrano Usón Junior Monique Sedlmaier França Heloisa Veasey Rodrigues Antônio Luiz de Vasconcellos Macedo Alberto Goldenberg Oren Smaletz Daniela Pezzutti Domingues Armentano Sergio Daniel Simon Rene Claudio Gansl Sobre os autores

Resumos

Objective

To determine the overall survival of patients with advanced pancreatic cancer and evaluate factors that impact prognosis in a private cancer center.

Methods

Data from the Hospital Cancer Registry at Hospital Israelita Albert Einstein were retrospectively collected. The patients enrolled had metastatic cancer at diagnosis or earlier staging and subsequent recurrence. Cases of neuroendocrine tumors were excluded.

Results

A total of 65 patients were evaluated, including 63 with adenocarcinoma. The median overall survival for patients in all stages was 20.7 months (95%CI: 15.6-25.7), while the overall survival of metastatic disease was 13.3 months. Among the 33 cases with stage IV cancer, there was no evidence of a statistically significant association between median survival and CA19-9 dosage (p=0.212), tumor location (p=0.482), first treatment performed (p=0.337), lymphovascular invasion (p=0.286), and age (p=0.152). However, the number of lines of chemotherapy was significantly associated with survival (log-rank p=0.013), with an estimated median survival of 10.2 months for patients who received up to two lines of treatment and 23.5 months for those receiving more than two lines of chemotherapy.

Conclusion

The survival of patients treated was longer than that reported in the literature. The only statistically significant factor related to increased survival was higher number of lines of chemotherapy received. We believe that the higher socioeconomic status of patients surveyed in this study, as well as their greater access to treatment options, may have influenced their overall survival.

Adenocarcinoma/drug therapy; Pancreatic neoplasms; Survivorship (Public Health)


Objetivo

Determinar a sobrevida global dos pacientes com câncer pancreático avançado e avaliar fatores com impacto prognóstico em um centro de câncer privado.

Métodos

Foram coletados retrospectivamente os dados do Registro de Câncer do Hospital Israelita Albert Einstein. Os pacientes incluídos apresentaram câncer metastático ao diagnóstico ou em estádio mais precoce com recorrência subsequente. Os casos de tumores neuroendócrinos foram excluídos.

Resultados

Foram avaliados 65 pacientes, incluindo 63 com adenocarcinoma. A sobrevida global mediana dos pacientes em todos os estádios foi 20,7 meses (IC95%: 15,6-25,7), enquanto a sobrevida global de doença metastática foi de 13,3 meses. Entre os 33 casos com câncer em estádio IV, não houve evidência de associação estatisticamente significativa entre a sobrevida mediana e CA19-9 ao diagnóstico (p=0,212), localização do tumor (p=0,482), primeiro tratamento realizado (p=0,337), invasão vasculo-linfática (p=0,286) e idade (p=0,152). No entanto, o número de linhas de quimioterapia foi significativamente associado com a sobrevida (log-rankp=0,013), com uma sobrevida mediana estimada de 10,2 meses para os pacientes que receberam até duas linhas de tratamento e de 23,5 meses para os que receberam mais de duas linhas.

Conclusão

A sobrevida dos pacientes tratados foi maior do que o relatado na literatura. O único fator estatisticamente significativo relacionado à maior sobrevida foi maior número de linhas de quimioterapia recebidas. Acreditamos que o nível socioeconômico dos pacientes pesquisados neste estudo, assim como seu maior acesso a opções de tratamento, pode ter influenciado em sua sobrevivência global.

Adenocarcinoma/quimioterapia; Neoplasias pancreáticas; Sobrevida (Saúde Pública)


INTRODUÇÃO

O câncer de pâncreas é uma das neoplasias mais letais em todo o mundo e ocupa o quarto lugar em número total de mortes relacionadas ao câncer, em pacientes de ambos os sexos. Em 2013, os Estados Unidos registraram cerca de 45 mil casos novos e relataram que o número de mortes esperadas era bem próximo ao número de casos novos. A sobrevida global mediana em 5 anos é de 2 a 6%.(1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A.Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11-30.)

O adenocarcinoma do pâncreas é o tipo mais comum de tumor pancreático e, com todos seus subtipos, representa 85% dos casos.(1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A.Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11-30.)

Atualmente, o tratamento curativo só é possível nos casos de doença ressecável e nas fases iniciais.(2. Thomasset SC, Lobo DN. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford). 2010;28(5): 198-204. Review.) Embora a ressecção cirúrgica completa seja a única abordagem potencialmente curativa da doença, só pode ser realizada em 10 a 20% dos pacientes, já que a maioria dos pacientes apresenta doença avançada no momento do diagnóstico.(2. Thomasset SC, Lobo DN. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford). 2010;28(5): 198-204. Review.,3. Niederhuber JE, Brennan MF, Menck HR. The national cancer database report on pancreatic cancer. Cancer. 1995;76(9):1671-7.) Após a ressecção cirúrgica, 7 a 25% dos pacientes têm uma taxa de sobrevida de 5 anos,(2. Thomasset SC, Lobo DN. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford). 2010;28(5): 198-204. Review.) com melhores resultados para os pacientes que se submetem à ressecção curativa (R0).(4. Wagner M, Redaelli C, Lietz M, Seiler CA, Friess H, Büchler MW. Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg. 2004;91(5):586-94.)

Diversos fatores estão associados a um mau prognóstico após a cirurgia com ressecção completa, como níveis de antígeno carboidrato 19-9 (CA19-9) no momento do diagnóstico, invasão perineural e tamanho do tumor.(5. Paik KY, Choi SH, Heo JS, Choi DW. Analysis of liver metastasis after resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. World J Gastrointest Oncol. 2012;4(5):109-14.)

A sobrevida mediana de pacientes com doença localmente avançada é de aproximadamente 6 a 11 meses.(2. Thomasset SC, Lobo DN. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford). 2010;28(5): 198-204. Review.) Em casos de doença metastática, a quimioterapia aumenta a sobrevida global e melhora os sintomas.(6. Burris H 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-13.

. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, Laheru DA, Smith LS, Wood TE, et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-54.
-8. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA, Campos D, Lim R, Ding K, Clark G, Voskoglou-Nomikos T, Ptasynski M, Parulekar W; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25(15):1960-6.) O maior ganho na sobrevida global mediana relatado no contexto metastático foi de 11,1 meses, que foi conseguido com a combinação de fluorouracil, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina (FOLFIRINOX).(9. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.)

Atualmente, o acesso fácil a todas as modalidades de tratamento e a novas combinações de quimioterápicos é considerado um fator importante, que afeta a sobrevida do paciente. Assim, as diferenças entre os serviços muitas vezes levam a diferenças de prognóstico para essa doença.

OBJETIVO

Este estudo teve como objetivo determinar a sobrevida global dos pacientes com câncer pancreático avançado no Hospital Israelita Albert Einstein, e avaliar possíveis fatores que influenciam no prognóstico da doença.

MÉTODOS

Os dados foram coletados retrospectivamente no Registro Hospitalar de Câncer do Hospital Israelita Albert Einstein, do período janeiro de 2007 a dezembro de 2013. O estadiamento foi determinado com base na classificação doAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC).(1010 . Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, Ritchey J, Stewart AK, Winchester DP, et al. Validation of the 6th edition AJCC Pancreatic Cancer Staging System. Cancer. 2007;110(4):738-44.) Idade, sexo, localização do tumor, características histopatológicas, primeiro tratamento, cirurgia, data e local de recorrência ou progressão em caso de doença metastática, tratamento proposto na recidiva e número de linhas de tratamento recebido foram obtidos nos prontuários médicos. O local de recorrência foi obtido pelo método de imagem escolhido pelo profissional que atendeu o paciente. Calculou-se, então, a sobrevida mediana no período entre a data do diagnóstico até 12 de fevereiro de 2014, de acordo com o estádio do câncer. Finalmente, calculou-se a sobrevida mediana de acordo com a localização do tumor, a invasão linfovascular e perineural, o nível do marcador CA19-9 no diagnóstico, e o número de linhas de tratamento, entre outros.

A sobrevida mediana foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. A verificação dos fatores associados à sobrevida dos pacientes em estádio IV foi feita por meio de uma análise de variância com os testes delog-rank e um modelo de riscos proporcionais de Cox.

As análises foram realizadas com o pacote estatístico Statistical Package for the Social Science (SPSS) versão 17.0, e estabeleceram-se um intervalo de confiança de 95% (IC95%) e um nível de significância de 5%.

O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa sob o registo 687.990 e o CAAE: 32349914. 2.0000.0071

RESULTADOS

Foram identificados 146 casos de câncer de pâncreas, dos quais foram excluídos os pacientes nos estádios I, II e III que não tiveram recorrência dos tumores. Os tumores neuroendócrinos também foram excluídos. Assim, nosso grupo final foi composto por 65 pacientes em todos os estádios, inclusive o metastático (estádio IV). A análise final incluiu 43 óbitos. A idade mediana para todos os pacientes foi 66 anos, e a maioria era do sexo masculino (62%). O tipo histológico mais comum foi o adenocarcinoma, representando 97% dos casos. Metade dos pacientes estavam no estádio IV no momento do diagnóstico e a maioria apresentava CA19-9 elevado; apenas 15% dos pacientes apresentavam CA19-9 na faixa da normalidade no momento do diagnóstico. Conforme esperado, o fígado foi o órgão mais frequentemente acometido por metástases entre esses pacientes. A quimioterapia isolada foi utilizada como regime de tratamento inicial em 50% dos indivíduos e a maioria dos pacientes foi submetida somente à primeira linha de tratamento (53%), ao passo que outros 12% foram submetidos a mais de três linhas de quimioterapia. A radioterapia foi utilizada em 14% dos casos com recorrência (nove pacientes). Outras características dos pacientes encontram-se no anexo 1.

A sobrevida mediana global para os pacientes em todos os estádios foi 20,7 meses (IC95%: 15,6-25,7). (Tabela 1).

Tabela 1
Sobrevida por estádio de câncer

Não encontramos nenhuma evidência de alguma associação entre óbito do paciente e CA19-9 sérico (p=0,212), localização do tumor (p=0,482), primeiro tratamento realizado (p=0,337), local de metástase (p=0,197), invasão linfática (p=0,286), idade (p=0,152) e número de metástases (p=0,961). Não fomos capazes de avaliar a relação existente entre a sobrevida e a reação estromal, uma vez que nenhum paciente em estádio IV do nosso grupo apresentava essa condição (Tabela 2).

Tabela 2
Análise dos fatores associados a óbito

A única variável associada à sobrevida em nosso grupo de pacientes foi o número de linhas de quimioterapia recebidas: a sobrevida mediana foi de 10,2 meses entre os pacientes com até duas linhas de tratamento e de 23,5 meses para os pacientes com mais de duas linhas de quimioterapia (log-rankp=0,013).

Em relação aos pacientes que foram submetidos a mais de duas linhas de quimioterapia, a taxa de risco estimada com o modelo de Cox foi 4,42 (IC95%: 1,25-15,55).

DISCUSSÃO

A sobrevida mediana dos pacientes pesquisados nesta revisão foi de 20,7 meses, incluindo pacientes em todos os estádios de câncer de pâncreas. A sobrevida mediana global para pacientes estádio IV (doença metastática no momento do diagnóstico) foi de 13,3 meses.

De acordo com a validação de dados da sexta edição do estadiamento da AJCC, a sobrevida mediana dos pacientes em todas as fases do adenocarcinoma do pâncreas (incluindo pacientes submetidos à pancreatectomia) foi 12,6 meses.(1010 . Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, Ritchey J, Stewart AK, Winchester DP, et al. Validation of the 6th edition AJCC Pancreatic Cancer Staging System. Cancer. 2007;110(4):738-44.) Em casos de estádio IV no momento do diagnóstico, a sobrevida mediana foi 2,5 meses.

Essa diferença na sobrevida mediana pode estar relacionada a vários fatores. Sabe-se que o resultado do tratamento no câncer pancreático não depende apenas do regime de quimioterapia utilizado, mas também da natureza do tumor primário e da cirurgia realizada.(2. Thomasset SC, Lobo DN. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford). 2010;28(5): 198-204. Review.) Além disso, a maioria dos pacientes tem múltiplas comorbidades, que também estão relacionadas com a epidemiologia do câncer em si, como tabagismo, obesidade, diabetes e idade avançada.(1111 . Raimondi S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6(12):699-708. Review.,1212 . Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet. 2011;378(9791):607-20. Review.)

Outras variáveis que influenciam no resultado do tratamento incluem condição socioeconômica e performance status. Uma pesquisa de mais de 20 mil casos de câncer de pâncreas, realizada na Califórnia, revelou que raça e nível socioeconômico estavam relacionados a diferenças no tratamento e na sobrevida, com menores taxas de sobrevida nos grupos economicamente menos favorecidos.(1313 . Zell JA, Rhee JM, Ziogas A, Lipkin SM, Anton-Culver H. Race, socioeconomic status, treatment, and survival time among pancreatic cancer cases in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(3):546-52.)

Os casos pesquisados em nosso estudo estavam sendo tratados em um centro oncológico de referência da rede privada, com acesso total aos regimes de quimioterapia e procedimentos modernos, como próteses e cirurgia, e isso pode explicar em parte a diferença nos resultados obtidos.

O performance status também é um fator limitante para o início e a manutenção do tratamento sistêmico. A maioria dos estudos que utilizaram quimioterapia de primeira linha incluiu apenas os pacientes com bom estado funcional, ou seja, um performance status de 0-1, na escala doEastern Cooperative Oncology Group (ECOG), eperformance status na escala de Karnofsky (KPS) >70.(7. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, Laheru DA, Smith LS, Wood TE, et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-54.,9. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.,1414 . Yates JW, Chalmer B, McKegney FP. Evaluation of patients with advanced cancer using the Karnofsky performance status. Cancer. 1980;45(8):2220-4.)

O único fator associado a uma maior sobrevida em nossa análise foi o número de linhas de quimioterapia utilizadas, sendo que o uso de mais de duas linhas estava associado a uma sobrevida significativamente melhor (23,5 mesesversus 10,2 meses; p=0,013). Não podemos excluir a possibilidade de os pacientes submetidos a mais linhas de tratamento terem apresentado melhor estado funcional no momento do diagnóstico.

Os níveis de CA19-9 no momento do diagnóstico foram utilizados em vários estudos como um fator independente de pior prognóstico no câncer de pâncreas.(1515 . Ni XG, Bai XF, Mao YL, Shao YF, Wu JX, Shan Y, et al. The clinical value of serum CEA, CA19-9, and CA242 in the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2005;31(2):164-9.

16 . Maisey NR, Norman AR, Hill A, Massey A, Oates J, Cunningham D. CA19-9 as a prognostic factor in inoperable pancreatic cancer: the implication for clinical trials. Br J Cancer. 2005;93(7):740-3.
-1717 . Dusch N, Weiss C, Ströbel P, Kienle P, Post S, Niedergethmann M. Factors predicting long-term survival following pancreatic resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas: 40 years of experience. J Gastrointestl Surg. 2014;18(4):674-81.) No entanto, em nosso estudo, não observamos esse padrão de associação.

O mesmo prognóstico reservado foi associado à invasão linfovascular(1818 . Chen JW, Bhandari M, Astill DS, Wilson TG, Kow L, Brooke-Smith M, et al. Predicting patient survival after pancreaticoduodenectomy for malignancy: histopathological criteria based on perineural infiltration and lymphovascular invasion. HPB (Oxford). 2010;12(2):101-8.,1919 . Gao CT, Li HK, Li Q. [Factors influencing survival of patients with cancer of the pancreatic head after resection]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2009;31(7): 554-7. Chinese.) e perineural,(2020 . Chatterjee D, Katz MH, Rashid A, Wang H, Iuga AC, Varadhachary GR, et al. Perineural and Intra-neural Invasion in posttherapy pancreaticoduodenectomy specimens predicts poor prognosis in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2012;36(3):409-17.

21 . Garcea G, Dennison AR, Pattenden CJ, Neal CP, Sutton CD, Berry DP. Survival following curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. A systematic review of the literature. JOP. 2008;9(2):99-132. Review.
-2222 . Chatterjee D, Rashid A, Wang H, Katz MH, Wolff RA, Varadhachary GR, et al. Tumor invasion of muscular vessels predicts poor prognosis in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma who received neoadjuvant therapy and pancreaticoduodenectomy. Am J Surg Pathol. 2012;36(4):552-9.) mas não fomos capazes de coletar dados anatomopatológicos suficientes dos nossos pacientes para avaliar essas variáveis.

CONCLUSÃO

No grupo de pacientes estudados em nossa instituição privada, observamos melhor sobrevida global nos pacientes em estádio avançado da doença do que a relatada na literatura. Não se encontrou associação entre prognóstico e diversas variáveis que foram previamente relatadas. Uma possível explicação poderia ser o maior número de recursos disponíveis para esses pacientes em relação à população em geral.

Anexo 1   Características demográficas dos pacientes

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    21 Ago 2015
  • Data do Fascículo
    Jul-Sep 2015

Histórico

  • Recebido
    8 Jan 2015
  • Aceito
    8 Jun 2015
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